Генетика злокачественной гипертермии. Наследование

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Жизнеугрожающее фармакогенетическое
заболевание, наследуемое по аутосомнодоминантному типу и характеризующееся
гиперметаболизмом скелетной мускулатуры в
ответ на действие триггерных агентов с исходом
в рабдомиолиз и СПОН

3. История вопроса: столетие изучения ЗГ

4. Эпидемиология злокачественной гипертермии

Частота у взрослых
1 : 60,000 общих анестезий с
применением сукцинилхолина
1 : 220,000 общих анестезий без
сукцинилхолина
Абортивные и стертые формы
1 : 4,500 общих анестезий

5. Эпидемиология злокачественной гипертермии

Частота у детей
1 : 15,000 общих анестезий с
применением сукцинилхолина
Описаны случаи ЗГ у детей 5ти и 6ти
месячного возраста
У мальчиков встречаемость ЗГ в 4 раза
чаще

6. Механизм развития злокачественной гипертермии

Основной
патофизиологический
механизм
состоит в избыточном освобождении Ca2+ из
саркоплазматического
неспособности
ретикулума
мембранной
и
Са-АТФазы
удерживать его концентрацию в саркоплазме.
Т.о.,
происходит
сокращения
миоцита,
в
и
норме
транспортом Ca2+
разобщение
механизмов
релаксации
скелетного
реализуемых
активным

7. Патогенетическая цепь злокачественной гипертермии

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
активация контрактильных элементов
гидролиз АТФ и других макроэргов
рост поглощения О2
повышенная продукция тепла
рост продукции СО2
ишемия сокращенных мышц
накопление лактата
разобщение окисления и фосфорилирования
рост локального и системного О2 -долга
системная гипоксия
распад саркомера
возможен исход в СПОН

8. Механизм развития злокачественной гипертермии

9. Динамика развития злокачественной гипертермии

Первичный
процесс
поперечнополосатые
грубые
затрагивает
мышцы.
метаболические
нарушения
и
приводят
кровообращения,
отеку
В
лишь
дальнейшем
электролитные
к
декомпенсации
легких
и
головного
мозга, почечной недостаточности, синдрому ДВС
и
другим
расстройствам,
в
конечном
итоге
ведущим к полиорганной несостоятельности

10. Рианодиновый рецептор (RYRI): пространственное строение

11. Функция RYRI

12. Генетика злокачественной гипертермии

У
людей
это
наследственное
-
полиэтиологичное
заболевание,
основной
вариант которого наследуется по неполному
аутосомно-доминантному типу с различной
степенью
пенетрантности
некоторыми
другими
и
связан
с
наследственными
расстройствами
Ген локализован в 19-й хромосоме, участок 13.1

13. Триггерные агенты злокачественной гипертермии

Химические
вещества,
в
том
числе
медикаменты, или условия, при воздействии
которых
запускаются
патологические
механизмы злокачественной гипертермии

14. Триггерные агенты злокачественной гипертермии

Сукцинилхолин
Декаметоний
Галотан
Кофеин
Энфлюран
Векуроний
Изофлюран
Панкуроний
Кетамин*
Фенотиазины*
Дезфлюран
Севофлюран
Диэтиловый эфир

15. Безопасные препараты при злокачественной гипертермии

Барбитураты
Бензодиазепины
Бутирофеноны
Бензилизохинолиновые
недеполяризующие
миорелаксанты
Антихолинэстеразные
средства
Опиоиды
Местные анестетики
Катехоламины
Этомидат
Пропофол
Сердечные гликозиды
Закись азота
Mg2+

16. Ассоциированные с ЗГ наследственные заболевания

Синдром King-Denborough
Болезнь центрального стержня (central core
disease)
Мышечная дистрофия Duschenne
Мышечная дистрофия Fukuyama
Врожденная миотония (myotonia congenita)
Синдром Schwartz-Jampel

17. Анамнестические данные

I группа
Указания на состояния, подозрительные на
ЗГ
у
самого
родственников
больного
во
время
или
или
кровных
после
анестезии, смерти «от наркоза» в семье

