Ароматические амины. Сульфгемоглобин

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 21.12.2024

Как уже указывалось, железо, входящее в структуру гемоглобина, — двухвалентно, не зависимо от того, связан пигмент крови с кислородом (НЬО) или нет (НЬ). Более того, только находясь в двухвалентном состоянии (Ре+2), железо обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трехвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (МеШЬ). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность. Эволюционно сформировались механизмы обратного превращения метгемоглобина в гемоглобин. Благодаря этим механизмам у здорового человека уровень метгемоглобина в крови не превышает 0,5—2%. Существуют два основных механизма защиты железа гемоглобина от окисления.

Первый связан с «обезвреживанием» проникающих в эритроциты ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобинообразующее действие.

Несостоятельность этого механизма (снижение активности глугатионпе- роксидазы, содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах) может привести к умеренной метгемоглобинемии и появлению в крови телец Гейнца (продукты денатурации гемоглобина).

НАДФН + НЬРе(+3)-ОН ---------- ► НЬРе(+2) + НАДФ +

(5% общей восстановительной активности)

(67% общей восстановительной активности)

Рис. 27. Механизмы восстановления метгемоглобина

В количественном отношении более значимым является механизм, связанный с гликолизом. Однако в процессе гексозомонофосфатного превращения под влиянием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6Ф-ДГ) образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотид фосфат (НАДФН), который не только участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и в восстановлении окисленного глутатиона при участии НАДФН-зависимой глутатионредуктазы. Поэтому значение этого механизма «защиты» гемоглобина также велико. По этой причине лица с врожденной недостаточностью Г-6Ф-ДГ весьма чувствительны даже к относительно невысоким дозам целого ряда токсикантов.

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, является действие на организм химических веществ, так называемых метгемоглобинообразователей (оксидов азота, органических и неорганических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, сульфонов и т. д.). Наряду с МеШЪ при интоксикациях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения гемоглобина — сульфгемоглобин. В отличие от МеШЪ, который легко восстанавливается в организме за счет редуктазных ферментных систем обратно до гемоглобина, сульфгемоглобин представляет со

бой необратимый дериват НЬ. Он никогда не встречается в нормальной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хотя и содержит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия)

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутил- нитрит)

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол)

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин)

6. Производные гидразина (фенилгидразин)

Некоторые из указанных веществ могут представлять интерес для военной медицины либо как возможные диверсионные агенты (нитрит натрия), либо как промышленные агенты, весьма опасные в плане образования зон химического заражения при авариях и катастрофах (анилин, динитробензол).

Попав в организм, метгемоглобинообразователи либо непосредственно активируют процессы, приводящие к окислению железа гемоглобина, либо первоначально метаболизируют с образованием реактивных продуктов, которые обладают этим свойством. Тяжесть развивающейся при этом патологии определяется дозой и скоростью поступления токсиканта в организм, а затем в эритроциты, их окислительно-восстановительным потенциалом, скоростью элиминации. Если действующим агентом является не исходное вещество, а продукт его метаболизма, то глубина патологического процесса зависит также от интенсивности процесса биоактивации ксенобиотика в организме. Поэтому у различных экспериментальных животных при введении им веществ, подвергающихся биоактивации, скорость образования метгемоглобина, как правило, существенно различается (табл. 28).

В организме человека с большой скоростью вызывают метгемоглоби- нообразование соли азотистой кислоты (нитриты), алкиламинофенолы (диэтил-, диметиламинофенол). Медленно нарастает содержание МеШЬ при отравлении анилином, нитробензолом.

Ранним проявлением интоксикации является цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Цвет кожи — от синеватого до шоколадного; слизистые оболочки более коричневого, чем синего цвета. Цианоз развивается при содержании в крови метгемоглобина в количестве более 1,5 г на децилитр (около 10% НЬ). Наличие сульфгемоглобина резко усиливает цианоз, поскольку он в 3 раза темнее МеШЬ (артериальная кровь приобретает коричневатый оттенок). Поэтому изменение цвета кожных покровов и слизистых оболочек отмечается уже при содержании

сульфгемоглобина в крови около 0,5 г на децилитр (около 3% НЬ). На фоне даже выраженного цианоза, вызванного сульфгемоглобинемией, отмечаются лишь незначительные признаки гипоксии. Как правило, су- льфгемоглобинемия не достигает уровня, опасного для жизни.

Дифференцировать сульфгемоглобинемию от метгемоглобинемии можно с помощью спектрофотометрических методов исследования крови.

Цианоз при отравлении метгемоглобинообразователями иногда называют «центральным», поскольку развиваясь он сразу и относительно равномерно охватывает все участки кожных покровов, так как вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет. Необходимо отличать «центральный» цианоз от «периферического». Последний является признаком сердечной недостаточности и формируется вследствие нарушения гемодинамики и неадекватной гемоперфузии периферических органов. Наиболее ранние проявления такого цианоза — синюшная окраска носа и ногтевых лож. Причина «периферического» цианоза — избыточное содержание восстановленного гемоглобина вследствие усиленной экстракции кислорода тканями, плохо снабжаемыми кровью. Разлитой цианоз в таком случае развивается при содержании восстановленного гемоглобина в крови более 5 г на децилитр (около 30% НЬ).

При периферическом цианозе и повышенном содержании восстановленного гемоглобина в крови показана ингаляция кислорода. При наличии метгемоглобина или сульфгемоглобина в крови оксигенотерапия не приводит к устранению цианоза. Более того, назначение кислорода отравленным метгемоглобинообразователями может сопровождаться повышением уровня метгемоглобина в крови.

Ряд простейших методических приемов позволяет иногда выявить наличие метгемоглобина в крови.

Если пигмента в крови более 15%, капля крови окрашивает фильтровальную бумажку в «шоколадный» цвет, хорошо выявляемый при сравнении с цветом нормальной крови.

Пропускание кислорода через венозную кровь изменяет ее вишневый цвет на алый. Кровь, содержащая метгемоглобин, не меняет при этом окраску. Наконец, добавление к разведенной в 100 раз крови, содержащей метгемоглобин, кристаллика цианистого калия приводит к ее окрашиванию в розовый цвет вследствие образования цианметгемоглобина.

Диагностическими признаками массивного метгемоглобинообразова- ния является коричнево-черное окрашивание мочи, а также появление в ней белка.

С помощью спектрофотометрических исследований можно отличить метгемоглобин от сульфгемоглобина, а также определить процентное содержание метгемоглобина в крови. Если время, прошедшее от момента забора крови до исследования, продолжительное, результат может оказаться ложным, так как процессы окисления и восстановления гемоглобина проходят и т \Иго. Необходимо помнить, что у больных с выраженной анемией даже незначительное содержание метгемоглобина в крови может вызвать глубокую гипоксию. Поэтому обследование крови отравленного должно обязательно сопровождаться подсчетом эритроцитов и определением общего количества гемоглобина.

Ароматические амины. Сульфгемоглобин

Ароматические амины и нитросоединения, способные превращаться в М-гидроксидамино- и N-нитрозопроизводные, являются потенциальными метгемоглобинобразователями. Как свидетельствуют многочисленные данные литературы, N-гидроксиламино- и особенно нитрозобензолдериваты выделены как промежуточные продукты биотрансформации анилина, N-алкиланилинов, бета-фенетидина, бета-хлоранидина бета-нитрохлорбензола, 2-аминофлюорена, бета-аминопропиофенона, что полностью согласуется с хорошо известной метгемоглобинобразующей активностью перечисленных соединений.

Установлено, что некоторые ароматические амины, такие как бета-хлоранилин и р-аминопропиофенон, легче подвергаются N-гидроксилированию чем гидроксилированию в ядро. Этим и объясняется чрезвычайно высокая метгемоглобинобразующая активность как бета-хлоранилина, намного превосходящего по этому признаку анилин, так и р-аминопропиофенона — одного из наиболее сильных метгемоглобинобразователей среди ароматических аминов.

Вместе с тем, кроме промежуточных продуктов метаболизма ароматических аминов и нитросоединений, метгемоглобинобразующей активностью обладают и их конечные метаболиты — аминофенолы, хотя они значительно уступают по этому признаку промежуточным метаболитам. Механизм мет-гемоглобинобразования под влиянием аминофенолов имеет принципиальные отличия, будучи процессом неферментативным, протекающим в сте-хиометрических отношениях, когда 1 моль аминофенола дает 1 эквивалент метгемоглобина. При этом аминофенолы самоокисляются, превращаясь в хиноидные структуры, окисляющие гемоглобин в метгемоглобин, при условии, что окислителем аминофенолов служит сам гемоглобин.

При воздействии на организм веществ-метгемоглобинобразователей, помимо метгемоглобина, путем окисления метиновой группы порфиринового кольца гема, как правило, образуется еще один патологический дериват — сульфгемоглобин. Химическая структура сульфгемоглобина до настоящего времени не идентифицирована. И хотя железо в сульфгемоглобине остается в двухвалентном состоянии, он лишен способности обратимо присоединять кислород. Способ связи гема с глобином у сульфгемоглобина изменен за счет включения атома серы в кольца пиррола. Это отличает сульфгемоглобин от естественных промежуточных продуктов превращения гемоглобина —зеленых пигментов (вердоглобинов).

Сульфгемоглобин никогда не встречается в нормальной крови, в отличие от метгемоглобина — это необратимый дериват гемоглобина и остается в эритроците вплоть до полного его разрушения. Поэтому срок сохранения сульфгемоглобина в крови равняется в среднем минимальному сроку жизни эритроцитов. Последнее предложено использовать для определения срока сохранности эритроцитов в сосудистом русле.

Прямым следствием инактивации кровяного пигмента крови с возникновением метгемоглобинемии служит появление в эритроцитах своеобразных включений, так называемых телец Гейнца. По своей природе тельца Гейнца представляют денатурированный и осажденный внутриклеточно в виде преципитата кровяной пигмент, что установлено в результате многолетней дискуссии. Необратимая денатурация гемоглобина наступает лишь в том случае, если происходит окисление тиоловых групп глобина. Причем этот процесс может предшествовать образованию метгемоглобина или протекать параллельно с ним. Ослабление связи гема с глобином, как считает А.Э.Горн, служит одним из пусковых механизмов формирования телец Гейнца. Заслуживает внимания вопрос о причинной связи образования телец Гейнца с метгемоглобинобразованием.

Если на примере соединении из класса аминов и нитросоединений бензола эта взаимосвязь четко доказана, то при нитратной или врожденной метгемоглобинемии образования телец Гейнца не происходит в силу того, что в этих случаях редуктазные системы достаточно быстро и на новом уровне обеспечивают восстановление нарушенного равновесия.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ифосфамид/циклофосфамид-индуцированная метгемоглобинемия при лечении гемобластозов у детей

Редкие побочные эффекты применения уже известных химиопрепаратов представляют собой сложную задачу для клинициста. В настоящей статье описано развитие метгемоглобинемии (МГ) после использовании ифосфамида и циклофосфамида при лечении острого лимфобластного лейкоза и лимфомы Беркитта у 15 пациентов детского возраста. И если развитие МГ при использовании ифосфамида описано в мировой литературе в виде единичных случаев, то циклофосфамид-индуцированная МГ в настоящей статье представлена впервые в отечественной клинической практике. Подробно приводятся патофизиологические основы развития МГ и препараты-индукторы. Отдельное внимание уделено наследственным вариантам МГ и возможным сочетаниям наследственных и препарат-индуцированных вариантов. Авторы приводят клинические и лабораторные критерии диагностики МГ, рекомендации по лечению данного осложнения.

Ключевые слова

Полный текст

Основу современных программ терапии острых лейкозов и лимфом у детей составляет интенсивная многокомпонентная химиотерапия. Включение в протоколы лечения препаратов, направленных на различные этапы деления и функционирования опухолевой клетки (антиметаболиты, ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, ферментные препараты и др.), позволяет максимально эффективно элиминировать опухолевый клон и способствует предотвращению появления опухолевой резистентности.

Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид) занимают одно из ведущих мест в протоколах лечения острого лимфобластного лейкоза и лимфом у детей. Помимо высокой эффективности в составе полихимиотерапевтических режимов, терапия данными препаратами сопровождается развитием миелосупрессии, астенического синдрома, стоматита, тошноты/рвоты, геморрагического цистита, гепато-, кардио- и нейротоксичности, что требует проведения сопроводительной терапии при использовании циклофосфамида и ифосфамида.

Крайне редким, но описанным осложнением при использовании ифосфамида (реже циклофосфамида) является развитие метгемоглобинемии (МГ) [1, 2]. Одной из основных причин образования метгемоглобина (MetHb) в крови до критических значений является действие веществ, обладающих MetHb-образующей функцией (MetHb-образователи): это оксиды азота, органические и неорганические нитро- и аминосоединения, фенолы, хлораты, сульфоны.

В настоящее время известны следующие MetHb-образователи:

соли азотистой кислоты – нитрит натрия [3];
алифатические нитриты: амилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит;
ароматические амины: анилин, аминофенол;
ароматические нитраты: динитробензол, хлорнитробензол;
производные гидроксиламина – фенилгидроксиламин;
производные гидразина – фенилгидразин.

При попадании в организм MetHb-образователи непосредственно либо через свои активные метаболиты индуцируют окисление железа, входящего в состав гемоглобина. Степень выраженности МГ зависит от дозы, скорости метаболизма и биоактивации MetHb-образователя [4].

Помимо MetHb, при токсическом воздействии на эритроциты происходит образование еще одного патологического продукта – сульфгемоглобина – за счет повреждения SH-групп b-93-цистеина внутриэритроцитных ферментов и липопротеидов клеточных мембран. В нормальных условиях функционирование гексозомонофосфатного шунта обеспечивает достаточный уровень продукции никотинамидадениндинуклеотида (НАД-Н), необходимого для восстановления глутатиона, который, в свою очередь, защищает SH-группы. В 100 мл эритроцитной массы содержится 160–380 мкмоль глутатиона, окисление которого происходит под действием глутатионпероксидазы, а общее количество глутатиона снижается в условиях недостаточного количества НАД-Н, что наблюдается при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Данное состояние усугубляется поддерживаемым окислительным стрессом, индуцируемым лекарственными препаратами, их метаболитами и непосредственно опухолевым процессом, когда происходит образование нестабильного гемоглобина, требующего восстановления. В результате увеличивается содержание окисленной формы глутатиона, и наиболее незащищенные SH-группы становятся особенно уязвимыми.

Если процесс MetHb-образования является обратимым за счет работы редуктазных систем, способствующих формированию нормального гемоглобина, то сульфгемоглобин – пример необратимого деривата гемоглобина. Сульфгемо-глобин даже в минимальных концентрациях не встречается в нормальной крови и не способен обратимо присоединять кислород, несмотря на содержание железа в двухвалентной форме [4].

Помимо индуцированных вариантов МГ, существуют врожденные формы данного патологического состояния, в основе которых лежит дефицит фермента НАДФ-цитохром-b5-редуктазы. Для 1-го (наиболее распространенного) типа характерен дефицит НАДФ-цитохром-b5-редуктазы в эритроцитах. При 2-м типе дефицит фермента отмечен во всех тканях организма, клинически заболевание дебютирует в младенческом возрасте и проявляется микроцефалией, энцефалопатией, замедлением психомоторного развития и задержкой роста ребенка. При 3-м типе врожденного дефицита НАДФ-цитохром-b5-редуктазы она недостаточно активна в лейкоцитах, тромбоцитах и эритроцитах, тогда как при 4-м типе регистрируется дефицит только цитохрома-b5 в эритроцитах [5–7].

Степень выраженности клинических проявлений МГ определяется глубиной формирующейся гипоксии (гемический тип), которая, в свою очередь, прямо пропорционально коррелирует с концентрацией MetHb в крови (табл. 1) [8].

Таблица 1. Клинические проявления МГ в зависимости от уровня MetHb

Table 1. Clinical manifestations of methemoglobinemia (MH) depending on MetHb level

Содержание MetHb, %

Проявления

Умеренный цианоз кожи и слизистых

Выраженный цианоз кожи и слизистых, возбуждение, головная боль

Беспокойство, слабость, оглушенность, тахикардия, одышка при физической нагрузке

Угнетение сознания, ступор

Брадикардия, аритмия, судороги, гипотония, кома

Сердечная недостаточность, смерть

Одним из первых клинических проявлений МГ является цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек, что отмечено при уровне MetHb в крови 15–20% (что составляет 1,5 г/дл). Цианотичный оттенок кожи может варьировать до коричневого и распространяться относительно равномерно на все участки кожных покровов [4]. В присутствии сульфгемоглобина происходит резкое усиление цианоза. По мере повышения концентрации MetHb в крови происходит токсико-гипоксическое действие на органы и ткани с угнетением деятельности нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Негативные эффекты проявляются при содержании сульфгемоглобина в крови в меньших количествах – около 0,5 г/дл. Проводить дифференциально-диагностический поиск мет- и сульфгемоглобинемии возможно с помощью спектрофотометрических методов исследования.

Следовательно, представленные выше клинико-патогенетические механизмы развития МГ при использовании ифосфамида/циклофосфамида могут быть обусловлены:

непосредственными продуктами метаболизма ифосфамида/циклофосфамида и/или их взаимодействием с другими медикаментами терапии;
латентными формами врожденного дефицита Г-6-ФД;
латентными формами врожденной МГ.

Ифосфамид поступает в организм в неактивной форме (пролекарство) и под действием микросомальных ферментов печени превращается в активные метаболиты: акролеин и фосфамидный азотистый иприт. При метаболизме циклофосфамида также обнаруживается акролеин, но не фосфамидный азотистый иприт. С учетом несколько более частых случаев МГ при использовании ифосфамида можно предположить, что фосфамидный азотистый иприт и/или его метаболиты являются активными MetHb-образователями. В реализации биологических эффектов азотистого иприта, включая противоопухолевый, значительная роль принадлежит продуктам его биотрансформации. В жидких средах организма происходит диссоциация азотистого иприта и его метаболитов с образованием алкильных группировок. Следующим этапом метаболизма азотистого иприта является циклизация хлорэтильных групп с образованием катиона этиленаммония, в состав которого входит четырехвалентный азот, обладающий выраженным сродством к амино-, сульфгидрильным, a-амин- и a-карбоксильным аминокислотным группам, к имидазольной группе гистидина и большому спектру фосфорсодержащих органических соединений. Среди фосфорсодержащих соединений, инактивация которых происходит под действием азотистого иприта, наибольшее значение имеют ключевые ферментные системы клетки: гексокиназа, креатин- и пируватфосфокиназа, а также дезаминаза адениловой кислоты, ацетилхолинэстераза, холиноксидаза. Еще одной мишенью для азотистого иприта является ДНК клетки, атаке в которой подвергается гуанин в 7-м положении. В результате нарушений гликозидных связей возможны «выпадение» гуаниновых фрагментов и формирование мутации. В связи с непосредственным воздействием на ДНК наиболее чувствительными к азотистому иприту оказываются активно делящиеся клетки.

Образующийся в ходе метаболизма ифосфамида азотистый иприт может связываться в сыворотке крови с альбумином, что, как показали исследования in vitro, потенцирует цитостатические эффекты химиопрепарата. Не менее обоснованной является гипотеза о том, что под действием азотистого иприта происходит нарушение связи в системе «ДНК–белок» ядра клетки.

Не только лекарственные препараты и их метаболиты могут вызывать МГ, но и особенности метаболизма эритроцитов способны усугублять и потенцировать МГ. Так, одной из причин снижения способности гемоглобина к репарации является врожденный дефицит фермента Г-6-ФД. Данное патологическое состояние обусловлено точечными мутациями в гене Г-6-ФД и передается по наследству как неполный доминантный сцепленный с полом признак. Отмечено, что дефицит Г-6-ФД в эритроцитах для некоторых этнических групп является положительным признаком, поскольку эритроциты гетерозигот по дефициту Г-6-ФД являются менее подходящими для Plasmodium falciparum, чем эритроциты с нормальной активностью фермента. И в некоторых этнических группах дефицит Г-6-ФД в эритроцитах является преимущественным фактором, что следует иметь в виду при назначении ифосфамида/циклофосфамида и прогнозировании возможного развития МГ. Общая численность лиц с дефицитом активности Г-6-ФД составляет 400 млн человек в мире. Наиболее часто дефицит Г-6-ФД отмечен в Африке, на Среднем Востоке, тропической Азии, субтропических зонах и Средиземноморье. Относительно нечасто дефицит Г-6-ФД встречается в Европе и Северной Америке. В Российской Федерации дефицит активности Г-6-ФД в эритроцитах наблюдается не более чем у 2% населения.

С клинико-гематологических позиций дефицит Г-6-ФД может протекать от бессимптомных форм до рецидивирующего кризового течения. Возможны эпизоды гемолитических кризов, течение хронической несфероцитарной гемолитической анемии, желтухи новорожденных [9]. При врожденных формах дефицита Г-6-ФД в случаях контакта с MetHb-образователями клинические проявления МГ будут более выраженными, чем у лиц с нормальной активностью фермента. Помимо наследственной ферментной недостаточности Г-6-ФД, имеются данные о наличии латентной наследственной МГ, проявляемой при контакте с MetHb-образователем (в том числе с ифосфамидом) [5]. Наследственные МГ чаще встречаются среди ряда этнических групп Гренландии, Аляски, спорадические случаи этой патологии отмечены в странах Европы и Азии. В РФ наследственная МГ ферментного происхождения регистрируется у коренных жителей Якутии [10, 11].

Следовательно, в связи с крайней редкостью лекарственно-индуцированной МГ каждое новое исследование возможности ее сочетания с наследственными дефектами ферментных систем и этническими особенностями МГ представляет большой интерес.

Пациенты и методы

В детском отделении химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» с 2010 по 2020 г. терапия с использованием ифосфамида и/или циклофосфамида проведена 261 пациенту с гемобластозами (137 больных острым лимфобластным лейкозом и 124 – неходжкинскими лимфомами). В 15 (5,7%) случаях отмечена МГ. У 14 (5,4%) больных препаратом-индуктором МГ был ифосфамид, в 1 (0,3%) случае – циклофосфамид. Диагноз МГ устанавливался на основании клинической картины, данных показателей MetHb крови и исследования сатурации крови.

Результаты и обсуждение

Средний возраст больных составил 8,07 года (от 3 до 13 лет), лица мужского пола – 12 (80%) человек, женского – 3 (20%). Среди 15 больных, терапия которых осложнилась развитием МГ, 8 (53,3%) были с лимфомой Беркитта (ЛБ), 1 (6,7%) – с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), 6 (40%) – с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Данные о пациентах, сроках развития МГ и уровне MetHb представлены в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с МГ, развившейся после терапии ифосфамидом/циклофосфамидом

Table 2. Clinical characteristic of patients with MH developed after ifosfamide/cyclophosphamide therapy

ОВТВ, образующие метгемоглобин

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, является действие на организм химических веществ, так называемых метгемоглобинообразователей(оксидов азота, органических и неорганических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, сульфонов и т.д.). Наряду с ними при интоксикациях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения гемоглобина - сульфгемоглобин. В отличие от метгемоглобина, который легко восстанавливается в организме за счет редуктазных ферментных систем обратно до гемоглобина, сульфгемоглобин представляет собой необратимый дериват гемоглобина. Он никогда не встречается в нормальной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хотя и содержит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия).

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит).

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол).

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол).

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин).

6. Производные гидразина (фенилгидразин).

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трёхвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность. Существуют два основных пути, защиты железа гемоглобина от окисления.

Первый связан с “обезвреживанием” проникающих в эритроциты ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. В присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобинобразующее действие. Несостоятельность этого механизма (снижение активности глутатионпероксидазы, содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах), может привести к умеренной метгемоглобинемии и появлению в крови телец Гейнца (продукты денатурации гемоглобина).

Второй механизм обеспечивает восстановление уже образовавшегося в крови метгемоглобина при участии двух ферментативных систем: НАДН-зависимой и НАДФН-зависимой метгемоглобинредуктаз. В одной из них донорами электронов (восстанавливающие агенты) являются продукты анаэробного этапа метаболизма глюкозы (НАДН), в другой - гексозомонофосфатного превращения (НАДФН). Однако в процессе гексозомонофосфатного превращения под влиянием гексозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ф-ДГ) образуется восстановленный никатинамид-адениндинуклеотд фосфат (НАДФН), который не только участвует в превращении метгемоглобина в гемоглобин в присутствии НАДФН-метгемоглобинредуктазы, но и в восстановлении окисленного глутатиона при участии НАДФН-зависимой глутатионредуктазы.

Попав в организм, мегемоглобинообразователи либо непосредственно активируют процессы, приводящие к окислению железа гемоглобина, либо первоначально метаболизируют с образованием реактивных продуктов, которые обладают этим свойством.

ОВТВ образующие метгемоглобин

Как уже указывалось, железо, входящее в структуру гемоглобина, - двухвалентно, не зависимо от того, связан пигмент крови с кислородом (НЬО) или нет (НЬ). Более того, только находясь в двухвалентном состоянии (Fe+2), железо обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду.

В нормальных условиях спонтанно и под влиянием различных патогенных факторов, в том числе химической природы, двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трехвалентную форму. Образуется так называемый метгемоглобин (MetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность. Эволюционно сформировались механизмы обратного превращения метгемоглобина в гемоглобин. Благодаря этим механизмам у здорового человека уровень метгемоглобина в крови не превышает 0,5-2%. Существуют два основных механизма защиты железа гемоглобина от окисления.

Первый связан с «обезвреживанием» проникаюших в эритроциты ксенобиотиков-окислителей до момента их действия на гемоглобин. Так, в присутствии энзима глутатионпероксидазы (ГПО) восстановленный глутатион взаимодействует с молекулами-окислителями, попавшими в клетки крови, предотвращая их метгемоглобинообразующее действие.

Основной причиной массивного образования метгемоглобина в крови до уровня, порой угрожающего жизни человека, является действие на организм химических веществ, так называемых метгемоглобинообразователей (оксидов азота, органических и неорганических нитро- и аминосоединений, фенолов, хлоратов, сульфонов и т. д.). Наряду с MetHb при интоксикациях подобными веществами в крови нередко появляется и другой продукт повреждения гемоглобина - сульфгемоглобин. В отличие от MetHb, который легко восстанавливается в организме за счет редуктазных ферментных систем обратно до гемоглобина, сульфгемоглобин представляет собой необратимый дериват НЬ.

Он никогда не встречается в нормальной крови и также не способен обратимо присоединять кислород, хотя и содержит двухвалентное железо.

Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп:

1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия)

2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутил нитрит)

3. Ароматические амины (анилин, аминофенол)

4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол)

5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин)

6. Производные гидразина (фенилгидразин).

Попав в организм, метгемоглобинообразователи либо непосредственно активируют процессы, при водящие к окислению железа гемоглобина, либо пер во первоначально метаболизируют с образованием реактивных продуктов, которые обладают этим свойством. Тяжесть развивающейся при этом патологии определяется дозой и скоростью поступления токсикантов организм, а затем в эритроциты, их окислительно-восстановительным потенциалом, скоростью элиминации. Если действующим агентом является не исходное вещество, а продукт его метаболизма, то глубина патологического процесса зависит также от интенсивности процесса биоактивации ксенобиотика в организме. Поэтому у различных экспериментальных животных при введении им веществ, подвергающихся биоактивации, скорость образования метгемоглобина, как правило, существенно различается.

В организме человека с большой скоростью вызывают метгемоглобинообразование соли азотистой кислоты (нитриты), алкиламинофенолы (диэтил-, диметиламинофенол). Медленно нарастает содержание MetHb при отравлении анилином, нитробензолом. Проявления метгемоглобинемии. Выраженность симптомов отравления метгемоглобинообразователями определяется глубиной формирующейся гипоксии (гемическ:ий тип),которая, в свою очередь, зависит от содержания метгемоглобина в крови.

Проявления метгемоглобинемии различной степени выраженности

Ранним проявлением интоксикации является цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Цвет кожи - от синеватого до шоколадного; слизистые оболочки более коричневого, чем синего цвета. Цианоз развивается при содержании в крови метгемоглобина в количестве более 1,5 г на децилитр (около 10% Нb). Наличие сульфгемоглобина резко усиливает цианоз, поскольку он в 3 раза темнее MetHb (артериальнаякровь приобретает коричневатый оттенок). Поэтому изменение цвета кожных покровов и слизистых оболочек отмечается уже при содержании сульфгемоглобина в крови около 0,5 г на децилитр (около 3% Нb). На фоне даже выраженного цианоза, вызванного сульфгемоглобинемией отмечаются лишь незначительные признаки гипоксии. Как правило, сульфгемоглобинемия не достигает уровня, опасного для жизни. Дифференцировать сульфгемоглобинемию от метгемоглобинемии можно с помощью спектрофометрических методов следования крови.

Цианоз при отравлении метгемоглобинообразователями иногда называют «центральным», поскольку развиваясь он сразу и относительно равномерно охватывает все участки кожных покровов, так как вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет. Необходимо отличать «центральный» цианоз от «периферического». Последний является признаком сердечной недостаточности и формируется вследствие нарушения гемодинамики инеадекватной гемоперфузии периферических органов. Наиболее ранние проявления такого цианоза – синюшная окраска носа и ногтевых лож. Причина «периферического» цианоза избыточное содержание восстановленного гемоглобина вследствие усиленной экстракции кислорода тканями, плохо снабжаемыми кровью. Разлитой цианоз в таком случае развивается при содержании восстановленного гемоглобина в крови более 5 г на децилитр (около 30% НЬ).При периферическом цианозе и повышенном содержании восстановленного гемоглобина в крови показана ингаляция кислорода. При наличии метгемоглобина или сульфгемоглобина в крови оксигенотерапия не приводит к устранению цианоза. Более того, назначение кислорода отравленным метгемоглобинообразователями может сопровождаться повышением уровня метгемоглобина в крови.

Читайте также: