Иммунная память. Бустер эффект. Вакцинопрофилактика.

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 06.11.2024

Во второй половине ХХ века расшифрована природа ряда заболеваний, в основе которых лежит врожденное недоразвитие того или иного элемента иммунной системы, обусловливающее стойкое нарушение защитных реакций и проявляющееся необычно тяжелыми инфекциями. Естественно, это поставило и ряд острых вопросов перед теорией и практикой иммунопрофилактики.

первичные (наследственные) иммунодефициты;
лекарственную и радиационную иммуносупрессию;
иммунодефициты, ассоциированные с тяжелыми заболеваниями (в основном, лимфопролиферативными и онкологическими);
приобретенный иммунодефицит (СПИД).

Первичные иммунодефициты делят на гуморальные (характеризующиеся резким снижением уровня или полным отсутствием одного или нескольких классов иммуноглобулинов и, реже, других факторов), клеточные (выпадение функций Т-лимфоцитов, нарушение ферментных систем гранулоцитов, ведущее к снижению фагоцитарной активности) и смешанные, при которых страдает несколько звеньев иммунной системы. У больных с первичным иммунодефицитом, как и при других формах иммунодефицитных состояний, повышен риск осложнений при использовании живых вакцин, поскольку содержащиеся в них аттенуированные возбудители, не будучи сдерживаемы иммунной системой, могут вызывать заболевания, характерные для дикого возбудителя. Описано, например, развитие генерализованного заболевания в ответ на коревую вакцину.

Клинически эти формы иммунодефицита проявляются, в большинстве своем, через несколько месяцев после рождения, поэтому значительная часть таких детей вакцинируется в общем порядке, а развивающиеся у некоторых из них осложнения служат первым указанием на наличие иммунного дефекта. Хотя осложненное течение вакцинального процесса наблюдается далеко не у каждого больного с иммунодефицитом, однако значимое повышение риска тяжелой инфекции ставит иммунодефициты на первое место в списке противопоказаний к проведению вакцинации живыми вакцинами.

Для лиц с гуморальными и смешанными формами иммунодефицита характерен вакцино-ассоциированный паралитический полиомиелит (ВАПП) при применении оральной полиомиелитной вакцины (ОПВ). Ежегодно в России регистрируется до 10 случаев ВАПП, что, на фоне ликвидации полиомиелита, вызванного диким вирусом, неприемлемо. Переход на использование инактивированной вакцины, хотя бы для 1-2-й доз, позволит полностью решить эту проблему.

Вакцина БЦЖ опасна, в основном, для лиц с клеточными иммунными дефектами - остеиты и генерализованные формы БЦЖ-инфекции описаны у детей с комбинированным ("швейцарским") иммунодефицитом, хронической гранулематозной болезнью (дефект фагоцитоза); недавно к этому перечню добавлен дефицит рецептора-1 гамма-интерферона.

Как правило, клинические проявления иммунодефицитных состояний отсутствуют при введении БЦЖ в роддоме и редко проявляются к моменту начала вакцинации ребенка АКДС+ОПВ в возрасте 3 месяцев. Высказываются предложения об обследовании всех детей на иммунодефицит перед началом прививок, что практически нереально.

Клиническое выявление иммунодефицита базируется на учете состояний, характерных для первичного иммунодефицита [4]:

тяжелое, особенно, рецидивирующее гнойное заболевание;
парапроктит, аноректальный свищ;
наличие упорного кандидоза полости рта (молочницы) или других слизистых и кожи;
бактериальная пневмония или повторная пневмония;
пневмоцистная пневмония;
упорная экзема, в т.ч. себорейная;
тромбоцитопения;
упорная, не поддающаяся диетической коррекции диарея;
наличие в семье больного иммунодефицитом.

Детям с такими состояниями ОПВ вводить не следует, их надо обследовать, определяя иммунологические показатели (уровень иммуноглобулинов крови или, хотя бы, белковые фракции крови), и при выявлении иммунодефицита, прививать инактивированной полиовакциной (ИПВ). ИПВ показана таким детям и при невозможности проведения обследования. При вакцинации членов семьи, где есть лица с иммунодефицитом, ОПВ также заменяют на ИПВ, а при невозможности это сделать больного (или привитого) изолируют на срок не менее 60 дней.

При проведении вакцинации БЦЖ в роддоме необходимо выяснить у матери, не было ли в семье случаев, подозрительных на иммунодефицит, и отложить вакцинацию в случае положительного ответа.

Для защиты детей с первичным иммунодефицитом от кори в случае контакта с больными следует использовать иммуноглобулин человека нормальный (эта мера излишня, если ребенок получает заместительную терапию иммуноглобулином).

Лекарственная иммуносупрессия является противопоказанием для введения живых вакцин, тем более, что она обычно сочетается с патологией иммунной системы при лейкозах, лимфогранулематозе, других лимфомах и ряде солидных опухолей ("ассоциированный с болезнями иммунодефицит"). Ее вызывают цитостатики, антиметаболиты, стероиды, а также лучевая терапия. Подавляются, в основном, реакции клеточного иммунитета.

Вопрос о вакцинации живыми вакцинами возникает после наступления ремиссии: их вводят индивидуально, не ранее, чем через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. Но при остром лимфолейкозе для защиты от ветряной оспы, протекающей у этих больных в генерализованной форме, прививки соответствующей вакциной проводят на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии в периоде стабильной ремиссии длительностью не менее 1 года при числе лимфоцитов ›700 и тромбоцитов ›100 000 в 1 мкл; иммуносупрессивные препараты отменяют за 1 неделю до и на 1 неделю после прививки, стероиды - за 1 неделю до и на 2 недели после прививки [3].

На фоне иммуносупрессивной терапии сохраняются приобретенные в результате вакцинации антитела к возбудителям столбняка, дифтерии, полиомиелита и пневмококкам (у детей, леченных по поводу лимфом). Напротив, предсуществующий постинфекционный иммунитет к ветряной оспе, гриппу, гепатиту В, а также поствакцинальный иммунитет к кори на фоне или после такой терапии может утрачиваться или ослабевать.

Безопасность вакцинации лиц с иммуносупрессией инактивированными вакцинами и анатоксинами убедительно доказана многими исследованиями. Дети с онкогематологическими заболеваниями на фоне иммуносупрессивной терапии лучше отвечают на бустерные дозы столбнячного и дифтерийного анатоксина, чем на первичную иммунизацию. Несколько хуже, но вполне приемлем иммунный ответ на вакцину против H. influenzaе тип b. Но на введение гриппозной инактивированной вакцины они отвечают слабо. Дети с лейкозом, в целом, отвечают на вакцинацию хуже, чем больные с солидными опухолями. Способность отвечать на эти вакцины восстанавливается в той или иной степени после окончания иммуносупрессии, однако для достижения необходимого уровня иммунной защиты могут потребоваться дополнительные дозы, например, у больных лейкозом для защиты от заражения гепатитом В через кровь. Поэтому инактивированные вакцины рекомендуется вводить не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии (при числе лимфоцитов более 1000 в 1 мкл).

Больных лимфогранулематозом с учетом их особой восприимчивости к инфекциям, вызванным капсульными микроорганизмами, особо рекомендуется вакцинировать против гемофильной инфекции тип b, пневмококковой и менингококковой А и С инфекций. Вакцинацию следует проводить за 10-15 дней до начала очередного курса специфической терапии или через 3 мес. и более после его окончания.

Эти же вакцины рекомендуют лицам с аспленией, циклической нейтропенией, а также ликвореей, которые также имеют повышенный риск бактериемической инфекции, вызванной капсульными микроорганизмами.

У ранее привитых детей после трансплантации костного мозга следует определить уровень соответствующих антител, которые могут не сохраняться. Прививки убитыми вакцинами обычно начинают через 1 год, живые вакцины вводят через 2 года двукратно с интервалом в 1 мес.

Кортикостероидная терапия, широко применяемая не только при злокачественных болезнях, приводит к иммуносупрессии лишь при использовании высоких доз (преднизолон ›2 мг/кг/сут или 20 мг/сут для ребенка весом >10 кг) в течение 14 дней и более. Убитые вакцины в таких случаях целесообразно вводить после выздоровления (в экстренных случаях и ранее, хотя при этом можно ожидать снижения иммунного ответа), живые вакцины безопасно вводить не ранее, чем через 1 месяц после окончания лечения.

Как живые, так и инактивированные вакцины вводятся в обычном порядке лицам, получающим стероидные препараты в виде:

курса до 1 недели любыми дозами;
курса до 2 недель низкими или средними дозами (до 1 мг/кг преднизолона);
поддерживающих доз, длительно (5-10 мг преднизолона через день);
заместительной терапии низкими (физиологическими) дозами;
местно: накожно, в ингаляциях, в виде глазных капель, внутрь сустава.

ВИЧ-инфекция. Эта категория лиц особенно нуждается в иммунной защите, поэтому массовая вакцинация оправдана.

В соответствии с общими правилами, инфицированным ВИЧ лицам прививки инактивированными вакцинами не противопоказаны. Безопасность коклюшной вакцины у детей, рожденных от инфицированных ВИЧ матерей, подтверждена в проспективном исследовании [7]. Однако иммунный ответ на некоторые инактивированные вакцины может быть снижен: на гепатитную В вакцину защитные уровни антител не были получены у 22% инфицированных ВИЧ детей [11].

ВИЧ-инфицированным рекомендуется также вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа (в ответ на гриппозную вакцину они вырабатывают антитела столь же часто, как и их не инфицированные сверстники, хотя уровень антител у них несколько ниже) [6].

Как и при других иммунодефицитах, введение живых вакцин ВИЧ-инфицированным лицам может сопровождаться тяжелым течением вакцинального процесса. Несмотря на то, что у них описаны лишь единичные случаи ВАПП, есть все основания использовать ИПВ вместо ОПВ; частота сероконверсии и уровни антител на ИПВ мало отличаются от таковых у ВИЧ-негативных [10].

ВИЧ-инфицированных детей, за исключением имеющих тяжелую иммуносупрессию, рекомендуется прививать против кори, краснухи и эпидемического паротита, несмотря на описание возможности поражения легких, связанные с этой прививкой. Однако частота сероконверсии и титры антител у ВИЧ-положительных детей несколько ниже, чем у ВИЧ-отрицательных, в основном, за счет детей с более низким уровнем CD4+. Сниженный ответ на коревую прививку явился основанием для рекомендации о введении второй дозы в возможно более близкий период (через 4 недели), хотя по мнению ряда авторов, повторная доза не намного улучшает результаты вакцинации.

ВИЧ-инфицированные категории N1 и А1 хорошо переносят вакцину против ветряной оспы - опоясывающего лишая, что позволяет рекомендовать их вакцинацию. Однако иммунный ответ у этих детей может быть низким, с быстрым снижением уровня антител [9].

БЦЖ у инфицированных ВИЧ детей раннего возраста может вызвать генерализованное поражение: в исследовании Besnard с соавт. регионарный лимфаденит развился у 7 из 63 вакцинированных детей (до выявления у них ВИЧ-инфекции), генерализованная инфекция - у 2 [5]. Это явилось основанием для инструкции МЗ РФ об отводе новорожденных от инфицированных ВИЧ матерей от вакцинации БЦЖ до возраста 18 месяцев, когда возможно установление их статуса в отношении ВИЧ. Тем не менее, в ряде когортных исследований было показано, что вакцинация детей от ВИЧ-положительных матерей не влечет за собой серьезных последствий. С учетом тяжести течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в развивающихся странах, ВОЗ рекомендована вакцинация при рождении всех детей, вне зависимости от ВИЧ-статуса матери.

Ввиду того, что дети с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции могут не давать адекватного иммунного ответа на вакцины, в случае контакта c инфекцией им целесообразно проводить пассивную иммунопрофилактику.

Опасения, что введение гриппозных и АКДС-вакцин ВИЧ-инфицированным может обострить течение и неблагоприятно повлиять на иммунный статус, оказались напрасными [8].

Вакцинация лиц с предположительно сниженным иммунным ответом. В повседневной практике приходится постоянно сталкиваться с необходимостью решения вопроса о прививке конкретному ребенку или взрослому, у которого вероятно снижение и/или изменение иммунного ответа в результате перенесенной болезни, стресса, аллергии и т.д. при отсутствии характерной для конкретного иммунодефицитного состояния клинической картины и/или изменений иммунологических показателей. Поскольку отклонения "показателей иммунного статуса", не достигающих уровней, характерных для иммунодефицита (снижение сывороточных иммуноглобулинов, изменения в соотношении субпопуляций лимфоцитов, снижение численности Т-клеток и т.д.), закономерно возникают при различных заболеваниях и состояниях, не являющихся противопоказанием к проведению прививок, они не могут являться основным фактором, влияющим на решение об их проведении. Опыт последнего десятилетия показал безопасность и эффективность вакцинации лиц с широким кругом таких заболеваний и состояний, что нашло отражение в списке противопоказаний и ряде инструктивных материалов [1, 2].

Иммунная память. Бустер эффект. Вакцинопрофилактика.

Естественная толерантность иммунитета. Искусственная толерантность иммунной системы. Иммунный паралич. Расщеплённая толерантность иммунитета. Нарушения толерантности иммунной системы. Аутоимунные заболевания.

Естественная толерантность иммунитета развивается по отношению к аутоантигенам. Состояние естественной толерантности развивается до рождения. Поскольку в это время лимфоциты функционально незрелы, то для развития толерантности необходимо длительное присутствие Аг в организме. Природа этих Аг может быть различной, ими могут быть даже микробные продукты. Попав в организм в период иммунной некомпетентности, они впоследствии воспринимаются как собственные Аг. Этим объясняется трудность развития естественной толерантности во взрослом состоянии.

Искусственная толерантность иммунной системы

Искусственная толерантность может индуцироваться различными веществами, попавшими в организм в начальном периоде постнатального развитии. Такие вещества называют толерогенами. Толерогенами могут быть практически любые Аг, но толерантность легче развивается при попадании в организм растворимых и низкомолекулярных Аг. Высокоиммуногенные Аг реже вызывают состояние толерантности, по сравнению с малоиммуногенными. Чем больше генетических различий между реципиентом и толерогеном, тем труднее формируется толерантность.

Иммунный паралич

Иммунный паралич — близкое к толерантности состояние, развивающееся после введения очень больших доз Аг. При этом повторное введение Аг в возрастающих количествах через короткие промежутки более эффективно, чем однократная иммунизация. В этом имеется определённая аналогия с десенсибилизацией организма по A.M. Безрёдке. При этом дозы Аг могут быть более низкими (так называемая толерантность низкой дозы), чем однократное введение больших количеств Аг.

Расщеплённая толерантность иммунитета

При введении гаптенов может развиваться расщеплённая толерантность: AT при сохранении клеточных реакций иммунитета не образуются или наоборот, имеются AT при отсутствии клеточных реакций.

Нарушения толерантности иммунной системы. Аутоимунные заболевания

Если естественная толерантность сохраняется годами, то искусственная — не более нескольких месяцев. Толерантность может развиваться при некоторых заболеваниях, но значительно чаще она нарушается по отношению к собственным Аг, результате чего развиваются аутоиммунные заболевания. Это состояние впервые наблюдал П. Эрлих и назвал его horror autotoxicus (дословно «самоотравляющий ужас»). Действительно, в большинстве случаев аутоиммунный процесс вызывает гораздо больше повреждений, чем провоцирующее его заболевание (например, ревматоидный артрит или гломерулонефрит после стрептококковой инфекции).

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Уничтожение клетки-мишени цитотоксическими Т лимфоцитами. Альтернативный механизм уничтожения клетки-мишени. Реакции ГЗТ. Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Уничтожение клетки-мишени цитотоксическими Т лимфоцитами. Представленный на поверхности клетки-мишени Аг в комплексе с молекулой МНС I связывается с рецептором ЦТЛ. В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны Т-клетки. Секретируемый Т-хелперами ИЛ-2 стимулирует пролиферацию ЦТЛ. ЦТЛ распознаёт клетку-мишень и прикрепляется к ней.

В цитоплазме активированного цитотоксического Т лимфоцита присутствуют мелкие гранулы, концентрирующиеся в той части цитотоксического Т лимфоцита, которая расположена в области контакта с клеткой-мишенью. Параллельно происходит переориентация цитоскелета, смещение в эту область комплекса Гольджи, в котором и формируются эти гранулы. Гранулы содержат белок перфорин.

Выделяемые цитотоксическими Т лимфоцитами молекулы перфорина полимеризуются в мембране клетки-мишени в присутствии Са2+ и формируют перфориновые поры, пропускающие воду и ионы, но не молекулы белка. В результате клетка-мишень погибает вследствие быстрого выравнивания ионного состава клетки и межклеточного пространства. Сам лимфоцит защищен от цитотоксического действия перфорина. Механизмы подобной самозащиты остаются неизвестными.

Альтернативный механизм уничтожения клетки-мишени

Нашло подтверждение представление о другом механизме цитотоксического действия, согласно которому цитотоксические Т лимфоциты и NK-клетки — источники сигнала, запускающего уже предеуществующую суицидальную программу в клетке-мишени. Действие этого сигнала усиливают глкжокортикоиды.

Реакции ГЗТ. Реакции гиперчувствительности замедленного типа

Тгзт-клетки распознают чужеродные Аг (преимущественно микроорганизмы), секретируют у-ИФН и другие лимфокины, стимулируя тем самым цитотоксичность макрофагов и усиливая другие Т- и В-клеточные ответы. ГЗТ— местный клеточно-опосредованный иммунный ответ. Реакции ГЗТ могут развиваться в любой ткани, но исторически их рассматривают в контексте кожного тестирования (например, проба с туберкулином). Кожная реакция ГЗТ развивается только у сенсибилизированного индивидуума приблизительно через 24-48 ч после внутри-кожного введения Аг.

В месте инъекции возникают эритема, уплотнение или, как крайняя степень реакции, некроз. Развитием гиперчувствительности замедленного типа на вводимый Аг отвечают только организмы с предсуществующей сенсибилизацией. Гистологически реакция ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага: сначала нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Развитие реакции ГЗТ включает комплекс межклеточных взаимодействий, ведущих к активации макрофагов. Сенсибилизированные Тгзт распознают эпитопы (чаще внутриклеточных патогенов), представленные на мембране дендритных клеток, и секретируют цитокины, активирующие макрофаги и привлекающие другие провос-палительные клетки. Активированные макрофаги в свою очередь секретируют множество БАБ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухоли и другие чужеродные клетки. К этим БАВ относят цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), активные метаболиты кислорода (О₂ - , ОН - , ОСl - , Н₂0₂ и др.), протеазы, катионные белки, лизоцим и лактоферрин.

Как вакцины работают и влияют на иммунитет?

Итак, иммунитет. Различают врожденный (неспецифический) и приобретенный (специфический) иммунитет. Врожденный иммунитет включает в себя ряд неспецифических механизмов, защищающих организм от всего, что он распознает как «чужое» (вирусы, бактерии, злокачественные (раковые) клетки). Специфический иммунитет представляет собой формирование иммунной памяти на антигены микроорганизмов после встречи с ними и появляется только после рождения в результате контакта с возбудителями инфекций. Поэтому он и называется приобретенным.

После внедрения микроба в организме человека запускается выработка антител – молекул, блокирующих возбудителя болезни. Для формирования антител в достаточном для полного уничтожения микробов количестве организму необходимо время – это как раз то время, когда человек болеет. Когда антител накапливается достаточное количество, они блокируют вирусы или бактерии, и человек выздоравливает. В зависимости от тяжести болезни, до этого момента могут развиться осложнения заболевания (легкие или тяжелые), а если микроб окажется сильнее человека – то и летальный исход.

Закон парных сывороток

Кстати, закон парных сывороток, используемый для диагностики инфекционных заболеваний, основан как раз на феномене нарастания титра антител в крови во время болезни: у одного пациента берут кровь с определенным интервалом (как правило, 1 неделя). Нарастание титра свидетельствует о текущем инфекционном процессе. Для вирусных инфекций достоверным считается повышение титра антител в 4 и более раз

Что такое иммунная память?

После выздоровления в организме человека ряд иммунных клеток (В- и Т-лимфоциты) хранит информацию о возбудителе (иммунная память). При повторном внедрении этого микроба в организм эти клетки моментально распознают знакомого врага и уничтожают его, запуская быструю выработку антител, не дав развиться болезни. После ряда серьезных заболеваний иммунитет сохраняется пожизненно, поэтому переболеть ими можно только 1 раз (корь, ветряная оспа, эпидемический паротит, краснуха). Другими болезнями можно переболеть повторно, но тяжелые формы болезни и осложнения не разовьются, так как уже имеющиеся в организме механизмы защиты от этого возбудителя окажут ему более быстрый и эффективный отпор.

Механизмом иммунной памяти объясняется и тот феномен, что практически все малыши начинают часто болеть при посещении детского коллектива, а по мере взросления болеют все реже и реже. В детском саду иммунная система ребенка знакомится с большинством вирусов, вырабатывая к ним специфический иммунитет. Дети, не ходившие в сад, вынуждены пройти фазу частых болезней в младших классах. А взрослые, чья иммунная система уже знакома почти со всеми вирусами, редко заражаются от своих детей.

Имеют ли дети врожденный иммунитет?

Тезис о том, что дети могут иметь врожденный иммунитет против некоторых болезней, совершенно несостоятелен. Да, при рождении в крови младенца циркулирует ряд антител, которые проникли к нему через плаценту от матери во время беременности (причем только от тех болезней, которыми мама болела, или от которых привита), но они быстро исчезают (от 3 месяцев до года), поэтому в дальнейшем ребенок оказывается совершенно не защищен. Ведь в его собственном организме иммунные клетки памяти еще не активированы.

Другое дело, что генетически некоторые дети более или менее восприимчивы к определенным заболеваниям. Например, склонность к заболеванию туберкулезом часто прослеживается в семье. Но, во-первых, эта восприимчивость или невосприимчивость не абсолютна, а, во-вторых, механизмы ее еще не изучены, поэтому предсказать, заболеет данный ребенок этой болезнью или нет, невозможно. Так стоит ли ставить эксперименты на здоровье малыша?

Прививка создает специфический иммунитет

К счастью, в ряде случаев, человечеству удалось перехитрить микробов. Когда мы вводим антиген (проще говоря, кусочек клетки) микроорганизма или же целый, но ослабленный микроб в виде вакцины, то болезнь не возникает, зато вырабатываются антитела, и в иммунных клетках сохраняется информация о возбудителе. При инфицировании человека организм оказывается уже вооружен и может быстро защитить себя.

Таким образом, прививая ребенка, мы не только не «убиваем» и не «парализуем» иммунитет, а, наоборот, создаем специфический иммунитет против конкретной болезни, избегая при этом всех неприятностей периода заболевания.

При некоторых инфекционных заболеваниях (дифтерия, столбняк) тяжелые осложнения и летальные исходы обусловлены действием не самого микроба, а его токсинов – белковых молекул, которые он синтезирует. Против токсинов в организме тоже образуются нейтрализующие антитела. В таких случаях, эффективна вакцина, содержащая не саму бактерию или ее компоненты, а обезвреженный токсин, который в результате обработки утратил токсические свойства, но сохранил иммуногенные (в вакцинологии такое вещество обозначатся как анатоксин). Даже если привитый человек заболеет, антитоксические антитела не позволят токсину вызвать потенциально фатальные проявления болезни.

Пожизненный иммунитет к гепатиту В: роль иммуногенности вакцины в формировании иммунологической памяти

JANGU BANATVALA 1 , PIERRE VAN DAMME 2 , STEPHAN OEHEN 3
1 Department of Microbiology, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
2 Centre for Evaluation of Vaccination, Department of Epidemiology, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
3 University Hospital Zurich, Institute for Experimental Immunology, Zurich, Switzerland Продолжительный иммунитет к НВV-инфекции - в этом заинтересован каждый человек, врачи и медицинский персонал, занимающиеся вакцинацией, менеджеры, органы управления здравоохранением.

Продолжительный иммунитет означает, что в популяции будет поддерживаться иммунная защита от инфекции на достаточно высоком уровне, а также отпадет необходимость в проведении каких-либо промежуточных бустерных вакцинаций. В результате снижения заболеваемости и смертности от HBV-инфекции, снижения расходов на лечение заболевания и, конечно, снижения стоимости бустерных вакцинаций значительно возрастает экономическая выгода, связанная с существованием длительного иммунитета к инфекции.

Благодаря тому, что общедоступными становятся результаты долговременных исследований эффективности НВ-вакцин, а также накапливаются данные о взаимосвязи между иммуногенными свойствами вакцины, клеточным иммунитетом и иммунологической памятью, появилась возможность идентифицировать факторы, которые влияют на формирование иммунологической памяти к HBV-инфекции.

Иммуногенность первичной вакцинации позволяет прогнозировать и первичный и вторичный, анамнестический, ответ на НВ. Возможно, это имеет отношение и к иммунологической памяти и, как следствие, эффективности долговременной защиты от инфекции. Таким образом, напрашивается вывод, что использование высокоиммуногенных НВ вакцин создаст оптимальные условия для полноценного формирования иммунологической памяти и продолжительного иммунитета к HBV-инфекции.

Положение с НВ-вакцинацией в настоящее время

Финансовые проблемы заметно ограничивают использование НВ-вакцин. Несмотря на то, что снижение цены на НВ-вакцину в развивающихся странах с 20 USD до 3,0-5,0 USD за одну дозу сделало возможным массовое использование этой вакцины в детских иммунизационных программах, она по-прежнему остается дороже большинства других вакцин. В настоящее время во многих странах рекомендуется проводить периодические бустерные вакцинации даже иммунокомпетентных лиц, кроме того, бустерные дозы предусмотрены для иммунокопромитированных субъектов в случае снижения титра антител против поверхностного антигена HBV (анти-HBs) ниже 10 mlU/ml. Однако результаты научных исследований не подтверждают необходимости рутинной бустерной вакцинации для поддержания долговременной иммунологической защиты в этих популяциях. Как следствие были предложены новые рекомендации, суммированные в таблице 1. Они ограничивают круг лиц, нуждающихся в бустерной НВ-вакцинации, до иммунокомпромитированных групп риска, таких как пациенты, которым проводится гемодиализ, страдающие хронической почечной недостаточностью или заболеваниями печени и ВИЧ-позитивные субъекты. Повсеместное распространение новой концепции приведет к существенной экономии средств и в развитых, и, что наиболее важно, в развивающихся странах. Однако наряду с признанием отсутствия необходимости в бустерной вакцинации важно учитывать и те соображения, которые позволят оптимизировать первичный курс вакцинации.

Существуют также данные о возможности снижения числа доз первичного курса иммунизации с трех до двух без какого-либо ослабления эффективности НВ вакцинации. Такое сокращение количества доз, наряду с экономией, связанной с повышением доступности комбинированных вакцин, включающих НВ, окажет важнейшее влияние на расширение охвата прививками населения, необходимого для достижения цели глобального искоренения HBV-инфекции.

Медицинские работники и другие служащие с профессиональным риском заражения

Группы повышенного риска

Что означает иммунитет к HBV?

Важно провести разграничение между защитой от субклинической и клинически выраженной инфекции. Клинически выраженная инфекция, которая может быть идентифицирована путем определения HBsAg и приводящая к клиническому заболеванию, после вакцинации не наблюдалась. Так называемая скрытая, или субклиническая, инфекция приводит к сероконверсии с появлением анти-HBs (антитела к ядерному НВ-антигену), протекает с транзиторной виремией и без выраженных симптомов, а также без заболевания. У индивидуумов, которые были ранее вакцинированы, но содержание анти-HBs значительно снизилось (до неопределяемого уровня), может произойти анамнестическое повышение содержания специфических антител за период менее 4 дней с момента вирусной "атаки". В то время, когда инфекция еще ограничивается небольшим количеством гепатоцитов, быстрое образование антител В-клетками памяти позволяет предотвратить распространение вируса и пресекает инфекцию до того, как появляется риск развития хронического вирусоносительства.

Иммунный ответ при естественном заражении HBV

Течение HBV-инфекции определяется сложным взаимодействием между различными составляющими антивирусного иммунного ответа хозяина. Гуморальный иммунный ответ, в ходе которого появляются нейтрализующие антитела к поверхностному антигену HBV (HBsAg), является необходимым условием эффективного клиренса вируса. Нейтрализующие антитела синтезируются активированными В-клетками. После заражения HBV невакцинированного человека протективные антитела появляются на 50-150-й день, в то время как цитопатические вирусы вызывают более быструю ответную реакцию (6-14-й день).

Клеточный иммунный ответ играет решающую роль в клиренсе HBV из инфицированных гепатоцитов. Вплоть до недавнего времени считалось, что это происходит исключительно в результате деструкции гепатоцитов цитотоксическими Т-клетками (CTL). Однако Т-хелперные клетки-индукторы вирус-специфических CTL играют еще и другую роль, состоящую в секреции нецитотоксических цитокинов: y-интерферона (IFNg) и фактора некроза опухолей-а (TNF-а), которые способны подавлять экспрессию вирусных генов и таким образом "лечить" инфицированные клетки.

Иммунный ответ, индуцированный НВ-вакцинацией

Большинство работ в этой области характеризует иммунный ответ на HBsAg, используемый в производстве рекомбинантных НВ-вакцин. Основные рекомбинантные НВ-вакцины, которые успешно используются с момента их внедрения в 1986 году, содержат дрожжевой HBsAg. Введение вакцины приводит к презентации HBsAg по классической схеме, то есть от антиген-презентирующих клеток (АПК) - Т-хелперным лимфоцитам (CD4), которые распознают антиген в комплексе с молекулами II класса МНС на АПК. Т-хелперные клетки запускают дифференцировку HBsAg-специфических В-лимфоцитов в быстро пролиферирующие анти-HBsAg иммуноглобулин (IgG)-продуцирующие клетки. Антиген-специфические В-клетки ответственны за продукцию анти-HBs (IgG). Вслед за первичным иммунным ответом образуются В- и Т-клетки памяти, которые способствуют стремительному протеканию последующих анамнестических реакций.

Влияние антигена на формирование иммунологической памяти:

персистенция антигена играет важную роль в образовании антител-продуцирующих В-клеток памяти и, следовательно, в поддержания протективного уровня антител;
персистенция антигена зависит от введенной дозы и возрастает с ее увеличением;
нереплицирующиеся антигены с наиболее высоким числом повторов индуцируют наиболее сильный В-клеточный ответ

Зависимость гуморального иммунного ответа от Т-клеток привела к появлению работ, исследующих взаимосвязь между уровнем антител и лимфопролиферацией. Эксперименты с использование спот-фермент-связанного иммуносорбентного анализа (spot-ELISA), метода определения in vitro способности циркулирующих В-лимфоцитов продуцировать анти-HBs, продемонстрировали тесную корреляцию между продукцией анти-HBs IgG in vitro и иммунологической памятью (характеризуемой частотой В-клеток памяти). Статистически достоверная корреляция также была обнаружена между кинетикой и нарастанием содержания антител in vivo и Т-клеточным иммунным ответом in vitro.

Иммунологическая память

Механистической основой иммунологической памяти являются селективная экспансия и дифференцировка клонов антиген-специфических В- и Т-лимфоцитов. В то время как В-клеточный ответ - основной фактор иммунологической памяти, общепризнанным является факт, что наличие Т-клеток способствует В-клеточной персистенции и что "память" формируется в результате сложных взаимодействий В-, Т-, CTL-клеток памяти и комплексов антиген-антитело. Формирование иммунологической памяти - ключевая особенность специфического иммунного ответа, эту функцию выполняют В- и Т-лимфоциты памяти, синтезируемые в результате первичной антигенной стимуляции. Эти клетки сохраняют способность к быстрой пролиферации, дифференцировке и, в случае В-клеток памяти, быстрой продукции специфических антител при последующей встрече с идентичным антигеном. Иммунологическая память, таким образом, может рассматриваться как адаптивный иммунный ответ на антиген, который уже знаком иммунной системе. В обычных условиях вторичный иммунный ответ подразумевает продукцию сывороточных антител в более высокой концентрации и через более короткий промежуток времени по сравнению с первичным, кроме того, синтезируемые антитела обладают более высокой связывающей способностью. Для того чтобы понять, какие факторы оказывают воздействие на вакцин-индуцированную иммунологическую память, мы должны рассмотреть следующие иммунологические механизмы.

Персистенция иммунологической памяти к HBV

В ходе испытания вакцин, а также в результате долговременных наблюдений за вакцинированными было показано, что иммунологическая память к НВ сохраняется в течение, по крайней мере, 5-12 лет.

Так как основная задача вакцинации в детском или подростковом возрасте состоит в формировании как можно более длительного иммунитета, используемая вакцина должна обладать оптимальными иммуногенными свойствами. Исследования вакцин-индуцированного иммунитета к НВ показывают, что вакцинация приводит к формированию иммунитета к инфекции и он сохраняется даже в том случае, когда антитела в крови уже не определяются. Предположение о том, что у адекватно вакцинированных лиц имеет место иммунологическое праймирование, подтверждается данными о том, что HBsAg-специфические лимфоциты памяти циркулируют в периферической крови вакцинированных людей, даже если у них к тому времени уже не обнаруживаются специфические антитела. Однако было показано, что гуморальный ответ на завершенный первичный курс вакцинации тесно коррелирует с будущей реакцией на ревакцинацию. Иммуногенность первичной вакцинации, таким образом, является ключевым фактором, определяющим силу последующего анамнестического ответа. Так как анамнестический гуморальный ответ зависит от В-клеток памяти, есть основания считать, что более сильный вторичный иммунный ответ является индикатором более мощного потенциала В-клеток памяти, который, в свою очередь, отражает иммуногенность первичного курса иммунизации.

Взаимодействие антигена, гуморального и клеточного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти (упрощенная схема)

Исследования, в которых иммунологическая память оценивалась путем проведения бустерной вакцинации, не только демонстрируют наличие иммунологической памяти, но подтверждают последние рекомендации об отсутствии необходимости и бустерной дозы для поддержания иммунитета.

Перспективы

Дальнейшее изучение вопросов, связанных с проблемой иммунологической памяти, в будущем, несомненно, окажет влияние на политику вакцинации против HBV. Проведенные в этом направлении исследования уже позволили сделать выводы о том, что В-клетки обеспечивают существование долговременной иммунологической памяти и о синергии Т- и В-клеточных реакций, которые, безусловно, внесут свой вклад в понимание механизмов формирования долговременной иммунологической памяти. Необходимо продолжать наблюдения за группами вакцинированных против гепатита В людей, анализируя и клеточный, и гуморальный иммунитет. Также следует оценить эффект объединения НВ-вакцины с другими детскими вакцинами в комбинированных препаратах.

Существующие на сегодняшний день представления о роли первичного иммунного ответа в формировании иммунологической памяти подчеркивают важность гарантии полноценного иммунного ответа на первичный курс вакцинации. Это тем более важно в плане снижения количества доз вводимой вакцины.

Читайте также: