Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в большинстве стран мира среди всех причин смертности. Наиболее часто в основе сердечно-сосудистых осложнений лежит атеротромбоз. Атеротромбоз – это процесс тромбообразования на атеросклеротически измененных сосудах, который ведет к таким осложнениям, как инфаркт миокарда и инсульт.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сердечно-сосудистые заболевания, ацетилсалициловая кислота, инфаркт, миокарда, клопидогрел

Доля атеротромбоза в структуре общей смертности составляет около 28%. Установление ведущей роли тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе атеротромбоза способствовало разработке большого количества лекарственных препаратов, показавших свою эффективность в крупных многоцентровых исследованиях у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) и хроническими формами ИБС, в том числе при чрескожных реваскуляризационных процедурах (9-13). Для профилактики и лечения осложнений атеротромбоза используют следующие группы препаратов: тромболитические средства, антитромбиновые препараты (гепарины и антагонисты Ха-фактора), а также антитромбоцитарные препараты. В настоящее время применяются три основных класса антитромбоцитарных препаратов с доказанной эффективностью:

ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);
тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель);
ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон).

Ацетилсалициловая кислота (АСК) – антитромбоцитарный препарат первого поколения, который на сегодняшний день является наиболее доступным и широко используемым. АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу-I тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбоксана А2 – мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Клинические исследования показали эффективность применения АСК как при первичной, так и при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Объединенный анализ (Antiplatelet Trialists´ Collaboration, 1994), включивший в себя 145 крупных рандомизированных исследований и примерно 100000 больных, показал 25%-ное снижение риска инфаркта миокарда, инсульта, сердечно-сосудистой смертности при длительном приеме АСК у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (3).

При объединенном анализе результатов 12 исследований, включивших более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией, было показано, что прием АСК сопровождается снижением риска развития сосудистых событий на 46% (7). Наиболее значительными в данной области явились результаты исследования ISIS-2 (8), показавшего, что эффективность АСК при остром инфаркте миокарда (ИМ) сравнима по значимости с внутривенным введением тромболитика стрептокиназы. Согласно Рекомендациям Европейского Общества кардиологов (ЕКО 2000) и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС 2002) (5, 6) прием АСК при отсутствии противопоказаний показан всем больным с ОКС или клиническим подозрением на него. Учитывая необходимость быстрого достижения антитромботического эффекта препарата у больных ОКС, рекомендовано использование нагрузочной дозы АСК 160/162-325 мг – согласно рекомендациям экспертов АКК/ААС, 250-500 мг – по рекомендации ЕКО, с последующим переходом на поддерживающие дозы – 75-160/162,5 (АКК/ААС) или 75-325 (АКК/ААС, ЕКО) мг/сутки (5,6).

Тиклопидин и клопидогрель – представители группы тиенопиридинов, механизм действия которых связан с блокадой P2Y12 рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa. Клопидогрель и тиклопидин относятся к пролекарствам. В печени происходит образование активных метаболитов, которые и обеспечивают антиагрегантный эффект. Тиклопидин в настоящее время редко используется у больных ОКС в связи с задержкой развития антиагрегантного эффекта, отсутствием отработанной нагрузочной дозы, более частым, чем у клопидогреля, развитием таких осложнений, как нейтропения, тромбоцитопения, нарушения функции печени (2). Клопидогрель в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) способен быстро достигать терапевтической концентрации и таким образом обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. При назначении клопидогреля побочные эффекты наблюдаются значительно реже, чем при использовании тиклопидина. В исследовании CAPRIЕ (1996 г.) по сравнению эффективности терапии АСК и клопидогрелем с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений частота инсульта, ИМ и сосудистой смертности за год в группах клопидогреля и АСК составила соответственно 5,32 % и 5,83%, что отражает снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогреля на 8,7% (р=0,043).

Несмотря на некоторое превосходство клопидогреля по сравнению с изолированным назначением АСК, угнетение сразу двух путей активации тромбоцитов является еще более эффективным в профилактике тромбообразования. Так, в исследовании CURE (10), включившем 12562 больных с ОКС без подъемов сегмента ST, при назначении комбинации клопидогреля с АСК было показано снижении риска сосудистой смерти, ИМ и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией АСК, причем преимущества комбинированной терапии сохранялись на протяжении 12 месяцев наблюдения. Данные преимущества наблюдались и у больных, подвергнутых чрескожному вмешательству на коронарных артериях (PCI-CURE) (20).

Добавление клопидогреля к стандартной терапии АСК продемонстрировало свою эффективность и при ОКС с подъемом сегмента ST (12,13). Так, исследование CLARITY-TIMI 28 показало, что применение клопидогреля у 3491 пациента с ИМ, сопровождающимся подъемом сегмента ST, улучшает проходимость коронарных артерий и снижает частоту ишемических осложнений (12). К 30 дню в группе клопидогреля отмечалось достоверное, на 20%, снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, рецидива ишемии, требующей экстренной реваскуляризации по сравнению с группой плацебо: 11,6% против 14,1% (р=0,026). В исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45852 пациента, получавших АСК 162 мг/день, дополнительный прием клопидогреля 75 мг/день снижал относительный риск смерти, повторного ИМ и инсульта во время пребывания в стационаре на 9%: 9,3% против 10,1% (р=0,002) (13). В частности, риск смерти и повторного ИМ снижался на 7% и 13% соответственно, а риск инсульта на 14% (последнее статистически недостоверно). При этом клопидогрель не увеличивал частоту «больших» кровотечений и геморрагических инсультов. У больных с ОКС без подъема сегмента ST при отсутствии противопоказаний рекомендуется использование нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг однократно, затем 75 мг/сут. на протяжении 9-12 месяцев в дополнение к АСК (6).

Таким образом, применение клопидогреля совместно с АСК, по-видимому, целесообразно всем больным с ОКС при отсутствии противопоказаний (10, 12, 13).

Миллионы людей во всем мире принимают препараты АСК, однако, несмотря на очевидную пользу, у части из них ее терапевтический эффект снижен. Понимание механизмов резистентности необходимо для разработки более эффективных схем антиагрегантной терапии.

Механизмы резистентности к антиагрегантным препаратам

Антитромбоцитарный эффект различных лекарственных препаратов неодинаков у всех людей. Существует документированная вариабельность как среди больных, так и среди здоровых добровольцев при лабораторной оценке агрегации тромбоцитов на фоне терапии АСК и клопидогрелем. У части больных блокирующие свойства лекарственных средств в отношении агрегации тромбоцитов могут быть минимальными, либо со временем утрачиваться. Возможные механизмы резистентности к АСК представлены в таблице 1.

Преимущество растворимых форм АСК в дозе 75 мг/сут. заключается в том, что они более чем на 95% подавляют активность сывороточного тромбоксана В2 (TXB2) и более активно препятствуют агрегации тромбоцитов. В то же время, АСК в виде таблеток с защитным покрытием, которое применяется все чаще и чаще, всасывается не в желудке, а в толстом кишечнике. При этом наличие защитного покрытия может ослаблять антиагрегантный эффект АСК (83). Возможно, что у АСК в виде таблеток с защитным покрытием ниже биодоступность, что приводит к недостаточному фармакологическому эффекту, особенно у лиц с избыточной массой тела.

Однако в исследовании, проведенном Bhatt и коллегами, включившем 50 здоровых добровольцев, при сравнении двух форм АСК (81 мг) – кишечнорастворимой и стандартной, достоверных различий в подавлении агрегации тромбоцитов за трехнедельный период наблюдений обнаружено не было (16).

Другой причиной неэффективности терапии может быть взаимодействие с другими препаратами. Ибупрофен, например, может связываться с активным центром ЦОГ-1, меняя таким образом его пространственную конфигурацию и тем самым препятствуя антитромбоцитарному эффекту АСК (17).

Известно, что ОКС и застойная сердечная недостаточность ассоциируются с повышенной реактивностью тромбоцитов по сравнению со стабильным течением ИБС (18, 19). Имеются данные о том, что наибольшая частота резистентных к АСК наблюдается среди больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, что коррелирует с высоким уровнем АДФ в крови (19). Это связано, вероятно, с генерализованной активацией тромбоцитов и высвобождением большого количества АДФ, тромбоксана (21), повышенным уровнем фактора Виллебранта из-за повреждения эндотелиальных клеток (22). Кроме того, во время ишемии АДФ может высвобождаться и другими клетками: миоцитами, эндотелиальными клетками, эритроцитами, окончаниями симпатических нервов (23, 24).

Антагонисты гликопротеинов iIb/iiIa

Конечным этапом агрегации тромбоцитов является активация поверхностного мембранного гликопротеина (ГП) IIb/IIIa, Этот белок относится к семейству интегринов (интегрин αIIb/β3) и является рецептором фибриногена и некоторых других адгезивных белков (фактор Виллебранда, фибронектин и др.). Активации тромбоцитов различными протромбогенными агонистами (АДФ, коллаген, тромбин, тромбоксан А2 и др) приводит к конформационной перестройке ГП IIb/IIIa и приобретению им способности к связыванию фибриногена. Фибриноген образует молекулярные связи между тромбоцитами, что и является непосредственной причиной их агрегацию. Уже созданные ингибиторы этого рецептора неоднородны по своей природе и фармакологическим свойствам. Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору (в качестве лекарственных препаратов используют фрагменты антител), а так же синтетические субстанции, имеющие пептидную или непептидную (пептидомиметики) структуру, сходную с аминокислотной последовательностью (Arg-Gly-Asp, Аргинин-Глицин-Аспарагин), называемой RGD. Такая последовательность содержится в составе фибриногена и других лигандов и играет важную роль в их взаимодействии с ГП IIb/IIIa. Все антагонисты ГП IIb/IIIa ингибируют его взаимодействие с фибриногеном и, таким образом, способны полностью подавлять агрегацию тромбоцитов, индуцированную любым индуктором. Препараты, производные антител, такие как абциксимаб (“Centocor” ” / “Eli Lilly”) и отечественный препарат Монафрам, взаимодействуя с ГП IIb/IIIa, фактически закрывают и делают недоступным определенный участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию ГП IIb/IIIa по неконкурентному механизму. В отличие от этих лекарств, RGD-подобные блокаторы ГП IIb/IIIa, такие как пептид эптифибатид (“Cor Theraupetics” / “Shering Plow”) и пептидомиметик тирофибан (“Merck”), являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Препараты, созданные на основе антител, образуют прочный комплекс с ГП IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения их введения агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое, в течении 10-12 часов, выведение из плазмы свободных (несвязанных с тромбоцитами) молекул антител. Связывание RGD-подобные антагонистов с ГП IIb/IIIa характеризуется более низким аффинитетом и быстрой скоростью диссоциации комплекса препарата с рецептором. В связи с этим для эффективного блокирования на поверхности циркулирующих тромбоцитов ГП IIb/IIIa требуется постоянное присутствие в крови высоких концентраций этих препаратов. После прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается уже в течение нескольких часов, в соответствии со скоростью их выведения из плазмы.

Эпифибатид (Интегрилин), представляет собой RGD-подобный синтетический циклический гептапептид, содержащий KGD вместо RGD последовательности, т.е. положительно заряженный аргинин в этой молекуле заменен на положительно заряженный лизин. При создании эптифибатида был использовано наблюдение, которое показало наличие в составе яда змеи Sistrurus barbouri аминокислотной последовательности KGD, способной ингибировать рецепторы интегриновой природы. То есть быть дезинтегрином. В клинических условиях эптифибатид вводится внутривенно в виде болюса (сейчас рассматривается вариант двукратного болюса) с последующей длительной поддерживающей инфузией препарата в течение от одного до нескольких дней. Сразу после начала его введения и на протяжении всего периода инфузии эптифибатид практически полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, однако, вскоре после прекращения его доставки в организм, агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается. И это происходит через 4-6 часов. Эптифибтид отличается достаточно высокой специфичностью по отношению к ГП IIb/IIIa и не оказывает существенных эффектов на активность других интегинов.

Тирофибан (Аггратраст), является не пептидным производным тирозина. Этот пептидомиметик и по своей структуре сходен с RGD-аминокислотной последовательностью. При клиническом применении тирофибан вводится внутривенно в виде болюса с последующей длительной, до нескольких суток, поддерживающей инфузией. Практически полное ингибирование агрегации достигается уже через несколько минут после введения, а после окончания инфузии способность тромбоцитов к агрегации восстанавливается в течение 8 часов. Как и эптифибатид, тирофибан селективно ингибирует активность ГП IIb/IIIa.

Монафрам. В нашей стране в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе был создан первый отечественный ингибитор ГП IIb/IIIa Монафрам (первоначальное название – ФРАМОН). Выпуск этого препарата начат в 2007 г. Монафрам представляет собой F(ab')₂ фрагменты анти-ГП IIb/IIIa мышиного моноклонального антитела ФраМон (CRC64). Это антитело, также как и сам препарат, обладает способностью препятствовать взаимодействию ГП IIb/IIIa с фибриногеном и другими лигандами и, таким образом, полностью блокирует агрегацию тромбоцитов. Монафрам является оригинальным препаратом и по ряду параметров отличается от наиболее близкого зарубежного аналога – препарата абциксимаб (РеоПро), также являющегося производным моноклонального антитела. Антитело ФраМон, на основе которого создан препарат Монафрам, по своей структуре отличается от антитела 7Е3, послужившего основой для препарата абциксимаб, но оно сходно реагируют с разными эпитопами в молекуле ГП IIb/IIIa. Кроме того, в качестве активного начала препарата Монафрам используют фрагменты F(ab’)₂, а не Fab фрагменты (как в случае абциксимаба) соответствующего антитела. При внутривенном болюсном введение в дозе 0,25 мг/кг Монафрам эффективно подавлял агрегационную активность тромбоцитов. При этом АДФ-индуцированная агрегация продолжает ингибироваться более чем на 90% 80%, 60% и 30% соответственно через 1ч, 12ч, 24ч и 3 дня после введения. Сходная динамика угнетения агрегации наблюдается при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме – 0,25 мг/кг болюс и 12-ти часовая инфузия 0.125 мкг/кг в мин. Таким образом, несмотря на отсутствие поддерживающей инфузии и более низкую общую дозировку Монафрам по своей способности ингибировать агрегационную активность тромбоцитов не уступает своему импортному аналогу абциксимабу. Возможность эффективного подавления агрегации при однократном болюсном введении по-видимому обусловлена тем, что Монафрам создан на основе F(ab’)2, антительных фрагментов, которые более прочно связываются с ГП IIb/IIIa, по сравнению с Fab фрагментами, используемыми в качестве активного начала в препарате абциксимаб. В отличие от абциксимаба, Монафрам селективно блокирует активность ГП IIb/IIIa и не взаимодействует с другими интегриновыми молекулами.

Было создано также несколько иных пептидомиметиков ингибиторов ГП IIb-IIIa, которые возможны принимать внутрь. Предполагалось применять эти препараты для длительной профилактики тромбозов. Среди них быликсемилофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибани некоторые другие. К сожалению, многочисленные многоцентровые исследования данных препаратов, включившие более 40000 пациентов, не только не показали их преимуществ перед аспирином, но даже имели более высокие показатели смертности. Все это не дает основания для их серьезного обсуждения в данных рекомендациях, и лишь оставляет надежды на то, что эффективный препарат подобного типа для перорального применения будет все-таки создан.

К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований, в ходе которых изучали эффективность антитромбоцитарной терапии у больных с атеротромбозом. На основании данных исследований, организованных по всем правилам медицины, основанной на доказательствах, а так же руководств различных международных сообществами (Европейского общества кардиологов, Американского общества по изучению сердца и Американского колледжа кардиологов и др.) были разработаны данные рекомендации по применению антиагрегантов в клинической практике.

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб

После стимуляции агрегации тромбоцитов интегрирующие гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIа (GPIIb/IIIa) функционируют как конечное звено патогенеза и, следовательно, играют ключевую роль в тромбоцитарных взаимодействиях и формировании тромба. Рецепторы GPIIb/IIIa относятся к классу интегративных рецепторов, состоящих из субъединиц a и Р, которые формируют нековалентную связь гетеродимера. Рецептор GPIIIa содержит участок связывания для последовательности трипептида аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты (RGD), прикрепления фибриногена, WF, фибронектина и витронектина.

Рецептор GPIIb состоит из 4 повторяющихся сегментов, которые связывают ионы кальция и выполняют рецепторную функцию. Нарушение обоих субъединиц приводит к тромбастении Гланцманна — состоянию, при котором не происходит агрегация тромбоцитов. Рецепторы GPIIb/IIIa являются специфичными для тромбоцитов.

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa блокируют индуцированное связывание фибриногена и других адгезивных факторов. Адгезия и агрегация тромбоцитов ингибируются необратимо. Антагонистов рецепторов GPIIb/IIIa делят на три категории: (1) моноклональные антитела к рецепторам (абциксимаб); (2) содержащие RGD или лизин-глицин-аспарагиновую кислоту (KGD) пептидные антагонисты природного или синтетического происхождения, которые конкурируют с фибриногеном за эти рецепторы (эптифибатид); (3) короткоцепочечные синтетические молекулы (тирофибан).
Эти антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa являются моноклональными антителами абциксимаба, синтетического пептида эптифибатида и непептидной молекулы тирофибана.

Абциксимаб — это мышино-человеческие антитела, состоящие из фаб-фрагментов пептидогликановых моноклональных антител к рецепторам GPIIb/IIIa, связанных с фрагментами иммуноглобулина человека. Антитела препятствуют агрегации, блокируя фибриноген, связываясь с рецепторами GPIIb/IIIa. Ингибирование антителами агрегации тромбоцитов приводит к уменьшению образования — тромбина. Антитромбоцитарный эффект антител дозозависимый. Существует связь между процентным соотношением блокируемых рецепторов и ингибированием агрегации тромбоцитов.

Для достижения эффекта более 90% рецепторов должны быть заблокированы. При вторичном применении антител их концентрации в плазме быстро уменьшаются, т.к. тромбоциты связываются с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIа. Период их полувыведения в плазме составляет 10-30 мин, но фармакодинамический период полувыведения равен 3 сут.

В клинике антитела являются вспомогательными средствами при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике и при остром коронарном синдроме. Эти антитела в сочетании с гепарином или аспирином уменьшают риск возникновения ишемии у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. Рекомендуемая доза — 250 мкг/кг, последующие инфузии — 10 мкг/кг/час. После этого функция тромбоцитов медленно возвращается в норму, а антитромбоцитарный эффект персистирует в течение 24-48 час.

Главный побочный эффект антител — кровотечение, особенно при одновременном применении других средств из этой группы. Также антитела могут вызвать тромбоцитопению, которая легко купируется переливанием тромбоцитов и является обратимой после прекращения терапии. Моноклональные антитела также могут быть иммуногенными.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Антитромбоцитарные препараты при острых коронарных синдромах и чрескожных коронарных вмешательствах: в фокусе тирофибан

В обзоре рассматриваются публикации, касающиеся ключевой роли агрегации тромбоцитов (АТ) в патогенезе внутрикоронарного тромбообразования при различных острых коронарных синдромах (ОКС), а также при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ). Представлены данные по клинической фармакологии основных классов антитромбоцитарных препаратов (АТП); особое внимание уделено новому классу АТП - блокаторам гликопротеидных комплексов типа IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Анализируются результаты рандомизированных, клинических исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность абциксимаба, тирофибана и эптифибатида при ОКС без подъема сегмента ST и у больных, подвергающихся плановым или ургентным ЧКВ. Рассматриваются клинические ситуации и другие обстоятельства, определяющие выбор того или иного блокатора GP IIb/IIIa.

Ключевые слова

Об авторах

Список литературы

1. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). N. Engl. J. Med. 1992; 326: 242-50.

2. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2). N. Engl. J. Med. 1992; 326: 310-8.

3. White H. Unstable angina: Ischemic syndromes. In: Textbook of cardiovascular medicine. Topol E. (ed.). 3d edition. Philadelphia 2007; 251-79.

4. Topol E., van de Werf F.J. Acute myocardial infarction -In: Textbook of cardiovascular medicine. Topol E. (ed.). 3d edition. Philadelphia 2007; 280-302.

5. Cohen M. Treatment of unstable angina: The role of platelet inhibitors and anticoagulants. J. Invasive Cardiology 1999; 11: 147-59.

7. Becker R.C., Fintel D.J., Green D. Antithrombotic therapy. 4th edition. New York 2006.

9. Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. Клиническое применение антитромботических препаратов. Москва 1998.

10. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in anti-platelet therapy. Nature Reviews 2003; 2: 15-28.

11. Messmore Jr.H.L., Wehrmacher W.H., Cayne E., Jeske W. The clinical utility of antiplatelet drugs revised. Cardiovascular Reviews & Reports 2004; 25: 29-32.

12. Topol E.J., Byzova T.V., Plow E.F. Platelet GP IIb/IIIa blockers. Lancet 1999; 353: 227-31.

13. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2: 349-60.

14. Konig D.F., Hasselblad V., Kandzari D.E., et al. Seeking the optimal aspirin dose in acute coronary syndromes. Am. J. Cardiol. 2002; 90: 622-5.

15. Yusuf S., Zhao F., Merita S.R., et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl. J. Med. 2001; 345: 494-502.

16. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J., et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention; the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.

17. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JACC 2002; 288: 2411-20.

18. The GUSTO-IV ACS investigators. Effect of glycoprotein IIb/ IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revasculariza- tion: the GUSTO-IV ACS. Lancet 2001; 357: 1915–24.

19. Cook JJ, Bednar B, Lynch JJ, et al. Tirofiban (Aggrastat). Cardiovascular Drug Reviews 1999; 17: 199–224.

20. The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in unstable angina or myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation 1997; 96: 1445–53.

21. The RESTORE investigators. Six month angiographic and clinical follow-up of patients prospectively randomized to either tirofiban or placebo during in the RESTORE. JACC 1998; 32: 28–34.

22. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, et al. The additive value of tirofiban administrated with high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty. JACC 2004; 44: 14–9.

23. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) study investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. New Engl J Med 1998; 338: 1498–505.

24. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and symp- toms (PRISMPLUS) study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and nonQwave myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 338: 1488–97.

25. Morrow D, Antman EM, Snapinn SM, et al. An integrated clinical approach to predicting the benefit of tirofiban in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: Application of the TIMI risk score for UA/NSTEMI in PRISM-PLUS. Eur Heart J 2002; 23: 223–9.

26. Morrow D, Sabatine M, Cannon C, et al. Benefit of tirofiban among patients treated without coronary intervention: Application of the TIMI risk score for unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction in PRISM-PLUS. Circulation 2002; 104 (Suppl. II): 782 (abstract).

27. Martinez-Rios MA, Rosas M, Gonzalez H, et al. Comparison of reperfusion regimens with or without tirofiban in ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93: 280–7.

28. Roffi M, Topol E. Percutaneous coronary intervention in diabetic patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2004; 25: 190–8.

29. Roffi M, Chew DP, Makherjee D, et al. Platelet glycopro- tein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 2767–71.

30. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet gly- coprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised trials. Lancet 2002; 359: 189–98.

31. Chew DP, Moliterno DJ. A critical appraisal of platelet glycopro- tein IIb/IIIa inhibition. JACC 2000; 36: 2028–35.

32. Topol E, Moliterno D, Herrmann H, et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percu- taneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888–94.

33. Kandzari DE, Califf RM. TARGET versus GUSTO-IV: appro- priate use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention. Current Opin Cardiol 2002; 17: 332–9.

34. Chew DP, Moliterno DJ. A critical appraisal of platelet glycopro- tein IIb/IIIa inhibition. JACC 2000; 36: 2028–35.

35. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, et al. Pointof care measured platelet inhibition correlates with a rediced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary revasculariza- tion. Results of the GOLD (AU-Assessing Ultegra) multicenter study. Circulation 2001; 103: 2572–8.

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб

Выделяют следующие группы антиагрегантов:

1. Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы-1(ЦОГ-1): ацетилсалициловая кислота (аспирин), индобуфен, трифлюзал.

2. Антагонисты рецептора АДФ Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах: тиенопиридины -- тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс) и празугрел, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора -- AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931МХ (кангрелор) для внутривенного использования).

3. Антагонисты гликопротеинов (GP) IIb/IIIa: для внутривенного введения -- абциксимаб (РеоПро), эптифибатид (интегрилин), тирофибан (агграстат); для перорального применения -- ксимелофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др. В клинических испытаниях не были доказаны эффективность и безопасность перорального применения блокаторов GP IIb/IIIa.

В 2007 г. в России начат выпуск первого отечественного антагониста GP IIb/IIIa монафрама для внутривенного введения, который по своим свойствам сходен с препаратом абциксимаб.

4. Ингибиторы цАМФ фосфодиэстеразы: дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует ЦОГ-1.

5. Стимуляторы аденилатциклазы: илопрост и другие простациклинмиметики, которые также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ.

6. Ингибиторы рецептора ТХА2/PGH2: ифетробан, сулотробан и др.

7. Антагонисты рецепторов PAR (protease activated receptors) тромбина: SCH530348, Е5555 [6].

Ингибиторы циклооксигеназы

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) вызывает необратимое ингибирование ЦОГ-1 -- ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах. Этот фермент ответствен за образование PGH2 -- предшественника тромбоксана А2 (ТХА2).

Клинически действие аспирина может быть определено по увеличению времени кровотечения. Эффект развивается в течение 1 ч после однократного приема и сохраняется не менее 5 дней (в течение всего периода жизни тромбоцита) [7]. Период полужизни аспирина в циркулирующей крови не превышает 20 мин, а антитромботический эффект после однократного приема 75--100 мг сохраняется в течение 24--48 ч, подтверждая необратимую инактивацию ЦОГ-1 и подавление синтеза ТХА2. При приеме повторных доз действие аспирина на ЦОГ-1 кумулируется, чем и объясняется эффективность малых доз препарата. Постоянный ежедневный прием 75--100 мг аспирина эффективен для снижения риска серьезных сосудистых осложнений. В ситуациях, требующих достижения немедленного антитромботического эффекта (острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт), для быстрой и полной блокады ТХА2-зависимой агрегации тромбоцитов назначается нагрузочная доза в 160--300 мг [7].

Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa

Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору, а также синтетические вещества с пептидной или непептидной (пептидомиметики) структуры, сходной с последовательностью аргинин--глицин--аспарагин. Эта последовательность содержится в составе фибриногена и играет важную роль во взаимодействии с GP IIb/IIIa.

Препараты -- производные антител (абциксимаб, монафрам), взаимодействуя с GP IIb/IIIa, фактически "закрывают" и делают недоступным участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию GP IIb/IIIa по неконкурентному механизму. Они образуют прочный комплекс с GP IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения введения этих препаратов агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое (10--12 ч) выведение из плазмы несвязанных с тромбоцитами антительных молекул.

В отличие от этих лекарств, эптифибатид и тирофибан являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Связывание этих антагонистов с GP IIb/IIIa характеризуется более низким сродством и быстрой скоростью диссоциации комплекса препарата с рецептором. Поэтому для эффективного блокирования активности GP IIb/IIIa на поверхности циркулирующих тромбоцитов требуется постоянное присутствие в крови высоких концентраций данных препаратов, а после прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается в течение нескольких часов [5].

Фармакологические свойства некоторых блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов представлены в таблице 4 [4].

* В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию моноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток и др.

Тирофибан (аггратраст) -- непептидное производное тирозина (пептидомиметик). Тирофибан вводят внутривенно болюсно с последующей длительной, до нескольких суток, поддерживающей инфузией. Практически полное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается уже через несколько минут после введения, а после окончания инфузии функциональная активность тромбоцитов восстанавливается в течение 8 ч. Как и эптифибатид, тирофибан селективно ингибирует активность GP IIb/IIIa [6].

Монафрам -- первый отечественный ингибитор GP IIb/IIIa, который был создан в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (старое название -- фрамон). Выпуск этого препарата начат в 2007 г. Монафрам представляет собой F(ab')2-фрагменты анти-GP IIb/IIIa мышиного моноклонального антитела ФраМон (CRC64). Это антитело, как и сам препарат, обладает способностью препятствовать взаимодействию GP IIb/IIIa с фибриногеном и другими лигандами и таким образом полностью блокировать агрегацию тромбоцитов. При внутривенном болюсном введении монафрама в дозе 0,25 мг/кг массы тела АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов снижается более чем на 90, 80, 60 и 30% через 1, 12, 24 ч и 3 дня соответственно. Сходная динамика ингибирования агрегации наблюдается при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме: 0,25 мг/кг массы тела болюсно + 12-часовая инфузия 0,125 мкг/кг массы тела/мин. В отличие от абциксимаба, монафрам селективно блокирует активность GP IIb/IIIa и не взаимодействует с другими интегриновыми молекулами [6].

Читайте также: