Активированный протеин с при сепсисе

Медицинский эксперт статьи

Эффективное лечение сепсиса возможно только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Неадекватная стартовая антимикробная терапия - фактор риска летального исхода у больных с сепсисом. Поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органных дисфункций возможны только при целенаправленной интенсивной терапии.

Основная её цель - оптимизация транспорта О₂ в условиях его повышенного потребления, что характерно для тяжелого сепсиса и септического шока. Данное направление лечения реализуют посредством гемодинамической и респираторной поддержки.

Гемодинамическая поддержка

Инфузионная терапия - одно из первоначальных мероприятий поддержания гемодинамики и прежде всего СВ. Ее основные задачи у больных сепсисом:

• восстановление адекватной тканевой перфузии,
• коррекция расстройств гомеостаза,
• нормализация клеточного метаболизма,
• снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов.

При сепсисе с ПОН и септическом шоке стараются быстро (за первые 6 ч) достичь следующих значений важных показателей:

• гематокрит >30%,
• диурез 0,5 мл/(кгхч),
• сатурация крови в верхней полой вене или правом предсердии >70%,
• среднее АД >65 мм. рт. ст.,
• ЦВД 8-12 мм. рт. ст.

Поддержание перечисленных значений на указанном уровне повышает выживаемость пациентов (категория доказательств В). Мониторинг гемодинамики с помощью катетера Свана-Ганца (Swan-Ganz) и РIССО-технологии (транспульмональная термодилюция и анализ формы пульсовой волны) расширяют возможности контроля и оценки эффективности гемодинамической терапии, однако доказательств повышения выживаемости при их использовании не получено.

Величину оптимальной преднагрузки подбирают индивидуально, поскольку небходимо учитывать степень повреждения эндотелия и состояние лимфодренажа в лёгких, диастолическую функцию желудочков, а также изменения внутригрудного давления. Объем инфузионной терапии выбирают с таким расчетом, чтобы ДЗЛК не превышало КОД плазмы (профилактика ОЛ) и происходило повышение СВ. Дополнительно принимают во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию легких (раО₂ и раО₂/FiO₂) и изменения рентгенологической картины.

Для инфузионной терапии в рамках целенаправленного лечения сепсиса и септического шока практически с одинаковым результатом применяют кристаллоидные и коллоидные растворы.

Все инфузионные среды обладают как достоинствами, так и недостатками. На сегодняшний день, учитывая результаты экспериментальных и клинических исследований, нет оснований к предпочтению какого-либо определенного типа.

Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца. Допамин или норадреналин - средства первоочередного выбора для коррекции гипотензии у больных с септическим шоком.

Допамин (допмин) в дозе 2 ), SvО₂ >70% - допамин или норадреналин,

сердечный индекс 2 ), SvО₂ 200 - показания определяют индивидуально.

Если при спонтанном дыхании с кислородной поддержкой больной в сознании, нет высоких затрат на работу дыхания и выраженной тахикардии (ЧСС 90%, то можно воздержаться от его перевода на ИВЛ. Однако необходимо внимательно следить за состоянием больного. Оптимальное значение S О₂ - около 90%. Его можно поддерживать различными способами подачи газа (лицевые маски, носовые катетеры) в нетоксичных концентрациях (FiО₂ 60 мм рт ст, SpО₂ >88-93%, рvО₂ 35-45 мм рт ст, SvО₂ >55%.

Один из эффективных методов оптимизации газообмена - проведение ИВЛ в положении на животе (Prone Positioning) (категория доказательств В). Подобная позиция эффективна у пациентов в наиболее тяжелом состоянии, хотя ее влияние на снижение летальности в отдаленном периоде статистически недостоверно.

Нутритивная поддержка

Проведение искусственной питательной поддержки - важный элемент лечения, одно из обязательных мероприятий, поскольку развитие синдрома ПОН при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В подобной ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных структур (аутоканнибализм), что усугубляет органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз.

Нутритивную поддержку рассматривают как метод профилактики тяжелого истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного усиления ката- и метаболизма. Включение энтерального питания в комплекс интенсивной терапии предупреждает перемещение кишечной микрофлоры, дисбактериоз, повышает функциональную активность энтероцитов и защитные свойства слизистой оболочки кишечника. Указанные факторы снижают степень эндотоксикоза и риск вторичных инфекционных осложнений.

Расчёт нутритивной поддержки:

• энергетическая ценность - 25-35 ккал/(кг массы тела х сут),
• количество белка - 1,3-2,0 г/(кг массы тела х сут),
• количество углеводов (глюкозы) - менее 6 г/кг/сут,
• количество жиров -0,5-1 г/кг/сут,
• дипептиды глутамина 0,3-0,4 г/кг/сут,
• витамины - стандартный суточный набор + витамин К (10 мг/сут) + витамины В₁ и В₆ (100 мг/сут) + витамины А, С, Е,
• микроэлементы - стандартный суточный набор + Zn (15-20 мг/сут + 10 мг/сут при наличии жидкого стула),
• электролиты - Na+, К+, Са2+ соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме.

Раннее начало нутритивной поддержки (24-36 ч) более эффективно, чем на 3-4-е сут интенсивной терапии (категория доказательств В). Особенно - при энтеральном зондовом питании.

При тяжелом сепсисе преимуществ у энтерального или парентерального питания нет одинаковая длительность органных расстройств и сроки респираторной и инотропной поддержки, равные уровни летальности. Учитывая вышеизложенное, раннее энтеральное питание - более дешёвая альтернатива парентеральному Использование для зондового питания смесей, обогащенных пищевыми волокнами (пребиотиками) существенно снижает частоту диареи у больных с тяжёлым сепсисом.

Противопоказания к нутритивной поддержке:

• декомпенсированный метаболический ацидоз,
• индивидуальная непереносимость сред нутритивной поддержки,
• резкая невосстановленная гиповолемия,
• рефрактерный шок - доза допамина >15 мкг/(кгхмин) и систолическое АД 25 баллов, дисфункция 2 и более органов, категория доказательств В).

Активированный протеин С не снижает летальность у детей, пациентов с моноорганной дисфункцией, APACHE II 3 Да) через полупроницаемую мембрану и удаление избыточного количества жидкости из организма по градиенту давления. Гемодиализ широко применяют для лечения больных как с хронической, так и ОПН. Скорость диффузии веществ экспоненциально зависит от их молекулярной массы. Например, выведение олигопептидов происходит медленнее их синтеза.

Гемофильтрация - эффективный способ удаления веществ с молекулярной массой 5х10 3 - 5х10 4 Да и единственный способ выведения из организма большой группы биологически активных веществ и метаболитов Метод основан на конвекционном способе массопереноса. Помимо адекватной коррекции азотемии, в процессе гемофильтрации хорошо удаляются анафилатоксины СЗа, С5а, провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1b, 6 и 8), ß2-микроглобулин, миоглобин, паратгормон, лизоцим (молекулярная масса - 6000 Да), а-амилаза (молекулярная масса - 36 000-51 000 Да), креатинфосфокиназа, щелочная фосфатаза, трансаминазы и другие вещества. При гемофильтрации происходит удаление аминокислот и плазменных белков (в том числе иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов).

Гемодиафильтрация - наиболее мощный способ очищения крови, сочетает в себе диффузию и конвекцию (те ГД и ГФ). Дополнительный вклад в процесс детоксикации вносит сорбция патологических веществ на мембране фильтра.

Плазмаферез (плазмаобмен, плазмафильтрация) также рассматривают как возможный способ коррекции генерализованного воспаления у больных с сепсисом и септическим шоком Оптимальным считают применение плазмаобмена в постоянном режиме с удалением 3-5 объемов плазмы и одновременным её замещением на свежезамороженую, альбумин, коллоидные и кристаллоидные растворы. При коэффициенте просеивания 1 в процессе плазмафильтрации происходит хорошее удаление С-реактивного белка, гаптоглобина, СЗ фрагмента комплемента, 1-антитрипсина, ИЛ-6, тромбоксана-В2, гранулоцит-стимулирующего фактора, ФНО. Использование сорбентов для очистки плазмы самого пациента уменьшает риск заражения и снижает стоимость процедуры, поскольку исчезает необходимость применения чужеродных белков.

Применение длительной инфузии селенита натрия (селеназа) 1000 мкг/сут ири тяжёлом сепсисе приводит к снижению летальности.

Селен - незаменимый микроэлемент, значение которого связано с его ключевой ролью в антиоксидаитных системах клеток. Уровень селена в крови поддерживается в пределах 1,9-3,17 мкМ/л. Потребность в селене 50 -200 мкг в сут. причем она зависит от доступности других антиоксидантов и микроэлементов.

Селен мощный антиоксидант, компонент глютатионпероксидазы, фосфолинидглютатионпероксидазы, других оксиредуктаз и некоторых трансферам. Глютатионпероксидаза является важнейшим звеном эндогенной антиоксидант.

В течение последнего времени изучается эффективность селена при критических состояниях. Эти исследования показали, что основными механизмами действия селена являются:

• подавление гиперактивации NF-kB;
• уменьшение активации комплемента;
• действие его в качестве иммунномодулятора, антиоксиданта и противовоспалительного агента
• поддержание утилизации пероксидов;
• подавление эндотелиальной адгезии (снижение экспрессии ICAM-1, VCAM-2,
• Е - селектина, Р - селектина);
• защита эндотелия от кистородных радикалов (при помощи селенпротеина Р, предотвращающего образование пероксинитрита из О₂, и NО).

Резюмируя вышеизложенное, можно определить конкретные задачи интенсивной терапии тяжелого сепсиса:

• Гемодинамическая поддержка ЦВД 8-12 мм рт ст, среднее АД >65 мм рт ст, диурез 0,5 мл/(кгхч), гематокрит >30%, сатурация смешанной венозной крови >70%.
• Респираторная поддержка пиковое давление в дыхательных путях 25).
• Иммунокоррекция заместительная терапия пентаглобином.
• Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей.
• Профилактика образования стресс-язв органов желудочно-кишечного тракта применение ингибиторов протонного насоса и блокаторов Н2-рецепторов гистамина.
• Заместительная терапия ОПН.
• Нутритивная поддержка энергетическая ценность питания 25-30 ккал/кг массы тела х сут), белок 1,3-2,0 г/(кг массы тела х сут), дипептиды глутамина 0,3-0,4 г/(кг х сут), глюкоза - 30-70% от небелковых калорий, при условии поддержания гликемии

Активация системы гемостаза неразрывно связана с генерализованным воспалением. Активация фактора Хагемана приводит к активации каскадных систем, включающих каскад свертывания и противосвертывания, калликреин-кининовую систему и систему комплемента. Общие активационные механизмы оказывают влияние не только на состояние внутри отдельных каскадных систем, но и мощное интегрирующее воздействие.

Провоспалительные цитокины способны активировать коагуляционный каскад с помощью тканевых факторов, снизить активность фибринолиза за счет снижения уровня протеина С и антитромбина III. В свою очередь протромбин ингибирует некоторые факторы внутреннего каскада свертывания (IXa, ХIа, ХIIа, Ха, IIа и плазмин). Активация протеина С приводит к ингибированию Va, VIIa и активатора/ингибитора плазминогена-1. Суммарный эффект этих изменений приводит к сдвигу в направлении активации коагуляционного каскада.

В свою очередь продукты, образующиеся в результате активации системы свертывания, способны активировать каскад воспаления. Например, тромбин может способствовать продукции Р- и Е-селектинов, фактор Хагемана способствует активации калликреин-кининовой системы и брадикинина, который может приводить к гипотензии и нарушению тканевой перфузии. В исследованиях у больных сепсисом было показано, что уровень антитромбина III и протеина С значительно снижаются, причем летальность с высокой степенью достоверности коррелирует с уровнем этих веществ в крови.
В настоящее время антитромбин III и активированный протеин С имеются в виде лекарственных препаратов, поэтому целесообразность их применения будет рассмотрена ниже.

Применение антитромбина III у больных сепсисом и септическим шоком не рекомендуется. При проведении небольших рандомизированных плацебоконтролированных исследований было обнаружено снижение проявлений диссеминированного внутрисосудистого свертывания и количества пораженных органов у больных тяжелым сепсисом, однако достоверного снижения летальности получено не было. При проведении крупного проспективного многоцентрового плацебоконтроли-рованного исследования был еще раз подтвержден факт отсутствия снижения летальности у пациентов, получавших антитромбин III.

Применение активированного протеина С рекомендуется больным тяжелым сепсисом и септическим шоком с тяжестью состояния по шкале APACHE II > 25 баллов.

В крупном многоцентровом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании получено достоверное снижение летальности на 6 %. Кроме положительного влияния на выживаемость больных сепсисом, у препарата выявлен побочный эффект в виде повышения (близкого к уровню достоверности) количества геморрагических осложнений. Отмена препарата приводила к прекращению кровоточивости у хирургических больных. Однако высокая вероятность геморрагических осложнений ограничивает применение препарата у больных с факторами риска развития геморрагических внутричерепных осложнений, поэтому коматозное состояние или недавние нейрохирургические операции являются относительным противопоказанием к применению активированного протеина С.

Для выяснения целесообразности применения препарата у менее тяжелых пациентов (APACHE II 25). Летальность в группе пациентов, получивших плацебо, составила 44 %, а в группе получивших дротрекогин-а — 31 %. У пациентов с оценкой по APACHE II 25 баллов. Именно поэтому препарат рекомендуется для применения у данной группы пациентов с сепсисом.

При проведении исследования PROWESS побочный эффект лечения в виде тяжелого кровотечения отмечен у 3—5 % пациентов, получивших дротрекогин, и у 2 % — плацебо (р = 0,06), что приближается, но не достигает уровня достоверных различий. Кровотечение возникало преимущественно в процессе 96-часовой инфузии препарата.

Таким образом, дротрекогин-а является первым препаратом, эффективность которого доказана в результате проспективного рандомизированного плацебоконтролированного многоцентрового исследования, удовлетворяющего современным принципам доказательной медицины. Летальность больных тяжелым сепсисом с высоким риском смерти достоверно снизилась к 28-м суткам лечения в группе пациентов, которые получали препарат.

опубликованы в журнале The Lancet за 10 марта 2007 г.
Методы и ход исследование.
RESOLVE (REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspectiVE - исследование тяжелого сепсиса и органной дисфункции у детей, глобальная перспектива) - это крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролированное исследование, которое проходило в 104 клиниках 18 стран мира.
Критериями включения в исследование были: возраст от 38 недель гестационного возраста до 17 лет, подозреваемая или подтвержденная инфекция, признаки системного воспаления, сердечно-сосудистая и респираторная недостаточность, вызванные сепсисом и зарегистрированные в пределах 12 часов до включения. Критерии исключения: высокий риск внутричерепного кровоизлияния, вероятная смерть от сопутствующих состояний в ближайшие 28 дней, терминальные почечные и печеночные заболевания. Пациентов рандомизировали на либо в/в инфузию плацебо (физ.р-р), либо введение дротрекогина в течение 96(±1) часов. Введение препарата должно было быть начато в ближайшие 42 часов от момента развития признаков первой подтвержденной органной недостаточности и в пределах 24 часов после появления признаков сосудистой или дыхательной недостаточности. Больных лечили по общепринятым протоколам по усмотрению лечащих врачей, инфузионная терапия в первые два часа составляла не менее 40 мл/кг в/в, тип жидкостей не учитывался.
В качестве первичной конечной точки использовали новый, рекомендованный в 2002 г. измеритель исхода для клинических испытаний у детей с тяжелым сепсисом: композитное время до полного разрешения органной недостаточности (Composite Time to Complete Organ Failure Resolution, CTCOFR), вызванной сепсисом, т.е. время до ликвидации потребности в механической вентиляции, инотропной поддержке, заместительной почечной терапии. Балл CTCOFR равен числу дней от 1 до 14, в течение которых произошло разрешение полиорганной недостаточности. Если улучшение происходит после 14 дневного периода, балл CTCOFR считается равным 15. Если больной умирает в течение 28 дней, балл CTCOFR считается равным 16.
Вторичными клиническими точками считались 28-дневная летальность, ампутации и безопасность. Анализ данных проводился по намерению лечить (в соответсвии с результатами рандомизации). Все больные наблюдались до смерти или в течение 28 дней. Исследование финансировалось компанией Eli Lilly.
Результаты.
Всего в исследование с ноября 2002 г. по март 2005 г. вошли 477 пациентов; дальнейшее включение новых пациентов прекратили на основании результов промежуточного анализа. Наблюдение продолжалось до апреля 2005 г.
Группы не были однородными по исходным клинико-демографическим показателям. В группе дротрекогина было значимо больше мальчиков: 59.6% против 48.5%, р=0.02; была и тенденция к большей тяжести болезни - по числу органов с недостаточностью функции, числу больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови и с острым респираторным дистресс-синдромом. Таким образом в целом в группе дротрекогина тяжесть заболевания в среднем была выше. Самыми частыми очагами первичной инфекции были кровь (32,5% и 30,8% в группах плацебо и дротрекогина соответственно) и легкие (37,1% и 37,15%). Самыми частыми возбудителями были грамположительные микроорганизмы – 26,2 и 27,5% в группах плацебо и дротрекогина соответственно.
По первичной конечной точке разницы между группами не обнаружено, время CTCOFR в группах не различалось: 6 (4-8) дней в группе плацебо и 6 (4-8) в группе дротрекогина (р=0,72). Учитывая исходные различия между группами, исследователи провели многофакторный анализ методом Кокса с поправками на пол и тяжесть сепсиса. Этот анализ также не выявил различий между группами по показателю CTCOFR (р=0,93). У 20% в обеих группах полиорганная недостаточность не прошла к 14 дню, т.е. их CTCOFR балл был равен 15.
Умерли в каждой группе по 41 человеку, 28 дневная летальность составила17,5% в группе плацебо и 17,2% в группе дротрекогина, р=0.93; 14 дневная и госпитальная летальность также между группами не различались. В группе дротрекогина умерло больше мальчиков, чем девочек, в группе плацебо - наоборот. Среди пациентов с ДВС синдромом меньше была летальность в группе дротрекогина, среди пациентов без ДВС летальность в группе дротрекогина была выше, чем в группе плацебо.
Не было отмечено различий между группами по частоте ампутаций, потери слуха или изъянов кожи (у больных с менингококковой инфекцией и молниеносной пурпурой).
В группе дротрекогина к 28 дню больше пациентов выписалось домой (127 против 111) и меньше остались в больнице (72 против 83), р=0,28.
Многофакторный анализ показал три независимых предиктора смерти: уровень комплекса тромбин-антитромбин, балл по PRISM III (шкала расчета риска педиатрической смертности, учитывающая 17 физиологических показателей) и легочная инфекция. Риск смерти повышался соответственно в 1,3 раза на одну единицу повышения уровеня комплекса тромбин-антитромбин (p

Авторы – J.-L Vincent et al ("Reducing mortality in sepsis: new direstions") привели список и анализ предлагаемых современных методик по снижению летальности при сепсисе. Работа интересна не только тем, что даются ориентировочные цифры, но и приводятся современные направления лечения сепсиса с их критической оценкой.

Средняя летальность для больных в отделении реанимации указывается как 12-19% - речь здесь идет включительно о таких состояниях как ИМ и инсульт. Для сепсиса цифры другие – порядка 29%, однако вариации – 28-50% (как получилось 29% - не спрашивайте).

В июне 2002 в Лондоне прошла дискуссия с участием 5 ведущих специалистов на темы улучшения лечения больных сепсисом и применение новых методик лечения. Речь идет в основном о пяти: низкий дыхательный объем у больных с острым повреждением легких ( ALI – acute lung injury), ранняя терапия направленная на достижение заданных параметров ( early goal-directed therapy), применение препарата дротрекогин-альфа (активированный протеин С), применение умеренных доз кортикостероидов и жесткий контроль уровня глюкозы.

Низкие значения ДО : нормальные значения ДО для ИВЛ составляют 10-15 мл/кг, что составляет почти двойное среднее значение нормального ДО – 7-8 мл/кг. В 1997 появилась первая работа, оценивавшая низкие величины ДО. В ряде центров были проведены исследования, показавшие, что применение низких величин ДО при ALI сопровождалось снижением летальности при этом состоянии.

Вопросы, заданные во время обсуждения:

- Не сопровождается ли применение таких низких ДО развитием ацидоза ?

- Ацидоз редко является результатом режима вентиляции, чаще – результатом серьезного поражения легочной паренхимы. Однако введение бикарбоната требуется крайне редко.

- Насколько хорошо такой режим вентиляции переносится больными ?

- Такой режим как правило менее удобен для больного и зачастую сопровождается тахипноэ и возбуждением, поэтому как правило требуется седация. Однако параметры вентиляции следует сохранять. Следует также обратить внимание на то, что ЧДД порядка 40 (что встречается при таком режиме вентиляции – речь идет о режимевентиляции поддержкой давлением ) в минуту персонал отделений реанимации может воспринимать это как признак какой-либо катастрофы – поэтому необходимо ознакомить сотрудников с этой проблемой.

Рекомендации участников дискуссии : при лечении ALI/ARDS когда появляется необходимость в ИВЛ соедует стремиться в ДО порядка 6 мл/кг.

Ранняя терапия направленная на достижение заданных параметров ( early goal-directed therapy - EGDT) является попыткой скоординировать преднагрузку, постнагрузку и сократимость миокарда с целью оптимизации доставки и потребления кислорода. Речь идет не о ранее популярной методике супарнормальных величин СВ, которые достигались при помощи либо инфузионной терапии или инотропов, а о гемодинамической оптимизации еще до поступления в отделение реанимации, в приемном покое. Эти больные мониторировались с применением ЦВД, инвазивного Ад. Параметрами оптимизации считалось достижение ЦВД 8-12 мм рт ст, среднего АД более 65 мм рт ст, минимального диуреза 0,5 мл/кг/час. Имеется достаточное количество доказательств, что подобная терапия для больных сепсисом и септическим шоком положительно сказывается на результатах лечения.

- Какова разница клинических проявлений сепсиса и септического шока на ранних стадиях по сравнению с таковыми на этапе отделения интенсивной терапии ?

Эти больные характеризуются гиповолемией (низким ЦВД), нормальными или повышенными значениями АД, сниженным СВ (низкие значения центральной венозной сатурации и сердечного выброса). В отделении интенсивной терапии у больных отмечается нормоволемия, сердечный индекс как правило повышен и сохраняется достаточно высокая центральная венозная сатурация.

- Почему значительной причиной летальности в контрольной группе является (без ранней оптимизации параметров) сердечно-сосудистый коллапс?

Криптический шок (шок при наличии нормальных параметров ССС) является довольно частым феноменом при раннем сепсисе и септическом шоке. Несмотря на интенсивную терапию у этих больных сохраняется тканевая гипоксия (повышенный уровень лактата или сниженные значения центральной венозной сатурации), кроме того у этой же группы больных отмечалось в два раза более частое нарушение гемодинамических параметров, что требовало более частго применения ИВЛ, катетеризации легочной артерии, применения вазопрессоров.

Рекомендации участников дискуссии : больные с сепсисом или септическим шоком должны получать раннюю агрессивную терапию для восстановления нормальной оксигенации тканей. Массивная инфузионная терапия в сочетании с сответствующими иноропами плюс инфазивный мониторинг способствуют восстановлению нормальных гемодинамических параметров.

Дротрекогин альфа (активированный протеин С) :

Механизм действия активированного протеина С (коммерческое название – Дротрекогин альфа) реализуется на нескольких уровнях. Сюда относятся инактивация факторов 5а и 7а, ингибиция образования тромбина, снижение концентрации провоспалительных цитокинов.

- Может ли протеин С быть использован у больных на диализе вследствие ранее имевшейся почечной недостаточности – то есть у категории больных, исключенных из последних клинических исследований препарата?

Эта группа больных была исключена из исследования так как некоторое время назад еще не имелось данных о фармакодинамике этого препарата в условиях диализа. В настоящее время имеются данные указывающие, что фармакодинамика активированного протеина С при хроническом диализе не меняется.

- Изменяется ли частота риска кровоточения среди различных подгрупп больных ?

Как и со всеми антикоагулянтами, применение данного препарата ассоциируется с риском кровотечения, риск которого достигал 2,4% по сравнению с 1% в контрольной группе. Эти показатели оставались весьма постоянными в различных подгруппах больных, однако выраженная тромбоцитопения (менее 30 000) сочеталась с выраженной кровоточивостью и риском внутричерепного кровоизлияния.

- Какие критерии следует использовать для назначения препарата? Каким больным он наиболее показан?

Наибольшую пользу от назначения дротрекогина получат больные, у которых риск летального исхода наиболее высок. В нашем исследовании критерием выбора были показатели APACHE2 более 25.

Рекомендации : дротрекогин альфа следует применять у взрослых больных с признаками недавно начавшегося сепсиса или септического шока с высоким риском летального исхода.

Умеренные дозы кортикостероидов :

Ценность стероидов в лечении сепсиса и шока яростно дискутировались в течении уже длительного времени. Предыдущие исследования концентрировались в основном на массивных дозах стероидов и летальность в этом случае повышалась в основном в результате инфекционных осложнений. Вопрос о применении малых доз стероидов был поднят только относительно недавно. Имеются довольно серьезные причины для такого подхода. Относительная надпочечниковая недостаточность является довольно частым явлением у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. По некоторым данным, она достигает частоты 50-75%. Кроме того существует ряд доказательств того, что при сепсисе появляется резистентность периферических тканей к кортикостероидам. У больного с сепсисом это может проявляться в виде снижения связывания кортизола, снижения количества и качества кортизоловых рецепторов. И последнее – были опубликованы данные, указывающие, что умеренные дозы стероидов могут восстанавливать чувствительность периферических тканей к вазопрессорам.

- Нужно ли проводить АКТГ тест перед началом введения кориткостероидов ?

В настоящее время нет убедительных доказательств того, что введение стероидов приносит пользу больным, не имеющим признаков адреналовой недостаточности. Поэтому – предварительный ответ – да, нужно, однако для окончательного решения вопроса необходимы дополнительные исследования.

- Каковы оптимальные условия для введения стероидов?

Стероиды в умеренных дозах должны вводиться больным с рефрактерным шоком в дозе 200 – 300 мг гидрокортизона. При этом дополнительно можно вводить флюдрокортизоне (минералокортикоид) в дозе 50 мг/день. Гидрокортизон можно ввожить как болюсными введениями, так и инфузией в течение 7 дней. В настоящее время имеется убедительное доказательство, что совместное применение стероидов и минералокртикоидов сопровождается улучшением результатов лечения.

Рекомендации : применение умеренных доз кортикостероидов должно проводиться у больных с рефрактерным септическим шоком, особенно у лиц с адреналовой недостаточностью. Рекомендуется также проведение диагностического введения АКТГ для определения состояния надпочечников перед началом лечения.

Жесткий контроль уровня глюкозы :

Гипергликемия, вызванная резистентностью к инсулину тканей печени и мышц, является достаточно обыденным явлением в инетенсивной терапии. Это можно рассматривать как адаптационный ответ, направленный на увеличение доставки глюкозы головному мозгу, эритроцитам и для заживления ран. Как правило коррекция уровня глюкозы производится по достижении уровня выше 12 ммол/л.

Предыдущие исследования показали, что высокие концентрации инсулин-подобного связывающего фактора роста ( insulin-like growth factor binding protein) коррелирует с ывсоким уровнем летальности. Эти больные как правило имеют наиболее низкие уровни инсулина, что указывает на абсолютную недостаточность его секреции.

Гипотеза: высокий уровень гликемии не всегда является адаптационным механизмом и ее нужно коррелировать для избежания развития специфических осложнений. Предолженный уровень контроля гликемии – менее 6,1 ммол/л и как полагают, такой уровень позволяет избежать осложнений и тем самым уменьшить длительность пребывания больного в отделении интенсивной терапии.

- Поскольку указаные данные были постулированы для больных хирургического профиля, является ли режим жесткого контроля уровня гликемии показаным для больных общетерапевтического профиля ?

Результаты исследований пока не дали конкретного ответа на данный вопрос, но поскольку больные общемедицинского профиля проволят как правило больше времени в отделении интенсивной терапии, то теоретически этот режим должен быть еще более благоприятным для них. Однако следует быть острожным в универсальном применении этой методики для абсолютно всех больных, особенно при наличии печеночной и почечной недостаточности.

- Почему был избран именно этот уровень гликемии ?

Как наиболее близкий к нормальным физиологическим параметрам.

- Что наиболее важно в данной ситуации – сам инсулин или именно контроль гликемии ?