18. Анамнестические данные

II группа
- Необычные реакции на триггерные вещества, в
частности, кофе
- Необычное поведение поперечно-полосатых мышц,
особенно связанное с отклонениями температурного
режима, общая или локальная мышечная слабость
(косоглазие,
кривошея,
генетических заболеваний
птоз
и
т.д.),
ряд

19. Анамнестические данные

II группа – продолжение
1.
лихорадка, чувство одервенения мышц и потемнение
мочи после интенсивной физической работы или
пребывания в условиях высокой температуры,
2.
высокая лихорадка при незначительных инфекциях,
3.
отсутствие колебаний температуры тела в течение
суток,
4.
фебрильные судороги
детском возрасте,
5.
спонтанные судороги в мышцах и мышечная слабость,
6.
избыток силы при недостатке координации, частые
переломы,
7.
мышечная кривошея, косоглазие и птоз, врожденные
грыжы, кифосколиоз.
и
«белая»
гипертермия
в

20. Диагностика ПЗГ

"Золотой
стандарт"
включает
в
кофеинового
волокна.
себя
теста
Данная
в
диагностике
проведение
на
разрыв
методика
ПЗГ
галотанмышечного
позволяет
с
вероятностью 98% поставить диагноз ПЗГ.
Для скрининга ПЗГ в семьях может быть
использован
тест
креатинкиназы.
на
определение
уровня

21. Клинические признаки злокачественной гипертермии

1. Тахикардия и тахиаритмии
2. Нестабильность гемодинамики
3. Тахипноэ
4. Генерализованная мышечная
ригидность
5. Цианоз
6. Гипертермия
7. Возможны нарушения произвольных
движений

22. Частота проявления клинических симптомов (%)

100,0
90,0
80,0
96,1
85,5
85,5
Тахикардия и
тахиаритмии
83,6
Нестабильность
гемодинамики
71,1
70,0
Гипервентиляционная
одышка
60,0
50,0
40,0
30,0
30,7
Ригидность мышц и
тризм
Цианоз
20,0
10,0
0,0
Лихорадка

23. Лабораторные признаки злокачественной гипертермии

Ранние:
1. Быстрое повышение PETCO2
2. Повышение РvСО2 в крови из бедренной
вены
3. Снижение РаО2
4. Смешанный ацидоз
5. Гиперкалиемия
6. Миоглобинемия

24. Лабораторные признаки злокачественной гипертермии

Поздние:
1. Миоглобинемия
2. Миоглобинурия
3. Повышение внутриклеточных ферментов в
периферической крови: ЛДГ, АСТ, АЛТ и
наиболее специфичного маркера КФК-ММ
в концентрациях до 10000 U/L
4. Гиперкальциемия
5. Гипермагниемия
6. Тяжелый метаболический ацидоз

25. Настороженность в отношении злокачественной гипертермии

1. Анамнестические указания на необычное
2.
3.
4.
5.
6.
поведение мышц
Применение триггерных веществ
Тризм или «одервенелость» мышц в любые
сроки после анестезии
Резкий подъем PETCO2 не связанный с
режимом ИВЛ и/или необъяснимые
признаки гипоксии (тахиаритмии, цианоз,
ацидоз)
Гиперкалиемия и гиперкальциемия
В последующем – резкое повышение
уровня КФК

26. Формы течения злокачественной гипертермии

1. Молниеносная (классическая)
2. Прогредиентная (медленно текущая)
3. Абортивная
(легкая
с
клиническими проявлениями)
неполными

27. Летальность при ЗГ

28. Рекомендации MHAUS (1994) по лечению криза ЗГ (общие принципы)

1. Прекращение подачи триггерного агента
2. Раннее применение дантролена 10-20 мг/кг
3. Коррекция нарушений КОС
4. Активное физическое охлаждение,
включая лаваж полостей
5. Коррекция нарушений ритма
6. Коррекция электролитных нарушений
7. Профилактика развития ОПН

29. Выводы

Злокачественная гипертермия
1. Представляет собой фармакогенетическое
заболевание с неполным аутосомнодоминантным механизмом наследования
2. Возникает обычно в результате общей
анестезии с применением специфических
запускающих препаратов («триггеров»)
3. Всегда характеризуется резким
повышением потребления кислорода,
продукции углекислого газа, лактата и
тепла, иногда – мышечной ригидностью
4. Нередко приводит к некрозу
поперечнополосатых мышц (рабдомиолизу)

Что такое злокачественная гипертермия?

Предрасположенность к злокачественной гипертермии — это редкое фармакогенетическое нарушение, потенциально угрожающее жизни человека, характеризующееся развитием острого массивного распада мышечной ткани (рабдомиолиза) в ответ на общую анестезию с использованием ингаляционных анестетиков (таких как, например, галотан, десфлуран, изофлуран, севофлуран, энфлураном) и миорелаксантов (сукцинилхолин).

До момента общей анестезии по тому или иному поводу человек может не подозревать о наличии у себя такого риска. А если речь идет о ребенке, родители могут не знать об этом риске вплоть до момента развития угрожающего жизни состояния.

Частота злокачественной гипертермии составляет примерно 1 на 15 000 случаев общей анестезии у детей и 1 на 50 000 случаев общей анестезии у взрослых. Умеренно выраженные формы встречаются с частотой 1 на приблизительно 4500 случаев анестезии. У мужчин встречается примерно в 4 раза чаще, чем у женщин. Обычно обнаруживается у детей и подростков.

Лечение злокачественной гипертермии

Единственный препарат, который может помочь анестезиологу вывести больного из угрожающего жизни состояния – дантролен. В настоящее время этот препарат не доступен в России, поэтому риск летального исхода при развившейся злокачественной гипертермии у пациентов, получающих общую анестезию в российских клиниках, очень высок.

Причины злокачественной гипертермиия

Причиной злокачественной гипертермии являются мутации в двух основных генах RYR1 и CACNA1S . Причем наиболее часто, около 70-80% всех случаев, причиной заболевания являются мутации в гене RYR1 , а вот мутации в гене CACNA1S находят в 1% случаев злокачественных гипертермий. В остальных случаях, причина остается невыясненной, однако к настоящему времени картировано уже 4 хромосомных локуса для которых пока не идентифицированы гены, но предполагается ассоциация со злокачественной гипертермией, что в скором времени позволит расширить возможности идентификации мутаций большинству людей с предрасположенностью к злокачественной гипертермии.

Узнать, есть ли у вас или близкого предрасположенность к злокачественной гипертермии

Исследование кодирующих последовательностей генов RYR1 и CACNA1S в настоящее время доступно с помощью метода секвенирования следующего поколения (NGS) в рамках анализа полного экзома.

Кроме того в соответствии с рекомендациями Американского и Российского общества медицинских генетиков, каждому пациенту при проведении полноэкзомного секвенирования вне зависимости от цели исследования предоставляется информация о патогенных и вероятно патогенных вариантах в определенных генах (по списку), мутации в которых ассоциированы с предрасположенностью к онкологическим, сердечно-сосудистым заболеваниям, имеющим важное значение для здоровья пациента, в том числе в заключение выносятся варианты в генах злокачественной гипертермии RYR1 и CACNA1S .

Таким образом, каждый пациент, прошедший полноэкзомное секвенирование, получает информацию о наличии мутаций в 2 генах RYR1 и CACNA1S , ассоциированных с предрасположенностью к злокачественной гипертермии.

Медико-генетический центр и лаборатория
Широкий спектр услуг в области медицинской генетики

Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия – это угрожающее жизни повышение температуры тела, обычно в результате гиперметаболической реакции на одновременное применение деполяризующего миорелаксанта и галогеновых ингаляционных анестетиков. Симптомы могут включать мышечную ригидность, гипертермию, тахикардию, тахипноэ, рабдомиолиз, а также респираторный и метаболический ацидоз. Диагноз ставится по клиническим проявлениям; пациентам из группы высокого риска можно провести тест на чувствительность. Самым главным в лечении являются быстрое охлаждение и активные поддерживающие мероприятия.

Обычно триггером выступает применение миорелаксанта сукцинилхолина; из ингаляционных анестетиков чаще всего применяется галотан; другие галогеновые ингаляционные анестетики (изофлуран, севофлуран, десфлуран) также могут потенцировать развитие злокачественной гипертермии. Комбинация этих препаратов вызывает подобную реакцию у пациентов с мышечной дистрофией и миотонией. Хотя злокачественная гипертермия может развиться после первого контакта с этими препаратами, в среднем, это требует 3 приемов.

Патофизиология злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия развивается приблизительно у одного из 20 000 человек. Предрасположенность наследуется по аутосомно-рецессивному типу с вариабильной пенетрантностью. Наиболее часто вызывающая патологию мутация поражает рианодиновый рецептор скелетных мышц, однако идентифицировано более 22 других причинных мутаций.

Предположительным механизмом является вызванное триггерными факторами (см. выше) высвобождение ионов кальция (Са) из саркоплазматического ретикулума в клетках поперечно-полосатой мышечной ткани у больных с предрасположенностью. В результате происходит ускорение биохимических реакций, индуцированных кальцием, что вызывает сильное сокращение мышц и повышение скорости метаболизма, создавая условия для дыхательного и метаболического ацидоза. В ответ на ацидоз у пациентов с самостоятельным дыханием развивается тахипноэ, что компенсирует ацидоз лишь частично.

Осложнения

Симптомы и признаки злокачественной гипертермии

Злокачественная гипертермия может развиться во время анестезии или в раннем послеоперационном периоде. Клиническая картина варьирует в зависимости от применяемых препаратов и предрасположенности пациента. Ригидность мышц, особенно жевательных, часто бывает первым признаком, за которым следуют тахикардия, другие аритмии, тахипноэ, ацидоз, шок и гипертермия. Ранним признаком может быть гиперкапния (устанавливаемая по повышению концентрации карбона диоксида [CO2] в конце выдоха). Температура обычно повышается ≥ 40 ° С и может быть чрезмерно высокой ( > 43 ° С). При развитии состояния рабдомиолиза и миоглобинурии моча может приобретать коричневатую или кровянистую окраску.

Диагностика злокачественной гипертермии

Обследование на возможные осложнения

Тестирование на чувствительность для пациентов из группы риска

Подозрение на развитие данной патологии должно возникнуть в случае, если типичные симптомы и признаки проявляются в промежуток времени от 10 минут до, иногда, нескольких часов после начала ингаляционной анестезии (1) Ключевые моменты Злокачественная гипертермия – это угрожающее жизни повышение температуры тела, обычно в результате гиперметаболической реакции на одновременное применение деполяризующего миорелаксанта и галогеновых. Прочитайте дополнительные сведения . Ранней диагностике может способствовать быстрое распознавание ригидности жевательных мышц, тахипноэ, тахикардии и увеличения уровня CO2 в выдыхаемом воздухе.

Не существует тестов, которые моментально подтверждают диагноз, но пациентам необходимо провести тестирование на возможные осложнения, которое включает ЭКГ, анализ крови (клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, концентрации электролитов, уровень мочевины крови, креатинина, креатинкиназы, кальция, протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени, фибриногена, D-димер), а также анализ мочи для исключения или подтверждения миоглобинурии.

Необходимо исключить и другие диагнозы. Сепсис, развившийся в периоперационном периоде, может вызвать гипертермию, но реже, чем непосредственно после вводного наркоза. Не-адекватная анестезия может вызвать повышение мышечного тонуса и тахикардию, но не повышение температуры. Тиреотоксический криз и феохромоцитома редко проявляются непосредственно после вводного наркоза.

Тесты на восприимчивость

Тестирование на восприимчивость к злокачественной гипертермии рекомендовано для пациентов из группы риска, когда у членов их семьи или у них самих в анамнезе есть указания на имевшие ранее место тяжелые или умеренные побочные реакции на общий наркоз. Наиболее точным является кофеин-галотановый тест на мышечную контрактуру (КГМК). Он измеряет реакцию образца мышечной ткани на кофеин и галотан. Этот тест требует иссечения приблизительно 2 г мышечной ткани и его можно проводить только в специальных центрах по направлению врача. Так как причиной возможно вовлечение нескольких мутаций, генетический тест обладает ограниченной чувствительностью (около 30%), но достаточно специфичен; больным, у которых мутация установлена, нет необходимости проводить КГМК.

Справочные материалы по диагностике

1. Hopkins PM, Rüffert H, Snoeck MM, et al: European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth 115(4):531-9, 2015. doi: 10.1093/bja/aev225. Epub 2015 Jul 18. PMID: 26188342

Лечение злокачественной гипертермии

Быстрое охлаждение и поддерживающая терапия

Чрезвычайно важно как можно скорее и эффективнее охладить больного со злокачественной гипертермией (см. Тепловой удар: лечение Лечение Тепловой удар – это гипертермия, сопровождающаяся системной воспалительной реакцией, которая вызывает полиорганную недостаточность и часто приводит к смерти. Симптомы включают повышение температуры. Прочитайте дополнительные сведения ), чтобы предупредить поражение центральной нервной системы, а также начать поддерживающую терапию для коррекции нарушений метаболизма. Наилучший результат достигается в том случае, когда лечение начато до того, как мышечная ригидность станет генерализованной и до развития рабдомиолиза Рабдомиолиз Рабдомиолиз – это клинический синдром, при котором разрушаются ткани скелетнаых мышц. Симптомы и признаки включают мышечную слабость, миалгию и красновато-коричневую мочу, хотя эта триада признаков. Прочитайте дополнительные сведения , тяжелой гипертермии и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) включает аномальное, чрезмерное образование тромбина и фибрина в циркулирующей крови. В ходе этого процесса возникает увеличение агрегации. Прочитайте дополнительные сведения . Дополнительно к обычным физическим способам охлаждения назначают внутривенное введение дантролена (2,5 мг/кг, каждые 5 минут по необходимости; общая доза до 10 мг/кг). Дозу дантролена титруют в зависимости от частоты сердечных сокращений и концентрации CO2 в конце выдоха. У некоторых больных трахеальная интубация (см. Восстановление и контроль проходимости дыхательных путей/Интубация трахеи Интубация трахеи Большинство пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, проходят через интубацию трахеи, которая может быть Оротрахеальная (трубка вводится через рот) Назотрахеальная (трубка вводится. Прочитайте дополнительные сведения ), паралич и индуцированная кома необходимы для контроля симптомов и оказания помощи. Для контроля возбужденного состояния можно внутривенно вводить бензодиазепины, часто в больших дозах. Злокачественная гипертермия дает высокую смертность и может не поддаваться даже безотлагательно начатому инвазивному лечению.

Профилактика злокачественной гипертермии

Когда возможно, местная и регионарная анестезия предпочтительнее общей. Сильнодействующие ингаляционные анестетики и деполяризующиеся миорелаксанты не следует применять у чувствительных пациентов и у пациентов с ярко выраженным семейным анамнезом. В качестве предшествующих наркозу препаратов предпочтительны недеполяризующиеся мышечные блокаторы. Для анестезии предпочтительны барбитураты (например, тиопентал), этомидат и пропофол. Дантролен всегда должен быть у кровати больного.

Ключевые моменты

Злокачественная гипертермия развивается у генетически предрасположенных пациентов, которые одномоментно получили (обычно более одного раза) деполяризующий миорелаксант (чаще всего сукцинилхолин) и мощный ингаляционный общий анестетик (чаще всего галотан).

Возможные осложнения: гиперкалиемия, дыхательный и метаболический ацидоз, гипокальциемия, острый некроз скелетных мышц и ДВС.

Диагноз следует заподозрить, если у пациента возникает ригидность жевательных мышц, тахипноэ, тахикардия, повышение концентрации CO2 в конце выдоха в течение нескольких минут, а иногда и часов, после начала ингаляционного наркоза.

Лечение заключается в агрессивном раннем охлаждении и внутривенном введении дантролена.

Пациенту из группы риска следует провести кофеин-галотановый тест на мышечную контрактуру или генетическое тестирование, если такие исследования доступны.

Генетика злокачественной гипертермии. Наследование

Злокачественная гипертермия представляет собой редко встречающееся заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность и которое характеризуется неконтролируемым повышением температуры тела пациента в ответ на попадание в организм препарата-триггера. У пациента происходит усиление окислительного метаболизма в поперечно-полосатой мускулатуре, что ведет к резкому возрастанию потребления кислорода, образованию в избыточных количествах углекислоты и повышению температуры тела. Данное состояние сопровождается очень высокой летальностью, если остается нераспознанным и не проведены своевременные мероприятия по его купированию.

Предрасположенность к данной патологии передается по наследству, принцип наследования — аутосомно-доминантный. Клиническая картина злокачественной гипертермии обычно развивается либо во время самой анестезии, либо после ее завершения.

Веществ, которые могут быть отнесены к триггерам злокачественной гипертермии достаточно много, но основная роль в этом списке принадлежит ингаляционным анестетикам и сукцинилхолину (дитилину). Распространенность злокачественной гипертермии составляет примерно один случай на 4 500–60 000 общих анестезий. Следует отметить, что данная патология встречается независимо от расовой принадлежности и распространена повсеместно.

Патогенез злокачественной гипертермии состоит в мутации рецептора рианодина, вследствие чего происходит выброс кальция в значительно большем количестве при деполяризации. Показано,что различные аномалии скелетной мускулатуры, такие как грыжи, сколиоз, косоглазие и так далее, не приводят к повышенному риску возникновения злокачественной гипертермии. Есть слабая связь между риском возникновения злокачественной гипертермии и мышечными дистрофиями.

Клиническая картина злокачественной гипертермии может быть как очень типичной, так и атипичной. В первом случае постановка диагноза обычно не вызывает затруднений, но во втором может быть значительно затруднена. Специфических симптомов этого состояния не существует. Злокачественная гипертермия, как правило,сопровождается резким нарастанием концентрации углекислого газа на выдохе, что обычно регистрируется при помощи капнографии. Кроме того, часто отмечается повышение температуры тела до очень высоких цифр. Данному состоянию обычно сопутствуют тахикардия и смешанный респираторный и метаболический ацидоз. Но следует помнить, что единственным признаком злокачественной гипертермии может стать ригидность жевательных мышц, отдельных групп мышц или мускулатуры как всего тела. Повышение температуры тела обычно является поздним признаком данного состояния.

Спазм жевательной мускулатуры позволяет заподозрить развитие злокачественной гипертермии, даже если в анамнезе отсутствует какае-либо сведения о подобном состоянии у родственников пациента. При этом следует отличать выраженный спазм от непродолжительного сжатия челюстей, которое иногда встречается у пациентов. Возникновение продолжительного спазма жевательной мускулатуры диктует немедленный отказ от использования препаратов-триггеров, а также начало выполнения протокола купирования злокачественной гипертермии. При отсутствии экстренных показаний операцию откладывают. После пробуждения пациента ему и членам его семьи назначают соответствующее обследование на предмет выявления предрасположенности к злокачественной гипертермии.

При возникновении подозрения на развитие у пациента злокачественной гипертермии необходимо руководствоваться алгоритмом ее купирования. Во-первых, следует немедленно прекратить подачу ингаляционных анестетиков и заменить наркозный аппарат, чтобы избавиться от примеси ингаляционного анестетика в контуре. Обеспечивают гипервентиляцию 100% кислородом с целью выведения углекислого газа. Поток свежего газа при том должен превышать минутную вентиляцию пациента и быть 10 л/мин и более. Во-вторых, следует как можно раньше ввести пациенту дантролен — единственный препарат для лечения злокачественной гипертермии. Его молекулярный механизм действия неясен, но дантролен воздействует на рецепторы рианодина, уменьшая высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц. Это предотвращает повышение внутриклеточной концентрации кальция. Препарат плохо растворим и для его разведения в критической ситуации нужна будет дополнительная помощь. В-третьих, необходимо начать активное охлаждение пациента при повышении температуры тела выше 39 градусов: инфузия холодных растворов, холод на область крупных сосудов и другие способы охлаждения. Охлаждение прекращают при снижении температуры тела ниже 38 градусов.

При успешном купировании приступа в последующем проводят лечение последствий злокачественной гипертермии: рабдомиолиза, гиперкалиемии, ДВС-синдрома и так далее.

Жизнь со средством: в РФ зарегистрировали препарат от смертельной болезни

В России зарегистрировали препарат «Дантролен» — лекарство, спасающее от злокачественной гипертермии. Этот редкий синдром чаще всего проявляется при общей анестезии и без антидота в 95% случаев приводит к смерти пациента. Поэтому «Дантролен» должен быть в каждой операционной, рассказали «Известиям» врачи. Российские анестезиологи добивались регистрации лекарства 20 лет. Почему процесс оказался таким долгим и сколько времени понадобится на включение препарата в клинические рекомендации Минздрава, чтобы он мог появиться в каждой операционной, — в материале «Известий».

15 минут на спасение

В 2014 году 12-летний Саша — отличник, капитан команды по водному поло — пожаловался родителям на боли в животе, и его отвели в поликлинику. Оттуда мальчика с подозрением на аппендицит забрали в детскую больницу имени Сперанского.

— Врачи осмотрели его и сказали: «Действительно, аппендицит». Вечером забрали на операцию, — рассказывает Илья Володарский, отец Саши. — Задали формальные вопросы по списку — как реагирует на анестезию, были ли какие-то случаи. Саша был абсолютно здоров.

Мальчика увезли на операцию, она затянулась на несколько часов.

— Сидели-ждали, вышел врач, развел руки и сказал: «Извините, вот такая история — злокачественная гипертермия, ваш ребенок погиб», — вспоминает Илья.

После Сашиной смерти родители стали выяснять, что же такое злокачественная гипертермия и можно ли было ее избежать.

— По всем международным протоколам, когда подросткам делают анестезию газом, на него должен быть антидот «Дантролен» — лекарство, которого тогда в стране не было. Операции проводили, газ использовался, а лекарства не было даже в крупных таких клиниках, — сказал Илья.

Мама и папа Саши познакомились с родителями других детей, жизни которых оборвались под наркозом. Но все общие попытки добиться регистрации препарата тогда не увенчались успехом.

«Дантролен» мог спасти и 16-летнего Даню Куцина. Он занимался плаванием и борьбой. В конце 2017 года на тренировке вывихнул руку, врачи диагностировали перелом со смещением и отправили на операцию.

Отвозя мальчика в Балашихинскую больницу, Татьяна — его мама — и предположить не могла, что расстается с сыном навсегда. Через пять часов после начала операции ей сообщили, что сын в коме — анестезия спровоцировала злокачественную гипертермию. «Дантролена» в больнице не было.

Татьяна бросилась на поиски, найти лекарство удалось далеко не сразу — ведь без госрегистрации препарат был, по сути, нелегальным. Спустя несколько часов Татьяна обнаружила его в одной из стоматологических клиник.

— Его надо ввести в течение 15 минут, Даньке ввели через 12 часов, — рассказывает Татьяна.

Через несколько дней Даня пришел в себя: начал слушать музыку, мама помогала ему делать зарядку для суставов, чистить зубы. Семья настроилась на реабилитацию — собиралась продать квартиру и вложить вырученные деньги в лечение сына.

Но гипертермия не прошла бесследно, она вызвала почечную недостаточность и язву.

— Даня был в медикаментозной коме семь дней. Скончался он от кровотечения. У него полностью отказали почки, ему делали гемодиализ, а с ним давали кроворазжижающий препарат, который и спровоцировал кровотечение, — говорит Татьяна. — Я знаю, что у других моих детей есть риск злокачественной гипертермии. Но эта болезнь страшна тем, кто о ней не знает. И это ужасно.

После смерти сына Татьяна писала обращения в Минздрав и другие инстанции с просьбой зарегистрировать «Дантролен», но на все свои письма получала один ответ — производитель сам должен проявить инициативу.

Враг-невидимка

Считается, что злокачественная гипертермия наследственного характера встречается у детей с частотой один случай на 15 тыс., а у взрослых в разных популяциях приблизительно от 1 на 50 тыс. до 1 на 100 тыс. человек. Об этом «Известиям» рассказала завотделом Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, профессор Елена Дадали, ссылаясь на данные OMIM — онлайн-базу данных «Менделевское наследование у человека».

Синдром может передаваться из поколения в поколение от родителей к детям с вероятностью 50%. Или же появляться вновь в единственной половой клетке: то есть родители здоровы, а у них рождается больной ребенок, и он уже начинает передавать заболевание своим детям с вероятностью 50%.

— Это генетическое гетерогенное заболевание. То есть существует по крайней мере несколько генов, мутации в которых могут приводить к нему. Мы как генетики пока можем диагностировать только два генетических варианта, к сожалению, — сказала Елена Дадали.

Синдром проявляет себя только в тот момент, когда на человека воздействуют ингаляторными анестетиками.

— На наличие синдрома может указать смерть от наркоза родственников, например, какие-то необычные реакции температурные на триггеры, например на кофе. Очень высокие температуры при небольшой инфекции, фебрильные судороги. Это не стопроцентные, но все-таки намеки на то, что может быть реакция на определенные вещества, — пояснила Елена Дадали.

Помимо ингаляционной анестезии, злокачественную гипертермию могут вызывать миорелаксанты, которые вводятся внутримышечно, добавила Елена Дадали.

Генетик убеждена, что «Дантролен» обязательно должен быть во всех учреждениях, где производятся хирургические манипуляции, особенно с длительной анестезией.

20 лет на регистрацию

Злокачественная гипертермия — заболевание редкое, в 95% случаев без «Дантролена» — смертельное. Поэтому во многих странах больница не лицензируется на общую анестезию до тех пор, пока у нее не будет в арсенале 36 флаконов этого препарата — средняя доза для взрослого, рассказал «Известиям» президент Федерации анестезиологов и реаниматологов (ФАР), доктор медицинских наук, профессор Константин Лебединский.

В мире очень много производителей этого препарата — он уже давно дженерик, на него истекли все патентные защиты. «Дантролен» делают в Южной Америке, в Европе, в США. Это ходовой препарат, хотя 99 из 100 флаконов «Дантролена» заканчивают свою жизнь на помойке с истечением срока годности, отметил эксперт.

А по нашему законодательству национальное общество врачей по специальности не имеет права подавать на регистрацию препарата. Право имеет только тот, кто будет продавать или производить.

После смерти Дани Куцина это заболевание перевели в категорию орфанных, то есть стала возможной упрощенная процедура его регистрации — для нее больше не требовалось проводить клинические испытания. Достаточно было, чтобы производитель подал в Минздрав пакет документов (так называемое досье) и показал, что производство соответствует определенным требованиям.

Вообще каждый новый смертный случай вызывал общественный резонанс, и вопрос о необходимости регистрации препарата снова поднимался на разных уровнях, рассказал Константин Лебединский. Но так как эти истории редкость, от одной до другой деятельность активистов затихала. Однако каждый эпизод был вкладом в общее понимание, что такая ситуация ненормальна. А когда несколько лет назад в Подмосковье от злокачественной гипертермии погибла взрослая женщина, с вопросом, почему в России нет «Дантролена», в Минздрав обратились даже следователи, отметил реаниматолог.

— Ингаляционная анестезия используется всё шире, в большинстве случаев именно она запускает это осложнение, — добавил Константин Лебединский. — Это такая лотерея. На первый взгляд кажется, что редко — один случай развернутого криза на 50 тыс. анестезий. Но есть стертые, мягкие формы синдрома — это уже один случай на 4,5 тыс. анестезий. На больницу-тысячник, как в областных центрах, два случая в год примерно. Поэтому проблема на самом деле реальна.

Мягкие формы гипертермии, по словам эксперта, тоже могут иметь серьезные последствия в виде острой почечной недостаточности, мышечных болей. Через две недели после операции такой человек встанет только с палочкой. Ведь суть этого заболевания в распаде поперечнополосатой (скелетной) мускулатуры.

Тот факт, что препарат зарегистрировали, означает пока лишь то, что его можно использовать в стране. Следующим шагом должно быть включение «Дантролена» в клинические рекомендации Минздрава. Их проект давно готов у ФАР, сообщил Константин Лебединский.

Что касается вопроса закупок препарата, медучреждения могут делать их уже сейчас, до появления клинических рекомендаций. Вопрос — захотят ли они покупать дорогостоящий препарат, который требуется в одном случае из 50 тыс. анестезий?

— Не могу сказать, сколько будет стоить препарат сейчас, но на стадии обсуждения вопроса комплект флаконов, необходимый для спасения одного пациента, стоил около 300 тыс. рублей, — добавил Константин Лебединский.

«Известия» направили запросы в Минздрав и Росздравнадзор с вопросом о сроках включения препарата в клинические рекомендации и обязанность медучреждений после этого закупать их.

Читайте также: