Ивашкин в т о хеликобактер

Оглавление диссертации Ганская, Жанна Юрьевна :: 2003 :: Москва

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Краткая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

3.1. Распространенность штаммов Н.ру1оп, резистентных к антибиотикам у больных язвенной болезнью

3.2. Влияние резистентности Н.ру1оп к антибиотикам на частоту эрадикации Н.ру1оп при использовании стандартных схем тройной терапии.

3.3. Эффективность схем лечения, направленных на преодоление резистентности Н.руЬп к антибиотикам

3.4. Алгоритм рационального обследования и лечения больных ЯБДК, инфицированных Н.ру1оп, резистентными к антибиотикам

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Ганская, Жанна Юрьевна, автореферат

Лечение заболеваний, ассоциированных с H.pylori (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка) представляют собой важную медико-социальную проблему (В.Т.Ивашкин и соавт., 2001). Согласно литературным данным [6, 8, 19], - они составляют пул самых распространенных заболеваний органов пищеварения. Ими страдают преимущественно лица молодого и среднего возраста, представляющие основную часть трудоспособного населения, что приводит к значительным экономическим потерям. Достаточно велик процент осложнений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, таких как кровотечение и перфорация, и даже в настоящее время они, хотя и редко, все еще являются причиной летального исхода.

После открытия в 1983 году бактерии Helicobacter pylori (H.pylori) австралийскими учеными B.J.Marshall и J.R.Warren, и последующим изучением этой бактерии, этиологию и патогенез язвенной болезни с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки связывают с персистированием в слизистой оболочке желудка этого возбудителя [2, 13, 18]. Использование схем антибактериальной терапии, направленной против H.pylori при язвенной болезни, приводит не только к быстрому рубцеванию язв, увеличению сроков ремиссии заболевания, но и к полному излечению с прекращением обострений [15, 21], к исчезновению субстрата заболевания -воспаления слизистой оболочки и регрессии атрофических изменений. Важно отметить то, что в настоящее время появилась реальная возможность сделать язвенную болезнь излечимым заболеванием и значительно снизить или полностью исключить угрожающие жизни осложнения (G.Tytgat et al., 1999).

Тем не менее, выбор схемы антихеликобактерной терапии представляет собой большую проблему, так как у H.pylori возникает резистентность к антибактериальным препаратам - компонентам стандартной тройной терапии: метронидазолу и кларитромицину [35]. Известно, что резистентность H.pylori к антибиотикам, в целом, приводит к уменьшению эффективности антихеликобактерной терапии. Однако, при использовании последних в различных схемах лечения, данные по эффективности лечения сильно варьируют. В настоящее время, когда распространенность в России штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину (13%) и метронидазолу (55%) высока и имеется тенденция к ее увеличению [32], возникает необходимость в разработке новых эрадикационных схем с использованием резервных антибиотиков, изучение и подбор оптимальных схем с учетом уже имеющейся резистентности H.pylori индивидуально для каждого пациента. Все это делает чрезвычайно актуальными исследования, связанные с изучением распространенности различных штаммов H.pylori, и их роли в возникновении и течении различных клинических форм заболевания, и определением критериев дифференцированной и экономически выгодной терапии.

Цель работы: разработать варианты оптимального индивидуализированного лечения на основе результатов изучения влияния резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам на эффективность различных схем антихеликобактерной терапии.

1. Изучить распространенность штаммов Helicobacter pylori, резистентных к макролидам, производным нитроимидазола, нитрофуранам, производным пенициллина и тетрациклину у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки.

2. Оценить влияние показателей антибиотикорезистентности H.pylori на исходы лечения стандартными схемами антихеликобактерной терапии (омепразол + кларитромицин + тинидазол, омепразол + кларитромицин + амоксициллин, де-нол + тетрациклин + метронидазол, эзомепразол + амоксициллин + кларитромицин).

3. Оценить эффективность схем антихеликобактерной терапии с резервными антибиотиками (тетрациклин + фуразолидон) и квадро-терапии у больных с штаммами H.pylori резистентными к производным метронидазола и кларитромицина.

4. На основе установленных закономерностей разработать рациональную стратегию дифференцированного использования схем антихеликобактерной терапии.

Впервые в России были исследованы все аспекты клинического значения резистентности H.pylori к антибиотикам у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки. Предложена обоснованная концепция оптимального применения схем антихеликобактерной терапии с учетом резистентности H.pylori к антибиотикам.

Полученные данные позволяют считать, что использование схем тройной терапии с использованием производных нитроимидазола (метронидазол, тинидазол) нецелесообразно, в виду их низкой эффективности. Было показано, что оптимальными комбинациями для проведения антихеликобактерной терапии первой линии являются сочетания ингибиторов протонного насоса или их изомеров с макролидами и амоксициллином. Другую альтернативу представляет комплекс коллоидного субцитрата висмута с фуразолидоном и тетрациклином, который помимо высокой эффективности у больных с штаммами Н. pylori резистентными к макролидам и нитроимидазолам, имеют наилучшее соотношение стоимость/эффективность.

Практическому здравоохранению предложено использовать указанные схемы лечения, так как это не только позволяет добиваться клинической ремиссии в минимальные сроки и эрадикации Н. pylori у подавляющего большинства больных, но также предупреждать появление штаммов Н. pylori, резистентных к антибиотикам в случае неудачной терапии. Внедрение этого поможет улучшить качество медицинской помощи и позволяет повысить ее рентабельность.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Среди штаммов H.pylori, резистентных к антибиотикам у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки преобладают штаммы H.pylori, резистентные к производным нитроимидазола.

2. Эффективность схем антихеликобактерной тройной терапии первой линии, зависит от резистентности штамма H.pylori к производным нитроимидазола и макролидам.

3. Резистентность H.pylori к метронидазолу преодолевается одинаково эффективно при использовании квадро-терапии (омепразол + препарат висмута + метронидазол + тетрациклин), или терапии препаратом висмута + фуразолидоном + тетрациклином.

Внедрение в практику

Основные положения и выводы, а также разработанные в настоящем исследовании диагностические и лечебные алгоритмы, используемые у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), применяются в научной, педагогической, практической работе МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Данные о распространенности штаммов Н. pylori, резистентных к производным нитроимидазола, об эффективности схем антихеликобактерной тройной терапии первой линии в зависимости от резистентности штамма Н. Pylori к производным нитроимидазола и макролидам, также о возможностях преодоления резистентности Н. pylori к метронидазолу при применении препарата висмута в сочетании с фуразолидоном и тетрациклином - включены в учебный процесс при постдипломной подготовке врачей на кафедрах терапии и педиатрии ФУВ МОНИКИ, при обучении интернов и ординаторов. Данные исследования могут быть использованы в лечебных учреждениях других территорий России.

Основные положения диссертации доложены и одобрены на совместном заседании отделений: гастроэнтерологии, педиатрии, эндоскопии, кафедры терапии ФУВ МОНИКИ и лаборатории генной инженерии и иммунногенетики НИИ Физико-химической медицины (Москва, 2003).

Материалы диссертации доложены на:

- сессии Российской группы по изучению Н. Pylori (Санкт-Петербург, 2001; Новосибирск 2002),

- на Медико-фармацевтическом форуме МЗ РФ (Москва, 2002),

- на Международном конгрессе XIV International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori (Strasbourg, France, 5-8 September 2001),

- на Международном конгрессе XV International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori (Athens, Greece, 11-14 September 2002),

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 47 отечественных и 79 зарубежных источников, изложена на 92 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 8 рисунками.

В статье проводится сопоставление существующих международных и отечественных рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Helcobacter pylori с целью выработки оптимального решения для педиатрической практики. Существующие противоречия между различными р

In the article, we compare available domestic and international recommendations on diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in order to develop optimum solution for pediatric practice. Existing contradictions between different recommendations and absence of connection with domestic reality complicates pediatrician’s work. The situation requires development of relevant and agreed recommendations for pediatrics. The article discusses indications for Helicobacter pylori erradication, available methods of diagnostics and anti-helicobacter therapy, the ways of existing problem solution are presented.

Учитывая установленное впоследствии значение (доказанное или вероятное) Hp в патогенезе заболеваний как пищеварительной системы, так и за ее пределами, в 1987 г. была сформирована Европейская группа по изучению Helicobacter pylori (European Helicobacter Study Group = EHSG). В 1996 г. экспертами EHSG, собравшимися в г. Маастрихт (Нидерланды), всемирному медицинскому сообществу был представлен первый консенсус по диагностике и лечению инфекции Hp у взрослых, получивший свое название по городу, в котором он был принят. Но время не стоит на месте, появляются новые данные, новые препараты, консенсус пересматривается раз за разом, и в 2016 г. увидела свет пятая (и последняя на настоящее время) версия Маастрихтского консенсуса (Маастрихт V) [4].

Параллельно с Маастрихтским процессом шла работа и в педиатрическом сообществе в рамках Европейского и Североамериканского обществ детской гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European and North American society of pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition, соответственно ESPGHAN и NASPGHAN). В том же 2016 г. вышли последние совместные рекомендации ESPGHAN/NASPGHAN по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у детей (ESPGHAN 2016) [5]. Важно, что некоторые положения ESPGHAN 2016 входят в противоречия с таковыми Маастрихт V, что требует отдельного обсуждения.

В нашей стране работа над отечественными рекомендациями для взрослых пациентов на основе Маастрихтского консенсуса первоначально проводилась Российской группой EHSG во главе с проф. Л. И. Аруином, а педиатрические вопросы курировал проф. П. Л. Щербаков. Однако уже на протяжении многих лет разработкой рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у взрослых занимается Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) во главе с акад. РАН проф. В. Т. Ивашкиным. Последний вариант этих рекомендаций вышел в 2017 г., и вполне закономерно, что он находится в русле Маастрихт V [6]. Что касается педиатров, в этом процессе по данному направлению образовался пробел. В настоящее время актуальны лишь федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни у детей (ФРЯБ) [7], в которых есть раздел, посвященный инфекции Hp, но он в большей степени ориентирован на Маастрихт V, а не на рекомендации ESPGHAN. На сегодня есть необходимость в рассмотрении и сопоставлении существующих рекомендаций и выработке отечественного педиатрического варианта. Работа в этом направлении ведется отечественным Обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Целью настоящий работы было проанализировать существующие рекомендации и предложить варианты решения проблемы для педиатров с учетом особенностей их работы в нашей стране (что, собственно говоря, сделано во многих странах мира). В этой связи в статье будут сопоставлены положения Маастрихт V (обозначены как Mx:y, где x — номер рабочий группы, y — номер положения) и ESPGHAN 2016 (обозначены как Ex, где x — номер положения), рекомендации РГА и ФРЯБ.

Эксперты Маастрихт V считают оправданным проведение эзофагогастродуоденоскопии при диспептических жалобах и болях в животе и при необходимости взятия биопсии (M1:3). Помимо хеликобактерного гастрита и язвенной болезни тестирование на Hp и проведение эрадикации могут быть показаны при длительном употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов (M1:7), ингибиторов протонной помпы (M1:9), а также при MALT-лимфоме. Некоторые другие показания будут еще обсуждаться ниже.

В качестве показаний для эрадикационной терапии в рекомендациях РГА указаны, как и в Маастрихт V, хеликобактерный гастрит, язвенная болезнь, MALT-лимфома, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, но также и функциональная диспепсия.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки часто однозначно связываются с Hp и требуют проведения эрадикационной терапии. Однако в рекомендациях ESPGHAN 2016 обращает на себя внимание указание, что Hp является лишь одной из причин этого заболевания, и, следовательно, для назначения антихеликобактерной терапии должно быть его обоснование в виде положительных результатов обследования [5].

В то же время обсуждаются и некоторые другие показания к обследованию на Hp. Согласно Маастрихт V рекомендуется проводить обследование при необъяснимой железодефицитной анемии, иммунной тромбоцитопенической пурпуре и витамин-B₁₂-дефицитной анемии с последующей эрадикацией в случае выявления инфекции (M1:10). Эксперты ESPGHAN 2016 указывают, что не следует в составе первичного обследования определять наличие Hp у детей с железодефицитной анемией (E5), но оно может быть проведено неинвазивными тестами для определения причины иммунной тромбоцитопенической пурпуры (E6).

При этом стоит обратить внимание, что во всех перечисленных случаях уровень доказательности был низким или даже очень низким, а уровень рекомендации определен как слабый, за исключением положения E5 (строгая рекомендация).

Педиатрам ESPGHAN 2016 указывает, что диагноз Hp-инфекции должен был основан только на результатах двух методов исследования биоптатов слизистой оболочки желудка: микробиологического, гистопатологического и быстрого уреазного теста (E9) (строгая рекомендация, доказательность высокая, согласие 100%). При этом достоверные результаты по мнению экспертов ESPGHAN 2016 можно получить только при исследовании как минимум шести биоптатов из желудка. Эта позиция логично вытекает из основного (по существу, единственного) показания для обследования детей на Hp-инфекцию, язвенной болезни, диагностируемой эндоскопически. В связи с последним обстоятельством взятие биопсий не представляется проблемой, хотя количество биоптатов, формально оправданное, может вызвать недоумение. Тесты, основанные на определении антител (IgA, IgG) к Hp в сыворотке крови, цельной крови, моче и слюне, не рекомендуются для использования в педиатрической практике (E10).

В федеральных рекомендациях по диагностике и лечению язвенной болезни у детей в качестве методов диагностики рекомендуется использовать определение антигенов в кале (иммуноферментный анализ с моноклональными антителами), а также 13 С-уреазный дыхательный тест (степень рекомендации B; уровень доказательности 2а). В случае отсутствия возможности выполнения вышеуказанных неинвазивных диагностических методов рекомендовано проведение исследования на наличие антител к Hp в сыворотке крови (степень рекомендации B; уровень доказательности 1).

Так или иначе, обследование на Hp следует проводить не ранее чем через 2 недели после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и через 4 недели после прекращения приема антибиотиков, и в этом вопросе эксперты Маастрихт V и ESPGHAN 2016 единодушны (M2:2, E8, РГА, ФРЯБ).

Эрадикация Hp представляет сложную проблему, в первую очередь в связи с нарастающей год от года резистентностью микроорганизма к антибактериальным препаратам.

В целом терапия больных с хеликобактерной инфекцией должна согласовываться с национальными/региональными особенностями (уровень инфицирования, резистентности штаммов Hp).

Во всех рекомендациях (Маастрихт V и ESPGHAN 2016, Рекомендации РГА и ФРЯБ) в основе первой линии эрадикации заложена 14-дневная тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы (ИПП) с применением амоксициллина (АМО), кларитромицина (КЛА), метронидазола (МЕТ). Выбор антибиотика определяется резистентностью штаммов Hp. При резистентности Hp и к метронидазолу, и к кларитромицину эксперты ESPGHAN 2016 рекомендуют увеличить дозу амоксициллина и/или ввести препараты висмута, а эксперты

Маастрихт V — назначить схему с препаратами висмута или квадротерапию. Терапия второй линии – квадротерапия с препаратами висмута. Во всех обсуждаемых документах терапия хеликобактерной инфекции подробно расписана и в целом не вызывает вопросов, хотя имеются расхождения в нюансах, не имеющие принципиального характера. Российские рекомендации им не противоречат. Единственное, на что хотелось бы обратить внимание, так это на присутствующую в некоторых рекомендациях возможность при резистентности или неэффективности терапии назначения тетрациклинов и фторхинолонов, что в контексте отечественной педиатрической практики, конечно, не допускается. Следует обсудить и назначение высоких доз амоксициллина по рекомендациям ESPGHAN 2016, ранее не используемое в практике педиатров нашей страны.

Высокая чувствительность к кларитромицину:

Высокая резистентность к кларитромицину:

ИПП + АМО + МЕТ;
ИПП + АМО или КЛА + нифурател;
ИПП + АМО + Джозамицин.

Вторая линия:

висмута трикалия дицитрат + ИПП + АМО + КЛА;
висмута трикалия дицитрат + ИПП + АМО или КЛА + нифурател.

Длительность – 14 дней.

При этом следует обратить внимание, что большинство препаратов ингибиторов протонной помпы имеют возрастные ограничения (в большинстве случаев разрешены только лицам старше 18 лет) и не все из них имеют в показаниях язвенную болезнь или применение в схемах эрадикации Hp.

Результаты антихеликобактерной терапии должны быть оценены как минимум через 4 недели после окончания лечения (E15), что является общепринятой рекомендацией. При этом, по мнению экспертов ESPGHAN 2016, могут быть использованы неинвазивные методы: 13 C-уреазный дыхательный тест или определение антигенов в кале иммуноферментным методом с моноклональными антителами.

Наконец, в последние годы широко обсуждается вопрос использования пробиотиков в составе схем эрадикационной терапии при хеликобактерной инфекции. Поводов для этого два: во-первых, пробиотики снижают риск осложнений антибактериальной терапии (антибиотикоассоциированная диарея), во-вторых, пробиотики повышают эффективность эрадикации. Следует отметить, что указанные эффекты штаммоспецифичны и не все пробиотические средства проявили себя эффективными в данном вопросе. Указанные наблюдения нашли свое отражение в консенсусе Маастрихт V, но не ESPGHAN 2016.

Так, эксперты Маастрихт V указывают, что эрадикационная терапия при Hp-инфекции может нарушать состояние кишечной микробиоты, приводя к ближайшим по времени клиническим последствиям (M5:5), диарее, тошноте, рвоте, вздутию живота, болям в животе, т. е. антибиотикоассоциированной диарее, вплоть до инфекции C. difficile. Также указывается, что эрадикация Hp должна проводиться с осторожностью у лиц с нестабильной микрофлорой, чтобы избежать отдаленных последствий. В первую очередь речь идет, конечно, о детях (M5:6). Указывается на эффективность профилактического назначения пробиотиков, но только некоторые пробиотики эффективно устраняют гастроинтестинальные симптомы, вызванные эрадикационной терапией, направленной против Hp. Выбор штамма должен определяться продемонстрированной клинической эффективностью. В частности, показана возможность применения Lactobacillus spp. и S. boulardii, с достоверным снижением риска развития побочных эффектов эрадикационной терапии: RR = 0,44, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,31–0,64 (M5:9). Хотя Маастрихт V делает акцент на значении пробиотиков с позиции предотвращения побочных эффектов антихеликобактерной терапии и не указывает на их роли для повышения эффективности лечения, последняя идея витает в воздухе. Так, в метаанализе R. Zhu и соавт., опубликованном в 2014 г., в которое были включены 14 рандомизированных контролируемых исследований (2259 взрослых пациентов, 1124 — стандартная тройная терапия + пробиотики, 1135 — стандартная тройная терапия), было показано, что введение в состав эрадикационных схем пробиотиков достоверно повышало эффективность терапии более чем в 1,5 раза (OR = 1,67; 95% ДИ 1,38–2,02) при двукратном снижении риска побочных эффектов (OR = 0,49; 95% ДИ 0,26–0,94). При этом существенно снижался риск диарейного синдрома (OR = 0,21; 95% ДИ 0,06–0,74) [9]. Результаты метаанализа L. V. McFarland и соавт. показали, что из всего многообразия комбинированных пробиотических средств только два препарата оказались эффективными как с точки зрения профилактики побочных эффектов антихеликобактерной терапии, так и с позиции повышения ее эффективности: 2-штаммовый препарат, содержащий в своем составе Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12, а также 8-штаммовая пробиотическая комбинация (L. acidophilus, L. casei rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. salivarius, L. sporogenes, B. infantis, B. longum) [10].

В одном из недавних метаанализов, посвященных данной проблеме, в который вошли 29 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (3122 ребенка, получавших 17 схем пробиотической терапии), было показано, что включение в схему тройной терапии пробиотиков, по сравнению с контрольной группой (тройная терапия с плацебо вместо пробиотика), было достоверно более эффективно (RR = 1,19, 95% ДИ 1,13–1,25) с достоверным снижением числа побочных эффектов (RR = 0,49, 95% ДИ 0,38–0,65). Наиболее эффективными оказались представители Lactobacillus spp.: в плане эрадикации Hp — Lactobacillus casei (P score = 0,84) и комбинация Lactobacillus acidophilus и с позиции снижения побочных эффектов — Lactobacillus rhamnosus (P score = 0,93) [11]. Таким образом, включение пробиотиков в состав антихеликобактерной терапии оправдано, также как и включение их в соответствующие рекомендации.

Преломляя приведенные выше предложения и рассуждения на отечественную практику, можно подойти к следующим рекомендациям. Абдоминальная боль сама по себе не является поводом для обследования ребенка на Hp. При отсутствии симптомов тревоги, в соответствии с существующими рекомендациями, следует предположить функциональную диспепсию, назначить лечение и лишь при отсутствии эффекта или при появлении симптомов тревоги перейти к более углубленному обследованию, а именно проведению эзофагогастродуоденоскопии. При выявлении язв или эрозий, а также при подозрении на Hp-гастрит следует произвести биопсию слизистой оболочки для исследования на Hp доступными методами, а также использовать неинвазивные методы исследования. При этом, как уже указывалось выше, обследование на Hp необходимо произвести не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов протонной помпы и через 4 недели после отмены антибиотиков. Показаниями для обследования неинвазивными методами могут быть иммунная тромбоцитопеническая пурпура и резистентная к терапии железодефицитная анемия.

Не вызывает сомнения высокая информативность указанных в рекомендациях 13 C-уреазного дыхательного теста и иммуноферментного определения антигена Hp в кале иммуноферментным методом с моноклональными антителами, однако в отечественной практике они не всегда доступны. В то же время возможно выявление Hp методом полимеразной цепной реакции в стуле. Однако в связи с высокой стоимостью последнего метода не теряет актуальность серологический тест для обследования детей, которые ранее не получали антихеликобактерную терапию. Не исключается также применение неизотопного дыхательного уреазного теста. Из инвазивных методов возможно применение гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка с применением специфических методов окраски, микробиологического метода и быстрого уреазного теста, как это рекомендуется в обсуждаемых консенсусах. Желательно сочетание инвазивного и неинвазивного тестов. Что касается лечения, все существующие рекомендации примерно совпадают, и схемы, указанные в ФРЯБ, могут быть использованы в повседневной практике, хотя вопрос о применении ингибиторов протонной помпы вне показаний (off-label) остается открытым. Требует обсуждения возможность применения высоких доз амоксициллина, как это предлагается в ESPGHAN 2016. Безусловно, включение пробиотиков в состав схем эрадикации является обоснованным. Приведенные замечания, конечно, являются дискуссионными и должны обсуждаться в рамках разработки отечественных рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у детей.

Подводя итог, следует отметить, что подготовка актуальных и согласованных педиатрических рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Hp является настоятельной необходимостью. Существующие терапевтические и педиатрические рекомендации в части вопросов содержат противоречия, и необходима выработка консенсуса на основе рационального подхода и учета особенностей отечественной педиатрической практики.

Литература

С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori: в поисках консенсуса для педиатров/ С. В. Бельмер
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 58-62
Теги: желудочно-кишечный тракт, воспаление, эрозия, дети

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Эрадикация инфекции Helicobacter pylori уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни до 5% и менее в год .
Контроль эрадикации инфекции Helicobacter pylori следует осуществлять не ранее, чем через 4 нед после прекращения антибактериальной терапии .
Для лечения инфекции Helicobacter pylori применяют комплексы из нескольких лекарственных препаратов (например, препарат висмута и два антибиотика: ингибитор протонной помпы и два антибиотика и т.д.) .

В настоящее время известно, что инфекция Helicobacter pylori (Нр) может влиять на секрецию соляной кислоты и продукцию гастрина посредством множества механизмов. Сама бактерия и индуцируемый ею воспалительный ответ делают гастродуоденальную слизистую оболочку более чувствительной к воздействию соляной кислоты .
Наличие в двенадцатиперстной кишке желудочной метаплазии и интенсивное антральное воспаление повышают риск возникновения дуоденальной язвы у инфицированных лиц. Это заболевание, наиболее вероятно, является следствием заражения определенными штаммами микроорганизма, продуцирующими цитотоксин .
К настоящему времени разработаны надежные методы выявления инфекции Нр, а также обоснованы режимы лечения, которые позволяют осуществлять эрадикацию бактерии .
Клинические данные свидетельствуют о том, что эрадикация инфекции Нр способствует предупреждению у большинства пациентов рецидивов как дуоденальной, так и желудочной язвы и предотвращает возникновение язвенных осложнений .
Комитет по соглашению при Национальном институте здоровья США рекомендовал врачам назначать всем инфицированным пациентам с язвой, даже тем, кто находится в стадии ремиссии, антимикробные средства. Такая стратегия рассматривается как способ значительного снижения финансовых затрат на лечение больных с кислотозависимыми заболеваниями желудка .

Инфекция Нр является наиболее распространенной хронической бактериальной инфекцией у человека. Продемонстрировано, что у пациентов всех возрастов инфекция во всех случаях приводит к развитию активного хронического гастрита .
Гастрит, ограниченный антрумом, существенно повышает риск развития дуоденальной язвы. Эта связь между антральным гастритом и дуоденальной язвой была выявлена за много лет до того, как была установлена этиологическая роль Нр. V ряда индивидуумов гастрит захватывает весь желудок, наблюдается тенденция к атрофии и кишечной метаплазии, что связывают с последующим развитием язвенного дефекта в теле желудка или появлением желудочной аденокарциномы. Причины, которые обусловливают прогрессирование этого патологического процесса, пока недостаточно ясны. Возможно, играют роль раннее инфицирование Нр, генетическая предрасположенность, факторы среды и специфические бактериальные токсины .
Частота инфицирования повышается с возрастом во всех изученных группах. Однако имеется существенное различие в частоте инфицирования между развитыми и развивающимися странами, а в развитых странах - между разными этническими и расовыми группами .
В значительной части случаев заражение происходит в детском возрасте, в подростковом частота инфицирования увеличивается. Перенаселенные квартиры, плохие санитарногигиенические условия в развивающихся странах и низкий социально-экономический статус - все эти факторы, как полагают, имеют отношение к высокой частоте инфицирования Нр .
Вопросы бактериальной трансмиссии остаются недостаточно исследованными. Инфекция может распространяться через источники водоснабжения. Микроорганизм сохраняет жизнеспособность в воде в течение нескольких дней. Удавалось культивировать бактерии из стула, слюны, налета на зубах инфицированных лиц. Наблюдается повышение частоты инфицирования в семьях больных язвенной болезнью с инфекцией Нр, и у членов таких семей удалось выявить генетически идентичные штаммы. Аналогичная ситуация наблюдается у лиц, работающих в одном учреждении. Складывается впечатление, что гастроэнтерологи и медицинские сестры входят в группу повышенного риска инфицирования. Бактерии могут передаваться через плохо обработанные эндоскопы и другое оборудование. Такие наблюдения подтверждают представления о том, что трансмиссия инфекции от индивидуума к индивидууму может осуществляться либо фекальнооральным, либо оральнсюральным путем. По всей вероятности, оба пути передачи играют важную роль, однако их относительное значение может зависеть от специфики окружающей среды .

Не у всех инфицированных в дальнейшем развиваются хеликобактерзависимые заболевания. Бактериальная колонизация слизистой оболочки желудка осуществляется посредством адгезии микробов к эпителиальным клеткам. Этот процесс осуществляется посредством специфического рецепторного взаимодействия. Индивидуумы с группой крови О эксперессируют мембранные адгезионные рецепторы в большем количестве, чем пациенты с группой крови АВ. Это может объяснить большую предрасположенность к язвообразованию людей с группой крови 0 (I). Желудочная метаплазия дуоденальной слизистой оболочки, которая впоследствии колонизируется Нр, является фактором риска дуоденальной язвы. Примерно у 30% населения имеется такой эктопический желудочный эпителий в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Факторы, которые приводят к желудочной метаплазии, по всей вероятности, включают генетическую предрасположенность, интенсивную секрецию соляной кислоты с повышенным забросом кислого желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку и развитием неспецифического дуоденита, прием нестероидных противовоспалительных средств .
Повреждение гастродуоденальной слизистой оболочки может быть также следствием воздействия ряда бактериальных факторов. Различная степень экспрессии этих факторов разными штаммами Нр позволяет объяснить, почему некоторые штаммы бактерий с большей частотой вызывают клиническую симптоматику, чем другие .
Все штаммы Нр продуцируют большое количество энзима уреазы, который гидролизует мочевину до углекислого газа и аммиака. Концентрация аммиака достаточна, чтобы вызвать прямое повреждение эпителиальных клеток. Другие бактериальные ферменты способны разрушать защитный слой слизи .
Инфекция Нр стимулирует как системный, так и местный иммунный ответ, что проявляется продукцией антител и мобилизацией воспалительных клеток, которые высвобождают значительное количество цитокинов и продуцируют токсичные радикалы кислорода. Этот воспалительный процесс не только вызывает и делает постоянным местное повреждение слизистой оболочки, но также, по всей вероятности, является ответственным за повышенную продукцию гастрина и интенсивную секрецию соляной кислоты, сопровождающие инфекцию Нр .
Определенные штаммы бактерии, которые продуцируют цитотоксический белок (cag А), чаще изолируют от пациентов с язвой и раком желудка .
Этот белок с мол. массой 120 кД может быть определен серологически и является маркером более вирулентных штаммов бактерии, вызывающих заболевание желудка и двенадцатиперстной кишки .

Колонизация Нр вызывает системный иммунный ответ. В сыворотке инфицированных могут обнаруживаться антитела классов lgG и lgA, направленные против разных бактериальных антигенов. Серологический метод является самым простым, наименее дорогим и наиболее доступным .
Поскольку инфекция является хронической и спонтанный ее клиренс невозможен, то положительные серологические тесты у нелеченых пациентов указывают на наличие текущей инфекции. Несмотря на то что уровень антител в процессе успешной эрадикации бактерии падает, качественная серологическая реакция остается положительной в течение ряда лет. Этот "серологический рубец" ограничивает возможности исследования крови для оценки эффективности лечения или для диагностики подозреваемой реинфекции. Однако быстрое снижение титра антител может указывать на санацию гастродуоденальной слизистой оболочки от Нр .
Дыхательные тесты с мочевиной являются относительно недорогими (однако все же более дорогими, чем серологические) и легко выполнимыми .
В отличие от серологических анализов, они положительны только при наличиии текущей инфекции Нр. Тесты с мочевиной, меченной 13 С, 14 С, пока не адаптированы для повсеместного использования. Уреаза Нр метаболизирует меченую мочевину и высвобождает меченый углекислый газ, который определяется в выдыхаемом воздухе в течение 10-30 мин. Аожноотрицательные результаты получаются в том случае, если бактериальная инфекция угнетена во время или сразу после лечения антибиотиками, висмутсодержащими средствами или такими мощными ингибиторами желудочной секреции, как омепразол или пантопразол. Чтобы избежать ошибок при использовании дыхательного теста для подтверждения эрадикации Нр, это контрольное исследование должно быть проведено не раньше чем через 4 нед после окончания антибактериального лечения .
Золотым стандартом является прямая гистологическая визуализация Нр. Специальные окраски (по Вартину-Старри, Гимзе, Генту) повышают вероятность визуализации микроорганизмов и улучшают их выявляемость по сравнению с окраской гематоксилином и эозином. Гистологическое исследование имеет целый ряд преимуществ: широкая доступность, удобство хранения и транспортировки препаратов и возможность оценки в любое время любым специалистом, который при необходимости проводит ретроспективный анализ. Гистологический метод также позволяет оценить любую из имеющихся форм повреждения слизистой оболочки .
Основным и существенным недостатком этого метода является его стоимость, поскольку для получения препаратов требуется проведение эндоскопии, а также дополнительные технические и профессиональные издержки, которые необходимы для подготовки материала, его интерпретации и оформления результатов .
Культивирование микроорганизмов является сложной, дорогостоящей и невыполнимой в большинстве медицинских учреждений задачей. Рост культуры зависит от ряда факторов, таких как опыт лаборатории, время транспортировки образцов для посева, наличие подходящей среды и инкубационного окружения. Использование нескольких биоптатов из различных областей желудка может облегчить получение культуры. Если бактериологическое исследование проводится после лечения, нужно определять чувствительность остающихся микроорганизмов к антибиотикам .
Если бактериологическое исследование используется для документации эрадикации Нр, посев проводится через 4 нед после завершения лечения, чтобы избежать ложноотрицательных результатов .
Быстрый уреазный тест прост в выполнении, бывает положительным лишь при наличии активной инфекции. В одном из широко используемых тестов - CLO-test - биоптат размещают в агаре, содержащем мочевину и ин дикатор рН. Гидролиз мочевины приводит к увеличению рН агара и вызывает изменение окраски в течение 24 ч. Поскольку бактерии Нр могут быть разбросаны по гастродуоденальной слизистой оболочке в виде очагов, то для повышения чувствительности метода целесообразно брать биоптаты из разных частей желудка .

Тройная терапия антибиотиками - наиболее эффективный способ эрадикации Нр. Препараты висмута (де-нол или бисмофальк по 2 таблетки 4 раза в день), метронидазол (250 мг 4 раза в день) и тетрациклин (500 мг 4 раза в день) назначают на 1 или лучше на 2 нед. Прием висмута и антибиотиков разделен во времени: висмут принимают перед едой и на ночь, а антибиотики - во время еды и вечером. Тетрациклинсодержащая тройная терапия более эффективна, чем терапия с амоксициллином. Наличие метронидазолрезистентных микроорганизмов снижает эффективность лечения .
Кларитромицин (500 мг 3 раза в день) может заменять метронидазол, если подозревается резистентость штаммов Нр к этому препарату. Замена тетрациклина на доксициклин получила противоречивые оценки, эрадикация при этом, по-видимому, является менее стойкой .
Часто к тройной терапии добавляют препараты, угнетающие кислую секрецию, такие как антагонисты Н ₂ -рецепторов гистамина или ингибиторы протонной помпы. Это повышает эффективность лечения язвы, улучшает переносимость лекарственных препаратов, в частности антибиотиков. К побочным дейтсивям тройной терапии относятся тошнота, появление неприятного вкуса или жжения во рту, диарея и почернение стула. Clostridium difficile- и Candida ассоциированный колит - достаточно редкие осложнения. V таких больных наблюдаются и другие побочные явления, которые встречаются при назначении антибиотиков широкого спектра действия .
Эффективность тройной терапии в условиях, близких к идеальным, достигает 75 - 70% .
Комбинация агента, угнетающего желудочную секрецию, и одного или двух антибиотиков оказалась эффективной в лечении обострения язвы и инфекции Нр. Такое лечение больные переносят лучьше, чем стандартную тройную терапию. Комбинация ранитидина (300 мг в течение 6 - 10 нед), метронидазола (500 мг 3 раза в день) и амоксициллина (700 мг 3 раза в день) на протяжении 10 дней приводила к излечению язвы быстрее, чем монотерапия ранитидином. Эрадикация была достигнута у 89% больных при хорошей переносимости и минимальной частоте побочных явлений .
Комплексы, назначаемые на 2 нед, включают омепразол (по 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (2-3 г) или кларитромицин (1,5 г в день). Они также оказались эффективными при лечении язвы, санировании слизистой оболочки от бактериальной инфекции и для предупреждения рецидивов .
Уровень эрадикации, приближающийся к 100%, был продемонстрирован при использовании трехкомпонентной схемы, состоящей из пантопразола или омепразола, кларитромицина и метронидазола или амоксициллина, которые назначали на 1 - 2 нед .
Лечение лансопразолом оказалось столь же эффективным, как и комплекс с омепразолом, однако до настоящего времени прямые сравнительные исследования не проводились .

Эффективность эрадикации бактерии

Язвенная болезнь представляет собой большую проблему для здравоохранения, так как это заболевание широко распространено, носит хронический характер и часто рецидивирует, что ведет к большим расходам на лечение и поддержание ремиссии. Эрадикация бактериальной инфекции не только ускоряет санацию дуоденальной язвы, но и значительно уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни - до 5% и менее в год. При язвенной болезни желудка результаты сходны с таковыми при дуоденальной язве .
Применение антибиотиков резко снижает частоту осложнений пептической язвы, в частности такого травматического осложнения, как кровотечение .
В настоящее время признано целесообразным лечить дуоденальную и желудочную язву так же, как лечат другие инфекционные болезни, применяя эффективные антимикробные комплексы .

Инфекция Нр в настоящее время считается одной из наиболее распространенных .
Механизм или механизмы, с помощью которых Нр вызывает повреждение гастродуоденальной слизистой оболочки, в настоящее время интенсивно изучаются. Диагностика инфекции доступна, режимы лечения становятся проще, лучше переносятся больными и оказываются более эффективными, что позволяет достичь эрадикации и надеяться на излечение большинства больных язвенной болезнью .

Читайте также: