Генетика ферментопатий (ферментативной недостаточности). Наследование

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Следующие фундаментальные понятия важны для понимания и лечения ферментопатий.

• Ферментопатии почти всегда рецессивные. Большинство ферментов синтезируются в количествах, значительно превышающих минимальные биохимические потребности, поэтому гетерозиготы с 50% остаточной активностью клинически здоровы. Фактически большинство ферментов могут поддерживать нормальные уровни субстрата и конечного продукта при остаточной активности менее 10% (например, гексозаминидаза А). Исключение — ферменты синтеза порфиринов (см. обсуждение острой перемежающейся порфирии в основном тексте).

• Накопление субстрата или недостаток конечного продукта. Поскольку функция фермента — преобразовывать субстрат в конечный продукт, все патофизиологические последствия ферментопатий можно отнести к накоплению субстрата, недостатку продукта или некоторой комбинации этих ситуаций.

• «Мелкие» и «крупные» субстраты. Существует важное различие между дефектами ферментов, когда субстрат — «небольшая» молекула, например фенилаланин, которая может легко распространяться в жидкостях тела диффузией или транспортом, и дефектами, когда субстрат — макромолекула, типа мукополисахаридов, задерживающихся в пределах органеллы или клетки.

Патологические изменения «макромолекулярных» болезней ограничены тканью, в которых накапливается субстрат, тогда как место болезни при нарушении обмена малых молекул часто непредсказуемо, поскольку неметаболизированный субстрат или его производные могут свободно перемещаться по всему организму, повреждая клетки, которые могут не иметь отношения к патологическому ферменту.

• Недостаточная активность многочисленных ферментов. Пациент с моногенным дефектом может иметь нарушение функции более одного фермента. Существует несколько механизмов для этого: ферменты могут использовать общий кофактор (например, недостаточность ВН4); ферменты могут иметь общую субъединицу или единый механизм активации, процессинга или стабилизации белка (например, GМ2-ганглиозидозы); ферменты могут обрабатываться общим модифицирующим ферментом, и в его отсутствие они инактивируются или нарушается их поступление в соответствующую органеллу (например, I-клеточная болезнь, вызванная невозможностью добавить маннозо-6-фосфат к множеству лизосомных ферментов, что нарушает способность клеток распознавать и импортировать ферменты); группа ферментов может отсутствовать или инактивироваться, если органелла, в которой они обнаруживаются в норме, не формируется или аномальна (например, нарушения биогенеза пероксисом).

• Фенотипическая гомология. Патофизиологические и клинические характеристики при ферментной недостаточности часто сходны при болезнях, вызванных недостаточностью разных ферментов, функционирующих в тойже области метаболизма (например, мукополисахаридозы), и других фенотипах, которые могут происходить вследствие частичной или полной недостаточности одного фермента.

Частичная недостаточность часто вызывает некоторое подмножество клинических аномалий, обнаруживаемых при полной недостаточности, хотя этиологическая связь между такими двумя болезнями может быть неочевидной. Например, частичная недостаточность фермента пуринового обмена гуанин-гипоксантинфосфорибоксилтрансферазы вызывает только гиперурикемию, а полная — гиперурикемию, а также тяжелую неврологическую патологию, синдром Леша-Найена, имеющую сходство с церебральным параличом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

-