Эффективность диуретиков при гипертензии. Калийсберегающие диуретики

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Концепция первичной профилактики в клинической практике Концепция первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, приобретает большую значимость, что обусловлено увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости

Концепция первичной профилактики в клинической практике

Концепция первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, приобретает большую значимость, что обусловлено увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в нашей стране. Проблема носит не только медицинский, но и социальный характер, поскольку наибольшее число пациентов находится в трудоспособном возрасте.

Первичная профилактика подразумевает выявление и коррекцию факторов риска развития ССЗ. На протяжении последних 50 лет было выявлено более 200 факторов риска, которые внесли различный вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений. Эксперты ВОЗ выделяют семь факторов риска (артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, курение, ожирение, алкоголь, малоподвижный образ жизни), на долю которых приходится 75,6% потенциального риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [1]. Согласно данным проспективных исследований, смертность от АГ составляет 40% показателей смертности от ССЗ и 70–80% смертности от мозгового инсульта [2]. Однако у лиц, страдающих АГ, риск развития сердечно-сосудистых осложнений определяется не только уровнем артериального давления (АД) (хотя увеличение цифр АД сочетается с нарастанием коронарного риска), но и наличием других факторов риска и сопутствующих заболеваний, а также поражением органов-мишеней. По данным ГНИЦ практической медицины, только 10% больных АГ не имеют других факторов риска; у 20% выявляется один дополнительный фактор, у 40% АГ сочетается с двумя факторами риска, а 30% лиц имеют три и более факторов риска [3].

В 90-х годах XX в. была разработана концепция суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря результатам проспективных исследований, проводившихся не менее 10 лет, разработаны таблицы для определения риска возможного развития сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых осложнений) [4]. Для этого, наряду со степенью повышения АД, учитываются возраст, пол, курение, уровень общего холестерина и наличие сахарного диабета. Какие преимущества имеет определение суммарного риска? Во-первых, определив уровень различных факторов риска, мы получаем унифицированное значение — уровень общего (суммарного) риска для каждого индивидуума. Это позволяет оценить состояние пациента в целом и определить тактику его дальнейшего ведения (применение только немедикаментозной терапии, назначение одного препарата или агрессивное многокомпонентное лечение). Во-вторых, с помощью таблицы риска можно контролировать эффективность проведенной терапии. Например, применяя европейскую таблицу SCORE, мы обнаружили следующее: среди 500 больных АГ I–II степени 18% имеют низкий коронарный риск и у 21% выявлен умеренный риск, тогда как 60% амбулаторных больных, страдающих АГ не менее 5 лет, имеют высокий и очень высокий суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений [3].

Чем обусловлен высокий суммарный коронарный риск среди амбулаторных пациентов с АГ? Среди больных с высоким коронарным риском у 42% АГ сочетается с абдоминальным ожирением, гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе, у 30% выявлено сочетание АГ с абдоминальным ожирением и гиперлипидемией без нарушения углеводного обмена. В 21% случаев высокий коронарный риск обусловлен сочетанием АГ и гиперлипидемии, и всего лишь у 3% больных риск увеличивается за счет высоких цифр АД. Таким образом, в большинстве случаев высокий суммарный коронарный риск обусловлен не только выраженностью АГ, но и наличием метаболических нарушений.

Под термином «метаболические нарушения» подразумеваются нарушения жирового, углеводного и липидного обменов. В 1988 г. появился новый термин — «метаболический синдром», включающий АГ, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и нарушение толерантности к глюкозе. Патогенетической основой этого нарушения является инсулинорезистентность [5]. Было показано, что в развитии АГ в рамках метаболического синдрома задействованы три механизма: 1) нарушение реабсорбции натрия и задержка жидкости в организме; 2) изменение транспорта ионов; 3) активация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Следовательно, в патогенезе АГ в сочетании с метаболическими нарушениями усиление реабсорбции натрия в почечных канальцах играет важную роль. В связи с этим возникает вопрос, являвшийся на протяжении многих лет объектом бурной дискуссии: оправдано ли применение диуретиков у больных с АГ и метаболическими нарушениями? Если да, то какой из них является предпочтительным для длительного применения?

Современная классификация диуретиков: механизмы действия, показания и метаболические эффекты

В зависимости от почечной локализации и механизма действия, мочегонные препараты, или диуретики, подразделяются на шесть групп: тиазиды, тиазидоподобные, петлевые, калийсберегающие, осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы (табл.).

Тиазидные диуретики действуют в основном на клетки дистального извитого канальца изнутри, где блокируют реабсорбцию натрия хлорида. Это приводит к снижению объема циркулирующей крови, следовательно, к снижению сердечного выброса и уровня АД. Данный эффект наступает через 1–2 ч и длится обычно 12–18 ч. Тиазиды являются самыми сильными калийвыводящими мочегонными. Тиазидоподобные диуретики структурно схожи с тиазидами, при этом наряду с незначительной диуретической активностью, обладают выраженным антигипертензивным свойством. Петлевые диуретики воздействуют на толстые восходящие отделы петли Генле, блокируя реабсорбцию ионов натрия, хлора, воды и вызывают выраженный диурез. Этими препаратами пользуются для лечения отечного синдрома различного генеза. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон) связаны с конкурентной блокадой связывания альдостерона с рецепторами собирательных трубок почечных нефронов, вследствие чего уменьшаются реабсорбция натрия и секреция калия. В результате повышается выведение натрия и воды при сохранении калия в кровотоке. Эти препараты применяются в основном при сердечной недостаточности, асците и гипокалиемии. Осмотические диуретики вызывают нарушение реабсорбции жидкости и натрия в канальцевом аппарате почек, что связано с их высокой осмотической активностью. В конечном итоге это приводит к массивному диурезу. Механизм действия еще одного диуретика связан с угнетением фермента карбоангидразы в проксимальных канальцах почек, вследствие чего снижается реабсорбция бикарбоната. При этом нереабсорбированный натрий выделяется в виде бикарбонатов с мочой [6, 7].

Среди всех мочегонных препаратов для длительного контроля АД пользуются двумя группами диуретиков: тиазидными и тиазидоподобными [8].

Антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков имеет дозозависимый эффект. При дозе гипотиазида (наиболее часто употребляемого тиазида в России) 50–100 мг/сут гипотензивный эффект отмечается у 80–90% больных, при дозе 25 мг/сут — у 60–75% и при 12,5 мг/сут только у 50–60%. Однако препарат имеет ряд негативных метаболических эффектов. В первую очередь, это диабетогенный эффект, влияние на липидный и пуриновый обмены. Механизм негативного действия тиазидов обусловлен выраженным выводом калия. Потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в β-клетках поджелудочной железы приводит к нарушению секреции инсулина и гипергликемии. Установлено, что диабетогенный эффект является дозозависимым [6]. По данным исследования MRFIT, применение гипотиазида выше 50 мг/сут в течение 6 лет привело к развитию сахарного диабета 2 типа достоверно чаще при сравнении с двумя исследованиями (SHEP, TOMHS), в которых на фоне 25 мг гипотиазида не отмечалось достоверного увеличения риска развития сахарного диабета 2 типа [9]. Влияние тиазидов на липидный обмен больше зависит от длительности приема препарата. Прием тиазидов на протяжении 3–12 мес приводит к увеличению уровня холестерина на 5%. В некоторых случаях эта группа препаратов способна спровоцировать клиническую картину подагры или способствовать увеличению уровня мочевой кислоты, что также является дозозависимым эффектом.

Тиазидоподобные диуретики относятся к молодому поколению мочегонных препаратов. Они применяются в малых дозах и, в отличие от тиазидов, гораздо меньше влияют на реабсорбцию натрия хлорида (и, соответственно, обладают минимальным калийвыводящим свойством). Эти обстоятельства позволяют рассуждать об отсутствии у тиазидоподобных диуретиков отрицательного метаболического и диабетогенного эффекта. Благодаря сосудорасширяющему эффекту данные препараты широко применяются в качестве антигипертензивных средств в виде монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными препаратами [10].

Роль диуретиков в снижении сердечно-сосудистых осложнений: краткий метаанализ проспективных исследований

За последние 30 лет проведено более 10 крупных исследований с применением диуретиков. В сравнительных исследованиях с твердыми конечными точками изучалась роль диуретиков в снижении ССЗ и смертности [9]. В трех крупных исследованиях анализировалась эффективность применения диуретиков у больных с метаболическими нарушениями и гипергликемией.

В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Eldery Program) пациенты старше 60 лет с изолированной АГ путем рандомизации были распредены в две группы: в первой получали хлорталидон в дозе 12,5–25 мг/сут, во второй — плацебо [11]. При необходимости в первой группе в схему терапии добавляли атенолол 25–50 мг/сут, во второй группе — другие антигипертензивные препараты. Конечными точками считали смертельный и несмертельный инсульт, ИМ и смерть от ССЗ. Снижение уровня АД до 143/68 мм рт. ст. (во второй группе — 155/72 мм рт. ст.) на фоне хлорталидона сопровождалось снижением случаев ИМ, инсульта и всех сердечно-сосудистых осложнений.

В 2002 г. были опубликованы результаты одного из масштабных исследований в истории медицины (ALLHAT), в котором участвовали 42000 больных с АГ с сочетанием одного или нескольких факторов риска. Треть больных наряду с АГ имела сахарный диабет и другие метаболические нарушения [12]. Целью исследования было сравнение влияния диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг и других антигипертензивных препаратов (доксазозин — 2–8 мг, амлодипин — 2,5–10 мг, лизиноприл — 10–40 мг) на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. На фоне хлорталидона отмечалось преимущественное снижение риска инсульта и сердечной недостаточности, тогда как по частоте смертельного и несмертельного ИМ эффективность диуретика и ингибитора АПФ были сопоставимы. Однако в группе больных, получавших тиазидный диуретик, частота вновь возникшего сахарного диабета 2 типа была достоверно выше по сравнению с антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. В целом тиазидные диуретики в среднетерапевтической дозе при длительном приеме у больных с высоким риском и метаболическими нарушениями достоверно снижают риск развития ССЗ и их осложнений.

В исследовании J. R. Flack et al. было показано более выраженное снижение микроальбуминурии на фоне терапии Индапамидом 2,5 мг/сут (68 ± 38 мкг/мин) по сравнению с аналогичным показателем при применении каптоприла 37,5 мг/сут в три приема (78 ± 51 мкг/мин) при одинаковом антигипертензивном эффекте [15].

В ходе крупного исследования PROGRESS было показано, что достоверное снижение вероятности повторного инсульта у пациентов с АГ на 43% достигалось только в группе пациентов, получавших Индапамид 2,5 мг/сут в комбинации с периндоприлом 4 мг/сут. В группе больных, принимавших периндоприл в качестве монотерапии, достоверного снижения вероятности инсульта отмечено не было [16].

Таким образом, у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями тиазидоподобные диуретики оказывают антигипертензивный, кардиопротекторный, нефропротекторный эффекты, а также снижают вероятность развития инсульта.

Метаболические эффекты тиазидоподобных диуретиков

Одним из трех требований к антигипертензивным препаратам, применяемым у больных с высоким коронарным риском и метаболическими нарушениями, является метаболическая нейтральность. В начале 1990-х годов на основании анализа крупномасштабных исследований было выдвинуто предположение о том, что метаболические эффекты антигипертензивных препаратов могут оказать влияние на эффективность терапии в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В частности, было показано, что при длительном применении β-блокаторов и диуретиков реальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений оказалось ниже ожидаемого — отчасти это обусловлено отрицательным метаболическим эффектом данных препаратов. По мнению ведущего американского ученого N. Kaplan, положительный гипотензивный эффект препарата не должен конкурировать с проатерогенным и продиабетическим действием, поскольку возрастает риск развития сахарного диабета и эффективность терапии в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений может снижаться [15]. С этой точки зрения изучение метаболических эффектов тиазидоподобных диуретиков представляется весьма интересным. В зарубежной литературе опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных изучению метаболических эффектов индапамида. G. Leonetti et al. показали, что двухлетняя монотерапия у больных с АГ не привела к изменению уровня глюкозы как натощак, так и через 2 ч после применения теста толерантности к глюкозе [16]. Другой автор, А. Harrower, оценивая влияние индапамида на параметры углеводного обмена, выявил: терапия в течение 6 мес не ухудшает показатели уровней глюкозы, инсулина и мочевой кислоты [9]. По данным Meyer-Sabellek, индапамид на протяжении 6 мес нейтрально влияет на уровень основных параметров липидного спектра [17].

Заключение

Большинство пациентов с АГ имеют высокий коронарный риск, что обусловлено не только выраженностью АД и поражением органов-мишеней, но и наличием дислипидемии, нарушений углеводного обмена и ожирения. По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 20 лет ожидается увеличение числа больных с метаболическими нарушениями на 50%.

Повышенная реабсорбция натрия в проксимальных отделах почечных канальцев является одним из трех механизмов развития АГ в сочетании с метаболическими нарушениями. С одной стороны, применение диуретиков является патогенетически обоснованным, с другой, — негативные метаболические эффекты на фоне приема тиазидов увеличивают риск развития сахарного диабета. Однако существует мнение, что польза от применения диуретиков при АГ в сочетании с гипергликемией и метаболическими нарушениями значительно превышает предполагаемый вред от побочных метаболических эффектов. Хороший антигипертензивный эффект, органопротекция, переносимость и приемлемая цена являются важными аргументами для широкого применения диуретиков в клинической практике. Основоположник теории о метаболическом синдроме G. Reaven в одном из последних интервью, говоря о применении тиазидных диуретиков, отметил, что: «у пациентов с метаболическим синдромом тиазидные диуретики в качестве антигипертензивного препарата могут применяться в дозе 12,5 мг/сут». Итак, тиазидные диуретики могут применяться в малых дозах в составе комбинированной антигипертензивной терапии.

Тиазидоподобный диуретик индапамид применяется в малых дозах и, в отличие от тиазидов, гораздо меньше влияет на реабсорбцию натрия хлорида (соответственно, обладает минимальным калийвыводящим свойством). Доказано, что он выступает в качестве периферического вазодилататора за счет блокады кальциевых каналов и стимуляции синтеза простагландина Е₂. По данным клинических исследований, длительный прием индапамида имеет нейтральный метаболический эффект, уменьшает гипертрофию левого желудочка и микроальбуминурию. У больных с АГ и метаболическими нарушениями индапамид может применяться как в сочетании с липидснижающими и антигипергликемическими лекарственными средствами, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Литература

Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. еt al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART study) // Lancet 2004; 364: 937–52.
Thompson G. R., Wilson P. W. Coronary risk factors and their assessment. Science press. London, 1992: 55–60.
Мамедов М. Н. Метельская В. А., Перова Н. В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала // Кардиология. 2000. Т. 40. № 2. С. 83–89.
European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertens. 2003; 21(6): 1011–1053.
Reaven G. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988; 37: 1595–1607.
Дедов И. И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: МИА, 2006. С. 24–26, 196–208.
Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром. М.: Медиа медика, 2004. С. 102–108.
Небиеридзе Д. В., Оганов Р. Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М.: Универсум Паблишинг, 2005. С. 58–66.
What’s What. A guide to acronyms for cardiovascular trials. 4th edition. Experta Medica. Netherlands. 1999: 200–282.
Harrower A. Противогипертензивная терапия у больных сахарным диабетом: опыт применения индапамида // Am. J. Med. 1988; 84 (1B): 89–91.
Curb J., Pressel S., Culter J. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension // JAMA. 1996; 276: 1886–92.
The ALLHAT Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazocin vs chlortalidon // JAMA. 2000; 283: 1967–75.
Gosse P., Sheridan D., Zannad F. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR versus enalapril: the LIVE study // Hypertension. 2004; 18: 1465–75.
Marre M., Fernandez M., Garcia-Puig J. Value of natrilix SR in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria // Hypertension. 2002; 20(4): 338–42.
Kaplan N., Schachter M. New frontiers in hypertension. Lippincatt Williams and Wilking. 2002: 20–28.
Leonetti G. Эффективность индапамида при длительном лечении артериальной гипертензии: результаты двухлетнего многоцентрового исследования // Am. J. Cardiol. 1990; 65: 67H–71H.
Meyer-Saballek W. Содержание липопротеидов в сыворотке: многолетнее лечение индапамидом больных артериальной гипертензией // Hypertension. 1985; 7(II): 170–174.
Мамедов М., Перова Н., Косматова О. и др. Перспективы коррекции проявлений метаболического синдрома: влияние сочетанной гипотензивной и гиполипидемической терапии на уровень суммарного коронарного риска и тканевую инсулинорезистентность // Кардиология. 2003. Т. 43. № 3.С. 13–19.

М. Н. Мамедов, доктор медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины, Москва

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 2. ДИУРЕТИКИ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. РМЖ. 1998;15:1.

Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.

Представлены сведения о различных группах диуретических препаратов, описаны их фармакодинамика, механизм действия и побочные эффекты.
Даны рекомендации по комбинированному использованию диуретиков при сопутствующих артериальной гипертензии остеопорозе и сахарном диабете.

The paper presents information of different groups of diuretics, describes their pharmacodynamics, mechanism of action and side effects. Recommendations are given on combined diuretic therapy for contaminant arterial hypertension, osteoporosis, and diabetes mellitus.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский — Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

B.A. Sidorenko, D.V. Preobrazhensky — Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть II*
Диуретики как антигипертензивные препараты

Мочегонные препараты стали применяться для длительной терапии гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии в конце 50-х годов; первый тиазидный диуретик – хлортиазид – был создан в 1957 г. В 60-е годы были синтезированы производные бензотиадиазина с более сильным, чем у хлортиазида, диуретическим действием; среди этих препаратов наибольшее распространение получил гидрохлортиазид.
Тиазидные диуретики вначале использовали в качестве антигипертензивных препаратов второго ряда при недостаточной эффективности применявшихся в то время резерпина, гуанетидина, метилдопа и гидралазина. Но уже довольно скоро стало ясно, что тиазидные диуретики сами по себе являются эффективными антигипертензивными препаратами и могут использоваться для длительной монотерапии гипертонической болезни.
Наряду с производными бензотиадиазина умеренное натрий- и диуретическое действие оказывают некоторые гетероциклические соединения – фталимидины (хлорталидон, клорексолон), хиназолиноны (метолазон, хинетазон), хлоробензамиды (клопамид, индапамид, ксипамид) и бензенесульфонамиды (мефрузид). Эти гетероциклические соединения обычно называют тиазидоподобными диуретиками.
В начале 60-х годов почти одновременно были созданы так называемые “петлевые” диуретики – фруземид (фуросемид) в Германии и этакриновая кислота в США. Фуросемид и этакриновая кислота отличались от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, возможным благодаря тому, что они действуют на всем протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота используются главным образом при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической), а также гипертонических кризов. Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков, в общем, менее выражен, чем таковой тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Поэтому до недавнего времени они не рассматривались в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для длительной терапии гипертонической болезни. В качестве антигипертензивных препаратов петлевые диуретики рекомендовалось использовать лишь у больных с сопутствующей почечной недостаточностью, при которой тиазидные диуретики обычно неэффективны.
Калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон) редко используются в качестве монотерапии для лечения гипертонической болезни, хотя есть данные, что спиронолактон обладает достаточно высокой антигипертензивной активностью. Калийсберегающие диуретики назначают, как правило, в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью уменьшения потери калия.

тиазидные и тиазиподобные диуретики;
петлевые диуретики;
калийсберегающие диуретики

Клиническая фармакология диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному; например, по химической структуре, по механизму диуретического действия (салуретики и осмотические диуретики), по локализации действия в нефроне. Часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.
Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):
• органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);
• производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);
• производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).
Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):
• производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) – хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;
• сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения – хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.
Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):
• калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;
• ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются;
• осмотические диуретики – маннитол, мочевина, глицерин и др.; при лечении артериальной гипертензии не используются.
Применяемые при лечении гипертонической болезни тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев. Петлевые диуретики, как было сказано, влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек.
Наконец, калийсберегающие диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики характеризуются более умеренным натрийуретическим (и диуретическим) и более продолжительным действием, чем петлевые диуретики, что объясняется локализацией их действия в нефроне (табл. 1) . Локализация почечных эффектов тиазидных диуретиков определяет и другие их особенности. Наибольший диуретический эффект достигается при назначении сравнительно низких доз тиазидных диуретиков, т.е. они имеют сравнительно низкий “потолок ” . Сказанное относится не только к диуретическому, но и к антигипертензивному эффекту тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Так, сравнительно низкие дозы диуретиков (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков ) вызывают значительное снижение артериального давления (АД). При дальнейшем увеличении дозы тиазидных диуретиков антигипертензивный эффект возрастает лишь в небольшой степени, зато значительно увеличивается частота гипокалиемии и других серьезных побочных реакций [1].
Таблица 1. Сравнительная характеристика диуретиков, применяемых при лечении гипертонической болезни

Биодоступность, % действия, ч

Длительность элиминации

Основной путь

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Петлевые диуретики

Калийсберегающие диуретики

Кроме того, диуретическое, а следовательно, и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек [2].
Тиазидные диуретики (в отличие от петлевых и калийсберегающих) уменьшают экскрецию ионов кальция с мочой. Кальцийсберегающее действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков позволяет назначать их для лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующим остеопорозом. Остеопороз, как известно, часто встречается у женщин после наступления менопаузы, а также у пожилых больных, ведущих малоподвижный образ жизни, и предрасполагает к переломам костей, в частности шейки бедренной кости. По некоторым наблюдениям, переломы костей у больных гипертонической болезнью, длительное время получающих тиазидные диуретики, наблюдаются реже, чем у больных, которые получают другие антигипертензивные препараты. Учитывая кальцийсберегающее действие тиазидных диуретиков, в настоящее время их считают антигипертензивными препаратами первого ряда при лечении больных гипертонической болезнью в сочетании с остеопорозом [3].
Наряду с натрийуретическим действием все тиазидные диуретики увеличивают экскрецию с мочой ионов калия и магния и одновременно уменьшают экскрецию мочевой кислоты. Поэтому тиазидные, как, впрочем, и петлевые диуретики противопоказаны больным с гипокалиемией (нормальный уровень калия в сыворотке 3,5–5,0 ммоль/л), подагрой или гиперурикемией (нормальный уровень мочевой кислоты в крови у мужчин 3,6–8,5 мг/дл, у женщин – 2,3–6,6 мг/дл).
Таблица 2. Диуретики, применяемые для длительной терапии гипертонической болезни

Средние дозы (мг/сут)

Характерные побочные эффекты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемия, гипер-

холестеринемия, импотенция, гипонатриемия, гипохлореми-

ческий алкалоз (индапамид вызывает незначительные

изменения в липидном составе крови)

Петлевые диуретики

гипонатриемия, нарушение толерантности к глюкозе, гипо-

хлоремический алкалоз, гиперкальциурия, потеря слуха

(этакриновая кислота не содержит сульфгидрильной группы и обладает наибольшей ототоксичностью)

Калийсберегающие диуретики

То же плюс повреждение почек (редко)

То же плюс гинекомастия и нарушения половой функции у мужчин и гирсутизм и нарушение менструального цикла (дисменорея) у женщин

Наиболее часто при использовании тиазидных диуретиков наблюдаются метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняют другие известные побочные явления – возникновение желудочковых аритмий и нарушения углеводного обмена.
Появление или учащение желудочковой экстрасистолии при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков (без одновременного назначения калийсберегающих диуретиков или солей калия) наблюдалось в ряде контролированных исследований. Предполагают, что повышенная частота случаев внезапной смерти больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка (по ЭКГ-критериям) связана с желудочковыми аритмиями, причиной которых является гипокалиемия, вызванная тиазидными или тиазидоподобными диуретиками. Чтобы предотвратить развитие гипокалиемии, в последние годы для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять небольшие дозы тиазидных диуретиков (12,5–50 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других препаратов) в комбинации с калийсберегающим диуретиком (амилоридом, триамтереном или спиронолактоном) или солями калия (примерно 40–60 мэкв калия в сутки). Комбинирование ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) с тиазидными диуретиками также предотвращает развитие гипокалиемии.
Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гипергликемия при лечении тиазидными диуретиками редко достигает клинически значимого уровня. Гиперинсулинемия, как полагают, возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания и, в очень редких случаях, в особенности у пожилых людей, спровоцировать развитие гиперосмолярной некетонемической диабетической комы.
Таблица 3. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований [8]

Относительный риск события в зависимости от дозы диуретиков

1. Opie Z.H. Drugs for the heart 4 th ed. – Philadelphia, 1995.
2. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 5th ed – Baltimore, 1990.
3. The sixth report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, 1997.
4. Johnston CJ. The place of diuretics in the treatment of hypertension in 1993: Can we do better? Clin and Exper Hypertension 1993; 15 (6):1239–55.
5. Kaplan NM. Diuretics: Cornerstone of antihypertensive therapy. Amer J. Cardiol 1996;77 (6):3B–5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23–25.
7. Achhammer J., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991;41 (suppl 3):80–91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. et al., Health outcomes associated with antihypertensive agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA 1997;277 (9):739–45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151 (7):1350–6.
10. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Effect of diuretic–based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276 (23):1886–92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Effect of single-drug therapy on reduction of left ventricular mass in mild to moderate hypertension. Circulation 1997;95 (8):2007–14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr, Prineas RJ et al. Treatment of mild hypertension study. JAMA 1993;270 (6):713–24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Department of Veterans Affairs single-clung therapy of hypertension study. Amer J Hypertens 1995;8 (2):189–92.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Эффективность и безопасность применения диуретиков при нарушении функции почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) – всемирная проблема общественного здравоохранения [1]. Нарушения функции почек часто встречаются у пациентов с артериальной гипертонией (АГ), особенно в сочетании с сахарным диабетом (СД), сердечной недостаточностью (СН) и др.

В настоящее время снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) рассматривается в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2].

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кардиология, ангиология, нефрология, диуретики, хроническая болезнь почек, сахарный диабет, эндокринология, артериальная гипертония, сердечная недостаточность

Таблица 8. Рекомендуемые интервалы мониторирования НПР после начала терапии или изменения дозы диуретика (в зависимости от исходных показ

Таблица 9. Рекомендуемые интервалы мониторирования НПР после достижения целевого АД при использовании стабильной дозы диуретика (в зависи

В зависимости от этиологии почечного повреждения ХБП подразделяют на диабетическую ХБП и недиабетическую ХБП.

Диабетическая ХБП характеризуется более ранним возникновением альбуминурии (микроальбуминурии), АГ и более высоким риском развития ССЗ и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Характер почечного поражения при СД 1 и 2 типа аналогичен, однако при ХБП на фоне СД 2 типа отмечается более раннее развитие гипертонии и сосудистого повреждения, чем при ХБП на фоне СД 1 типа [3]. Развитие АГ у пациентов с СД 1 типа означает возникновение почечного повреждения, в то время как при СД 2 типа АГ может наблюдаться при отсутствии значимого поражения почек.

Недиабетическая ХБП включает целый ряд заболеваний: гломерулярные, за исключением СД; сосудистые, исключая реноваскулярные; тубулоинтерстициальные и поликистоз. Наибольшее значение в диагностике, а также в определении прогноза этих заболеваний имеет уровень протеинурии [1].

Гломерулярные заболевания характеризуются более ранним развитием и более высоким уровнем протеинурии. Более низкие уровни протеинурии отмечаются при сосудистых и тубулоинтерстициальных заболеваниях, поликистозе.

При недиабетической ХБП также отмечается высокая распространенность АГ. В исследовании AIPRI (ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study) она составила 92%, в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy Study) – 84%, в исследовании MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) – 62% при тубулоинтерстициальных заболеваниях, 85% при гломерулярных, 87% при поликистозе, 100% при сосудистых заболеваниях [4, 5].

В проспективных исследованиях продемонстрирована сильная взаимосвязь между повышенным уровнем АД и высоким риском почечной недостаточности или ухудшением функционального состояния почек как при диабетической, так и при недиабетической ХБП [5, 6].

Нарушения функции почек являются важным фактором риска (ФР) развития ССО. Назначение медикаментозной терапии способно снизить риск развития ССО и почечных осложнений, замедлить прогрессирование нарушения функции почек [2].

Среди всех лекарственных препаратов, применяемых при ХБП, диуретики являются наиболее полезными в терапии большинства пациентов с ХБП. Влияние диуретиков на прогрессирование нефропатии в крупных рандомизированных исследованиях не изучалось [2]. При ХБП возможно применение всех групп диуретиков (петлевые, тиазидные и тиазидоподобные, калийсберегающие). Все группы диуретиков действуют преимущественно за счет уменьшения реабсорбции натрия в почечных канальцах, однако они отличаются по механизму действия и точке приложения, а следовательно, имеют специфические фармакологические свойства и особые показания к применению [7].

Принципы использования диуретиков у пациентов с ХБП сводятся к достижению целевого уровня артериального давления (АД) и снижению сердечно-сосудистого риска [8]. Выбор диуретического агента напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и необходимости в снижении объема внеклеточной жидкости. Неблагоприятные побочные реакции (НПР), ассоциированные с диуретической терапией при ХБП, аналогичны побочным эффектам, наблюдаемым в общей популяции. Единственное отличие заключается в более высокой частоте и большей их выраженности, что, наиболее вероятно, связано с применением более высоких доз диуретиков у пациентов с ХБП.

Рациональная диуретическая терапия должна быть основана на знании физиологии и фармакологии, принципов дозирования (стартовые дозы и принципы титрации дозы), принципов мониторирования функционального состояния почек и НПР [8].

Задержка натрия возникает при развитии дисбаланса между поступлением натрия и его выведением, что обуславливает увеличение объема внеклеточной жидкости (табл. 1).

Уменьшение экскреции натрия вызвано либо снижением клубочковой фильтрации натрия, либо повышенной его реабсорбцией в канальцах, либо сочетанным действием вышеуказанных механизмов.

Увеличение объема внеклеточной жидкости может вызывать компенсаторное уменьшение канальцевой реабсорбции натрия с дальнейшим восстановлением баланса натрия и развитием АГ. АГ как единственное проявление увеличения объема внеклеточной жидкости свидетельствует о недостаточном подавлении канальцевой реабсорбции. Резкое увеличение объема внеклеточной жидкости может отмечаться при очень высоком потреблении натрия или при выраженном снижении СКФ (например, при ХБП 4–5 стадии).

Истощение компенсаторных механизмов приводит к дальнейшему возрастанию объема внеклеточной жидкости и появлению клинических симптомов (см. табл. 1). Повышенная канальцевая реабсорбция натрия отмечается при нефротическом синдроме, СН и циррозе печени. Кроме того, увеличение реабсорбции натрия могут вызвать такие лекарственные препараты, как флудрокортизон (альдостерон), эстрогенсодержащие препараты и НПВС.

Антигипертензивный эффект диуретиков основан на преимущественном уменьшении канальцевой реабсорбции натрия и соответственно увеличении его экскреции. Вышеуказанные механизмы обуславливают уменьшение объема внеклеточной жидкости и снижение АД. Эффективность диуретической терапии зависит от соблюдения немедикаментозных мер (ограничение употребления натрия), поэтому резистентность артериальной гипертонии к терапии диуретиками может быть обусловлена как неадекватной терапией, так и чрезмерным потреблением натрия.

Терапия диуретиками потенцирует действие большинства антигипертензивных препаратов. Это обусловлено тем, что большинство антигипертензивных препаратов стимулирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах, увеличивая таким образом объем внеклеточной жидкости и ослабляя тем самым антигипертензивный эффект ЛП. Диуретики, уменьшая реабсорбцию натрия и объем внеклеточной жидкости, усиливают антигипертензивный эффект других препаратов. В то же время уменьшение объема внеклеточной жидкости активирует ренин-ангиотензиновую систему (РААС), что приводит к вазоконстрикции, нарастанию системного сосудистого сопротивления, а соответственно, и к ослаблению антигипертензивного эффекта самих диуретиков. Именно поэтому наиболее эффективна для снижения АД комбинация диуретика с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или антагонистами рецепторов ангитензина II (АРА II). Степень снижения АД на фоне комбинированной терапии диуретиком и ИАПФ или АРА II напрямую зависит от величины диуреза. Наибольшая эффективность отмечается при назначении петлевого диуретика.

Классификация диуретиков

Выделяют три группы диуретиков: тиазидные и тиазидоподобные, петлевые, калийсберегающие. По своему действию антагонисты альдостерона могут быть отнесены к последним. Кроме того, антагонисты альдостерона действуют на минералокортикоидные рецепторы сердца и кровеносных сосудов, а также на стероидные рецепторы в других тканях. Характеристика основных групп диуретиков представлена в таблице 2.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно условно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина и фталимидина (хлорталидон), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Препараты второго поколения характеризуются значительным натрий- и диуретическим действием при почечной недостаточности [9].

Тиазидные диуретики имеют многолетнюю историю применения, результатом которого является эффективное снижение АД и риска ССО [10]. Согласно результатам исследования ALLHAT, диуретики играют центральную роль в терапии эссенциальной артериальной гипертонии и являются предпочтительными препаратами для снижения АД и риска ССО [11]. Также в исследовании ALLHAT в подгруппе пациентов с ХБП не было выявлено превосходство амлодипина и лизиноприла над хлорталидоном в предотвращении терминальной стадии ХБП у пациентов с АГ и ХБП [12].

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики следует использовать при ХБП 1-3 стадии. Метолазон – единственный представитель тиазидоподобных диуретиков, эффективный при СКФ 100 ммоль/сут свидетельствует о чрезмерном употреблении натрия с пищей.

Нежелательные побочные реакции

К побочным эффектам терапии диуретиками относятся артериальная гипотония, снижение СКФ, нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциурия, гипокальциурия), нарушения кислотно-основного состояния (метаболический алкалоз или ацидоз), аллергические реакции, влияние на развитие плода. Характеристика НПР диуретиков представлена в таблице 5.

Развитие большинства НПР диуретиков зависит от уровня потребления натрия с пищей. Высокий уровень поступления натрия с пищей препятствует истощению запасов внеклеточной жидкости, увеличивая тем самым экскрецию калия, магния и кальция с мочой. Наоборот, ограничение употребления натрия с пищей может сокращать вышеуказанные потери, но при этом повышается риск истощения запасов внеклеточной жидкости [15].

Артериальная гипотония и снижение СКФ являются следствием сокращения объема внеклеточной жидкости. Гипотония и/или транзиторное снижение СКФ наблюдаются, как правило, при первом применении диуретиков в сочетании с ИАПФ или АРА II [16]. Гипотония наиболее часто наблюдается у пациентов с нефротическим синдромом, СН или циррозом печени на фоне терапии высокими дозами диуретиков. Другие причины уменьшения объема внеклеточной жидкости у пациентов с ХБП представлены в таблице 6.

Профилактика вышеуказанных НПР заключается в поэтапном увеличении дозы диуретиков и тщательном мониторировании при назначении комбинированной терапии диуретика и ИАПФ/АРА II. Терапия уже развившихся НПР состоит в снижении дозы диуретика (и/или ИАПФ/АРА II) или временной его отмене. Краткосрочное увеличение потребления натрия способствует восстановлению объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии диуретиками у пациентов с ХБП среди всех нарушений электролитного баланса и кислотно-основного состояния наиболее часто встречаются гипокалиемия или гиперкалиемия, метаболический алкалоз, гипомагниемия, гипокальциурия или гиперкальциурия (обычно без изменения концентрации кальция в сыворотке крови). Вышеописанные состояния могут наблюдаться как по отдельности, так и сочетанно. Большинство диуретик-индуцированных нарушений электролитного баланса зависит от дозы диуретика и уровня потребления натрия. Поэтому, чем выше доза диуретика (и, соответственно, больше продолжительность действия), тем больше экскреция натрия и других электролитов [17].

1. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl 1): 1-266.

4. Buckalew V.M. Jr, Berg R.L., Wang S.R., Porush J.G., Rauch S., Schulman G. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis 28: 811-821, 1996.

5. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Guidline 7: Pharmacological Therapy: Use of Antihypertensive Agents in CKD. Am J Kidney Dis 2004; 43 (5 Suppl 1): Sl-290.

6. Klag M.J., Whelton P.K., Randall B.L., Neaton J.D., Brancati F.L., Ford C.E., Shulman N.B., Stamler J. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 334: 13-18, 1996.

7. Pantelis A Sarafidis, Panagiotis I Georgianos, Anastasios N Lasaridis: Diuretict in clinical practice. Part I: mechanisms of action, pharmacological effects and clinical indication of diuretic compounds. Expert Opin. Drug Saf. 9 (2): 243-257, 2010.

8. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Guidline 12: Use of Diuretics in CKD. Am J Kidney Dis 2004; 43 (5 Suppl 1): Sl-290.

9. Рациональная фармакотерапия в нефрологии / Под общей ред. Н.А. Мухина, Л.В. Козловской, Е.М. Шилова. М.: Литтерра, 2006.

11. Joshua Barzilay. ALLHAT: Long-term Outcomes of Drug Treatment in High CHD Risk Hypertensive Patients. Risk Modifcation by Diabetes at Baseline and Incident During Randomized Phase of the Trial. ASH Symposium, 2 may 2010.

12. Mahboob Rahman. ALLHAT: Long-term Outcomes of Drug Treatment in High CHD Risk Hypertensive Patients. Cardiovascular and Renal Outcomes in Those with CKD ASH Symposium, 2 may 2010.

14. Rajagopalan S., Pitt B. Aldosterone antagonists in the treatment of hypertension and target organ damage. Curr Hypertens Rep 3: 240-248, 2001.

15. Mitch W.E., Wilcox C.S. Disorders of body fluids, sodium and potassium in chronic renal failure. Am J Med. 72: 536-550, 1982.

16. Sica D.A. Dosage considerations with perindopril for systemic hypertension. Am J Cardiol. 88: 13i-18i, 2001.

17. Pantelis A Sarafidis, Panagiotis I Georgianos, Anastasios N Lasaridis: Diuretict in clinical practice. Part II: electrolyte and acid-base disorders complicating diuretic therapy. Expert Opin. Drug Saf. 9 (2): 259-273, 2010.

Место диуретиков в терапии артериальной гипертонии: фокус на новый петлевой диуретик торасемид

Представлен обзор фармакоэпидемиологии применения диуретиков для лечения артериальной гипертонии, место петлевых диуретиков, в частности торасемида.

Ключевые слова

Полный текст

С 1950-х годов диуретики играют важную роль в лечении артериальной гипертонии (АГ). Это было обосновано «ионной» теорией патогенеза АГ, связанной с развитием гипернатриемии на фоне нарушения натрийуретической способности почек - снижения клубочковой фильтрации и увеличения канальцевой реабсорбции ионов натрия [1]. За прошедшие десятки лет применения диуретики подвергались тщательному и всестороннему изучению их эффективности и безопасности. Уже в 1990-х годах систематический обзор плацебо-контролируемых исследований показал преимущество диуретиков в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности среди пациентов с АГ [2]. Эти данные нашли последующее подтверждение в более поздних крупных метаанализах 2000-х годов после появления новых классов антигипертензивных препаратов (АГП), показавших явные преимущества диуретиков в предупреждении развития основных исходов АГ, в том числе перед другими классами препаратов 4. Так, по данным Кохрановского метаанализа 19 клинических исследований (2009 г.), применение диуретиков в качестве стартовой терапии АГ достоверно уменьшало смертность (относительный риск - ОР 0,89), развитие инсульта (ОР 0,63), инфаркта миокарда (ОР 0,84) и других сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70) [6]. По данным нового Кохрановского метаанализа (2015 г.), диуретики в качестве стартовой терапии АГ оказались более эффективны в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта в сравнении с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [7]. Несмотря на то что в анализируемых исследованиях применялись тиазидные диуретики, в современных международных и отечественных рекомендациях к классу диуретиков, которые рекомендованы для лечения пациентов с АГ, отнесены также петлевые и калийсберегающие диуретики [8, 9]. Вместе с тем известны и недостатки длительного применения тиазидных диуретиков: достоверное повышение риска развития новых случаев сахарного диабета (СД) [10]; их эффективность и безопасность ограничена при значительном нарушении функции почек. Известно, что тиазидные диуретики блокируют канальцевую реабсорбцию ионов натрия, проявляя свое терапевтическое действие, но только при условии сохраненной клубочковой фильтрации. Гипотензивный эффект тиазидов связан с компенсаторным снижением интрагломерулярного давления, развивающегося в ответ на подавление реабсорбции. Клинически это выражается некоторым увеличением уровня креатинина в крови. В условиях сниженной клубочковой фильтрации тиазидные диуретики неэффективны [1]. В этой связи с учетом распространенной коморбидности среди лиц с АГ (хроническая болезнь почек - ХБП, ХСН и др.) повышается значимость применения диуретиков других групп (петлевых, калийсберегающих), особенно новых препаратов (торасемид, эплеренон) [8, 9]. Таким образом, меняющиеся тенденции в доказательности клинических преимуществ и недостатков применения АГП разных классов влекут за собой изменения в предпочтении врачей и пациентов к использованию разных средств для терапии АГ. Большую значимость имеет проведение мониторинговых фармакоэпидемиологических исследований АГП в реальной практике, результаты которых также представляют серьезный материал для анализа их результативности и безопасности. Фармакоэпидемиология применения диуретиков для лечения АГ Изучение фармакоэпидемиологии АГП в США проводится регулярно. В современном ретроспективном когортном исследовании был проведен фармакоэпидемиологический анализ использования разных классов препаратов для начальной терапии пациентов с АГ, за период 2006-2010 гг. находившихся в рамках государственной программы медицинского обеспечения Medicare [11]. Основные клинико-демографические характеристики участников исследования: возраст старше 65 лет (средний возраст 77 лет), мужчин менее 40%, сопутствующий СД 28,2%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) - 17,4%, ХСН - 10,6%, ХБП - 11,9%, инсульт в анамнезе - 6,9%. Анализ фармакотерапии проводился по назначениям препаратов. Наиболее часто применяемыми АГП были диуретики, однако частота их назначения достоверно снижается в последние годы, преимущественно за счет тиазидов (см. таблицу). Диуретики достоверно чаще назначались у пациентов с сопутствующей ХСН; вместе с тем частота использования петлевых диуретиков была достоверно выше в подгруппах лиц с ХСН, ХБП, ИБС, СД, инсультом в анамнезе, чем у больных, не имеющих этих состояний, тогда как частота применения тиазидов имела обратную зависимость при этих состояниях. В целом показано, что применение АГП для стартовой терапии в 61,9% соответствует национальным рекомендациям по лечению АГ (JNC 8). Изучение фармакоэпидемиологии АГП в России проводится в фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР. Первое исследование было проведено в 2001-2002 гг. (ПИФАГОР I-II), II этап проводился в 2008 г.(ПИФАГОР III), результатами которых была оценка структуры и особенностей применяемых АГП, а также эффективности терапии АГ в реальной практике [12]. В 2013-2014 гг. завершен новый этап исследования ПИФАГОР IV; дизайн был основан на опросе пациентов с АГ (n=2533), обращавшихся за медицинской помощью в лечебно-профилактическое учреждение. Основные клинико-демографические характеристики лиц, участвовавших в исследованиях: средний возраст составил 59,2 года; мужчин было 30%, сопутствующий СД - 21,8%, ИБС - 39,5%, ХСН - 29,1%, ХБП - 6,9%, инсульт в анамнезе - 8,4%. Анализ фармакотерапии, которую получают опрошенные пациенты с АГ, показал, что диуретики занимают лишь 3-е место после ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-адреноблокаторов (b-АБ) в общей структуре классов АГП. Так, доля диуретиков составляет 15,3% и в сравнении с данными 2008 г. она уменьшилась на 30% (рис. 1, 2). Аналогичные изменения отмечаются в частоте применения разных классов АГП: частота применения диуретиков имеет тенденцию к уменьшению с 40,8% в 2008 г. до 28,3% в 2013 г. (рис. 3). Несмотря на уменьшение доли диуретиков, отмечается существенный рост в 1,5 раза доли фиксированных комбинаций (ФК) за период с 2008 до 2013 г., причем 3/4 из них представлены комбинациями на основе диуретиков, что увеличивает удельный вес этого класса. Внутри всего класса диуретиков тиазиды составляют 75%, петлевые диуретики - 7,2%, калийсберегающие - 6,8% (рис. 4). В сравнении с аналогичными данными 2008 г. наблюдается уменьшение доли тиазидов за счет увеличения доли петлевых диуретиков. Тиазиды представлены тиазидоподобным диуретиком индапамидом в обычной и ретардной лекарственных формах (суммарная доля 75%) и гипотиазидом. В группе петлевых диуретиков наибольшую долю имеет торасемид - его доля возросла с 1,5% в 2008 г. до 6,4% в 2013 г., тогда как доля фуросемида продолжает уменьшаться (8% - в 2002 г.; 3% - в 2008 г.; 0,8% - в 2013 г.), что связано с преимуществом торасемида в гипотензивной эффективности (рис. 5). Анализ торговых наименований торасемида показал, что 85% препаратов представлены препаратом Диувер (торасемид); доля Диувера в структуре класса диуретиков составила 5,4% (рис. 6), а частота использования пациентами с АГ в общей структуре АГП - 1,5%. Петлевые диуретики не применялись пациентами с АГ в монотерапии, но использовались в комбинированной терапии при наличии сопутствующей ХСН и ХБП в соответствии с национальными рекомендациями по лечению АГ (Всероссийское научное общество кардиологов, 2010 г.) [13]. Эффективность торасемида в терапии АГ Основной фармакологический эффект петлевых диуретиков связан с блокированием Na+/K+/Cl--транспортной системы в мембранах эпителия восходящей петли Генле, что приводит к уменьшению реабсорбции ионов натрия и диурезу. Кроме того, петлевые диуретики увеличивают синтез простагландинов в почках, что оказывает вазодилатируюший эффект на почечные артериолы [14]. Эти эффекты участвуют в гипотензивной эффективности петлевых диуретиков. Гипотензивный эффект петлевых диуретиков является дозозависимым, и для лечения АГ применяются наименьшие дозы [15]. По данным Кохрановского метаанализа 9 плацебо-контролируемых клинических исследований (n=460), в которых оценивалась гипотензивная эффективность 5 петлевых диуретиков (фуросемида, пеританида и других, кроме торасемида), их применение в монотерапии в течение 8,8 нед не показало наличие выраженного достоверного снижения систолического артериального давления (САД) и диастолического - ДАД (-7,9/-4,4 мм рт. ст. соответственно) [16]. Ввиду отсутствия исследований по изучению отдаленной эффективности петлевых диуретиков у пациентов с АГ их не рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии АГ. Важное значение имеет эффективность петлевых диуретиков при ХБП III-V стадии (снижение клиренса креатинина менее 30-40 мл/мин) [17]. Торасемид, являясь петлевым диуретиком, имеет фармакокинетические и фармакодинамические отличия от других препаратов данной группы в первую очередь в сравнении с фуросемидом [18]. В исследованиях было показано, что торасемид обладает более выраженным диуретическим и натрийуретическим эффектом при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами фуросемида. Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона: торасемид подавляет секрецию альдостерона и препятствует его взаимодействию со специфическими рецепторами; в результате уменьшается уровень калийуреза. Торасемид относится к длительно действующим петлевым диуретикам в отличие от фуросемида, что позволяет избежать компенсаторной активации РААС. Кроме того, торасемид в отличие от фуросемида подавляет образование проколлагена 2-го типа в миокарде у пациентов с АГ и сопутствующей ХСН, что обеспечивает антифиброзное действие и тормозит ремоделирование миокарда [18]. Торасемид имеет отличия от тиазидов при лечении АГ. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в минимальных дозах 2,5-5 мг/сут, что было показано в исследованиях продолжительностью до 1 года. По степени снижения АД и уровню натрийуреза эти дозы сопоставимы с дозой тиазидного диуретика гидрохлоротиазида в дозе 25 мг [18, 19]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов, а при длительном применении у пациентов с АГ не вызывает негативных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [19, 20]. Эти данные нашли подтверждение в крупном когортном проспективном наблюдательном исследовании у 3074 лиц с неосложненной АГ, которые получали монотерапию торасемидом [21]. Подавляющее большинство больных (77%) получали терапию торасемидом в дозе 5 мг/сут в течение 6 мес. Снижение САД и ДАД составило 16,9 и 11,1 мм рт. ст. соответственно; целевого уровня АД достигли 42,2% пациентов; достоверных электролитных и метаболических нарушений обнаружено не было. Заключение Диуретики остаются важным классом среди АГП, имеющих большую доказательную базу эффективности. Развитие фармакологии привело к возникновению новых препаратов, обладающих существенно улучшенными фармакодинамическими свойствами; к их числу относится новый петлевой диуретик торасемид. Благодаря дополнительным эффектам торасемид занимает преимущественное место среди петлевых диуретиков в лечении АГ. По гипотензивной эффективности и безопасности торасемид не уступает тиазидным диуретикам, что позволяет применять его более широко в терапии АГ.

Читайте также: