Клиника гемофилии - прогноз

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Гемофилия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Гемофилия является редким, но серьезным наследственным заболеванием, связанным с нарушением функции свертывания крови, что приводит к неконтролируемым и часто спонтанным кровотечениям и кровоизлияниям в различные органы и ткани. При гемофилии организм человека не может естественным способом остановить кровотечение, возникшее из-за повреждения кровеносного сосуда в результате травмы, хирургического вмешательства или стресса. Интенсивность кровотечения сопоставима с таковой у здорового человека, однако оно продолжается значительно дольше.

Кровь содержит много белков, называемых факторами свертывания, которые помогают остановить кровотечение. Существует два различных типа гемофилии. Каждый отличается дефицитом определенного фактора свертывания крови. Заболевание появляется в результате мутации гена фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или фактора свертывания IX (гемофилия В). Наиболее распространенным типом заболевания является гемофилия А, которая встречается у 80-85% больных гемофилией. В типичном случае человек с тяжелой формой гемофилии А страдает кровотечением 35 раз в год.

Тяжесть гемофилии определяется количеством фактора свертывания крови — чем он ниже, тем больше вероятность возникновения кровотечения, которое может привести к серьезным проблемам со здоровьем.

Гемофилия известна человечеству более 2000 лет. Первые сведения о заболевании содержатся в Талмуде, согласно которому мальчику не делали обрезание, если двое его старших братьев умерли из-за кровопотери, вызванной этой же манипуляцией.

Еще гемофилию называют «викторианской», или «царской» болезнью. Самой знаменитой носительницей рокового гена была английская королева Виктория. Российская императрица Александра Федоровна, будучи ее внучкой, унаследовала злосчастный ген и передала его единственному сыну императора Николая II – Алексею.

Причины появления гемофилии

Заболевание передается от родителей к ребенку, хотя примерно в трети случаев вызвано спонтанной мутацией. Гены, кодирующие оба фактора свертывания крови, локализованы в Х-хромосоме. У женщин имеются две половые хромосомы ХХ. Хромосомный набор мужчин — ХY. При рождении девочек одна Х-хромосома наследуется от матери, а другая — от отца. Мужчина, больной гемофилией, имеет одну аномальную Х-хромосому и одну неповрежденную Y-хромосому. В случаях рождения мальчиков Y-хромосома наследуется от отца, а одна из Х-хромосом — от матери.

Сыновья мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины будут со 100% вероятностью здоровыми, а дочери — со 100% вероятностью носительницами гемофилии. В среднем, носительницы гемофилии будут иметь 30-50% от нормального уровня фактора свертывания.

Если женщина — носительница гемофилии имеет одну Х-хромосому здоровую, а другую аномальную, то от здорового мужчины у нее с равной долей вероятности могут родится как здоровые сыновья (50%), так и больные (50%) гемофилией, а дочери также с равной долей вероятности будут или здоровыми (50%), или носительницами (50%) гемофилии. Именно поэтому гемофилией страдают в основном пациенты мужского пола, которые наследуют пораженную X-хромосому от матери.

Дочери могут болеть гемофилией с вероятностью 25%, если она есть у отца, а мать – носительница гена. Но это случается крайне редко.

Классификация заболевания

Кодирование по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

D66.0 – Наследственный дефицит фактора VIII.
D67.0 – Наследственный дефицит фактора IХ.

легкая – активность фактора 5-40% (0,05–0,40 МЕ/мл);
средняя – активность фактора 1-5% (0,01–0,05 МЕ/мл);
тяжелая – активность фактора менее 1% (менее 0,01 МЕ/мл).

Типичные:
- гемартрозы крупных суставов 70-90%,
- гематомы (кровоизлияния в мышцы/мягкие ткани) 20-40%,
- кровотечения из слизистых (носовые, десневые, луночковые) 10%,
- гематурии 5-10%.
- в ЦНС – 5%,
- в ЖКТ – 5%,
- в области шеи/горла – 5%,
- забрюшинные гематомы – 5%.
Гемофилия средней тяжести имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило, манифестируют после года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже возникают кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы и гематурии. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Геморрагический синдром обычно возникает вследствие значительных травм или в результате хирургического лечения. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается чрезвычайно редко.

Общие признаки гемофилии:
- длительные кровотечения после травм;
- внутрисуставные кровотечения, вызывающие отек и боль;
- кровоизлияние в кожу (гематомы) или мышцу и мягкие ткани;
- десневые кровотечения, которое трудно остановить после удаления или потери зуба;
- постинъекционные кровотечения;
- кровь в моче или кале;
- частые и трудно останавливаемые носовые кровотечения.
Диагностика гемофилии начинается с выявления наличия геморрагического синдрома в анамнезе у пациента и членов семьи. Сбор жалоб и анамнеза вкупе с физикальным осмотром позволяют определить необходимый объем обследования пациента.

Лабораторная диагностика

Рекомендуется проведение поэтапного лабораторного коагулологического исследования с целью верификации диагноза и исключения приобретенного дефицита фактора VIII или IX, а также исключения дефицита других факторов свертывания крови.

В качестве первого этапа выполняют коагулологический скрининг, в ходе которого определяются следующие показатели:
Для исключения приобретенных дефицитов факторов VIII или IX требуется молекулярно-генетическая диагностика.

Инструментальная диагностика позволяется визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся в результате геморрагических проявлений. По показаниям проводятся следующие обследования:

Лечением больных гемофилией занимается врач-гематолог. Для подтверждения наличия геморрагических проявлений или их последствий также рекомендуется проведение консультации специалистов. По показаниям возможны консультации:
- неонатолога или врача-педиатра ;
- врача-генетика;
- травматолога-ортопеда;
- хирурга ;
- уролога ;
- невролога ;
- оториноларинголога ;
- стоматолога.
Гемофилия является неизлечимым заболеванием, поэтому основная цель терапии – купирование симптомов. Главный принцип лечения – специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания. Концентраты фактора производятся либо из человеческой плазмы (плазматические), либо они генетически модифицированы (рекомбинантные).

Если препараты произведены из плазмы, принимается ряд мер, чтобы убедиться в том, что в продукте отсутствует вирусная инфекция, и что пациенты не заразятся такими вирусами, как гепатит С или ВИЧ. С этой целью применяются строгие критерии к выбору доноров плазмы. Кроме того, производители разработали различные методы по очищению и дезактивации вирусов во время производственного процесса препаратов крови. Тем не менее, пациентам следует знать, что есть теоретическая вероятность заражения через использование препаратов плазмы.

Рекомбинантные препараты создают из живых клеток, таких как моноклональные антитела. Они считаются технологически более продвинутыми и несут меньший риск вирусного заражения.

В настоящее время нет оснований для предпочтительного выбора между плазматическими или рекомбинантными препаратами.

Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Однако примерно у 30% пациентов с тяжелой гемофилией организм начинает вырабатывать антитела, что крайне затрудняет лечение, а в некоторых случаях делает его невозможным.

Существует два вида специфической терапии – профилактическая и лечение по факту возникновения кровотечений (по требованию). Во всех случаях рекомендовано сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата.

Для лечения гемофилии среди более новых лекарственных средств можно отметить фитусиран (снижает выработку природного антикоагулянтного белка – антитромбина) и концизумаб (увеличивает выработку тромбина). Генная терапия с использованием аденовирусного вектора для доставки гена фактора VIII или IX также подвергается клиническим испытаниям.

Серьезные осложнения встречаются при тяжелой и умеренной гемофилии и чаще всего проявляются в виде разрушений суставов и развития артрита. Кровотечения в сустав приводят к разрушению его нормальных тканей и развитию хронического артрита, очень болезненного и приводящего к нарушению функции сустава. Кровоизлияния в суставы отмечаются и у детей с 2-3 летнего возраста. Чаще всего поражаются крупные суставы – коленные, локтевые, голеностопные. Если кровотечение продолжается, то крайне высок риск инвалидизации и ограничения движения в суставе (в худшем случае человек может потерять конечность).

Помимо негативного влияния на качество жизни человека, кровоизлияния нередко становятся жизнеугрожающими, если происходят в жизненно важных органах, например, в мозге.

Профилактика гемофилии

Профилактическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови – необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией. Профилактическое лечение обычно назначается детям, чтобы снизить риск кровотечений и повреждений суставов. В последнее время с этой же целью профилактику стали назначать и пожилым людям. Профилактика предполагает вливание фактора свертывания крови на регулярной основе (через день), чтобы сохранить нормальное свертывание крови у больного и предотвратить спонтанные кровотечения.

Детей с гемофилией необходимо оберегать от травм, предотвращать удаление зубов путем тщательной санации полости рта и квалифицированной стоматологической помощи.

Пациентам перед оперативным вмешательством или удалением зуба проводят заместительную терапию фактором (предпочтительно с использованием рекомбинантного препарата).

Молодые люди должны осознать, что поддержание физической активности очень важно для укрепления мышц, связок и суставов. Мышечная слабость, плохая координация движений значительно повышают вероятность травмы сустава и последующего развития воспаления (артрита). Хорошая физическая форма, крепкий мышечный каркас снижают риск спорадических кровотечений. Оптимальный вид спорта для людей, страдающих гемофилией, – плавание.

Людям с гемофилией рекомендуется носить на себе медальон с информацией о болезни. Это может спасти жизнь в критической ситуации.

Для профилактики кровотечений больные гемофилией должны избегать применения аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку они замедляют тромбоцитарную функцию.

Прививки для больного гемофилией не представляют большой опасности. Более того, в список обязательных входит вакцина против гепатита В. Большинство лекарственных препаратов все же следует принимать перорально из-за опасности кровотечения при внутримышечном введении.
1. Клинические рекомендации «Гемофилия». Разраб.: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов и онкологов. – 2018.
2. Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М.. Гемофилия в практике врачей различных специальностей // – Москва. – 2012. – 132 с.
3. Canadian Hemophilia Society. What is hemophilia? 2016. Last accessed 08 June 2016 .
4. WFH. Guidelines for the management of hemophilia. 2012. Last accessed July 2019 .
Гемофилия

Гемофилия – наследственная патология системы гемостаза, в основе которой лежит снижение или нарушение синтеза VIII, IX или XI факторов свертывания крови. Специфическим проявлением гемофилии служит склонность больного к различным кровотечениям: гемартрозам, внутримышечным и забрюшинным гематомам, гематурии, желудочно-кишечным кровотечениям, длительным кровотечениям при операциях и травмах и др. В диагностике гемофилии первостепенное значение имеет генетическое консультирование, определение уровня активности факторов свертываемости, ДНК-исследование, анализ коагулограммы. Лечение гемофилии предполагает проведение заместительной терапии: трансфузии гемоконцентратов с факторами свертывания VIII или IX, свежезамороженной плазмы, антигемофильного глобулина и др.

Общие сведения

Гемофилия – заболевание из группы наследственных коагулопатий, обусловленное дефицитом факторов свертывания плазмы крови и характеризующееся повышенной склонностью к геморрагиям. Распространенность гемофилии А и В составляет 1 случай на 10000-50000 представителей мужского пола. Чаще всего дебют заболевания приходится на ранний детский возраст, поэтому гемофилия у ребенка является актуальной проблемой педиатрии и детской гематологии. Кроме гемофилии, у детей встречаются и другие наследственные геморрагические диатезы: геморрагическая телеангиэктазия, тромбоцитопатия, болезнь Гланцмана т. п.

Причины гемофилии

Гены, обусловливающие развитие гемофилии, сцеплены с половой Х-хромосомой, поэтому заболевание наследуется по рецессивному признаку по женской линии. Наследственной гемофилией болеют практически исключительно лица мужского пола. Женщины являются проводниками (кондукторами, носителями) гена гемофилии, передающими заболевание части своих сыновей.

У здорового мужчины и женщины-кондуктора с одинаковой вероятностью могут родиться как больные, так и здоровые сыновья. От брака мужчины, больного гемофилией со здоровой женщиной рождаются здоровые сыновья или дочери-кондукторы. Описаны единичные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери-носителя и больного гемофилией отца.

Врожденная гемофилия встречается почти у 70 % пациентов. В этом случае наследуется форма и тяжесть гемофилии. Около 30% наблюдений приходится на спорадические формы гемофилии, связанные с мутацией в локусе, кодирующем синтез плазменных факторов свертывания крови на Х-хромосоме. В дальнейшем такая спонтанная форма гемофилии становится наследственной.

Свертываемость крови, или гемостаз, служит важнейшей защитной реакцией организма. Активизация системы гемостаза происходит в случае повреждения сосудов и начала кровотечения. Свертываемость крови обеспечивается тромбоцитами и особыми веществами – плазменными факторами. При дефиците того или иного фактора свертывания своевременный и адекватный гемостаз становится невозможным. При гемофилии в связи с дефицитом VIII, IX или других факторов нарушается первая фаза свертывания крови - образование тромбопластина. При этом увеличивается время свертывания крови; иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.

Классификация гемофилии

В зависимости от дефицита того или иного фактора свертываемости крови, различают гемофилию А (классическую), В (болезнь Кристмаса), С и др.
- Классическая гемофилия составляет подавляющее большинство (около 85%) случаев синдрома и связана с дефицитом VIII фактора свертывания (антигемофильного глобулина), приводящим к нарушению образование активной тромбокиназы.
- При гемофилии В, составляющей 13% случаев заболевания, имеет место недостаток IX фактора (плазменного компонента тромбопластина, фактора Кристмаса), также участвующего в образовании активной тромбокиназы в I фазе свертывания крови.
- Гемофилия С встречается с частотой 1-2% и обусловлена недостаточностью XI фактора свертывания крови (предшественника тромбопластина). На остальные разновидности гемофилии приходится менее 0,5% случаев; при этом может отмечаться дефицит различных плазменных факторов: V (парагемофилия), VII (гипопроконвертинемия), Х (болезнь Стюарта – Прауэр) и др.
Тяжесть клинического течения гемофилии зависит от степени недостаточности коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови.
- При гемофилии тяжелой степени уровень недостающего фактора составляет до 1%, что сопровождается развитием тяжелого геморрагического синдрома уже в раннем детском возрасте. У ребенка с тяжелой гемофилией возникают частые спонтанные и посттравматические кровоизлияния в мышцы, суставы, внутренние органы. Сразу после рождения ребенка могут обнаруживаться кефалогематомы, длительные кровотечения из пуповинного отростка, мелена; позднее - продолжительные кровотечения, связанные с прорезыванием и сменой молочных зубов.
- При среднетяжелой степени гемофилии у ребенка уровень плазменного фактора составляет 1-5%. Заболевание развивается в дошкольном возрасте; геморрагический синдром выражен умеренно, отмечаются кровоизлияния в мышцы и суставы, гематурия. Обострения случаются 2-3 раза в год.
- Легкая форма гемофилии характеризуется уровнем фактора выше 5%. Дебют заболевания возникает в школьном возрасте, часто в связи с травмами или операциями. Кровотечения более редкие и менее интенсивные.
Симптомы гемофилии

У новорожденных детей признаками гемофилии могут служить длительное кровотечение из культи пуповины, подкожные гематомы, кефалогематомы. Кровотечения у детей первого года жизни могут быть связаны с прорезыванием зубов, оперативными вмешательствами (инцизией уздечки языка, циркумцизио). Острые края молочных зубов могут стать причиной прикусывания языка, губ, щек и кровотечений из слизистых оболочек полости рта. Однако в грудном возрасте гемофилия дебютирует редко в связи с тем, что материнском молоке содержится достаточное количество активной тромбокиназы.

Вероятность посттравматических кровотечений значительно возрастает, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Для детей после года характерны носовые кровотечения, подкожные и межмышечные гематомы, кровоизлияния в крупные суставы. Обострения геморрагического диатеза случаются после перенесенных инфекций (ОРВИ, ветрянки, краснухи, кори, гриппа и др.) вследствие нарушения проницаемости сосудов. В этом случае нередко возникают самопроизвольные диапедезные геморрагии. Ввиду постоянных и длительных кровотечений у детей с гемофилией имеется анемия различной степени выраженности.

По степени убывания частоты кровоизлияния при гемофилии распределяются следующим образом: гемартрозы (70—80%), гематомы (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечные кровотечения (8%), кровоизлияния в ЦНС (5%).

Гемартрозы являются наиболее частым и специфическим проявлением гемофилии. Первые внутрисуставные кровоизлияния у детей с гемофилией случаются в возрасте 1-8 лет после ушибов, травм или спонтанно. При гемартрозе выражен болевой синдром, отмечается увеличение сустава в объеме, гиперемия и гипертермия кожи над ним. Рецидивирующие гемартрозы приводят к развитию хронического синовита, деформирующего остеоартроза и контрактур. Деформирующий остеоартроз приводит к нарушению динамики опорно-двигательного аппарата в целом (искривлению позвоночника и таза, гипотрофии мышц, остеопорозу, вальгусной деформации стопы и др.) и к наступлению инвалидности уже в детском возрасте.

При гемофилии часто возникают кровоизлияния в мягкие ткани – подкожную клетчатку и мышцы. У детей обнаруживаются непроходящие синяки на туловище и конечностях, часто возникают глубокие межмышечные гематомы. Такие гематомы склонны к распространению, поскольку излившаяся кровь не сворачивается и, проникая вдоль фасций, инфильтрирует ткани. Обширные и напряженные гематомы могут сдавливать крупные артерии и периферические нервные стволы, вызывая интенсивные боли, паралич, атрофию мышц или гангрену.

Довольно часто при гемофилии возникают кровотечения из десен, носа, почек, органов ЖКТ. Кровотечение может быть инициировано любыми медицинскими манипуляциями (внутримышечной инъекцией, экстракцией зуба, тонзиллэктомией и др.). Крайне опасными для ребенка с гемофилией являются кровотечения из зева и носоглотки, поскольку могут привести к обструкции дыхательных путей и потребовать экстренной трахеостомии. Кровоизлияния в мозговые оболочки и головной мозг приводят к тяжелым поражениям ЦНС или летальному исходу.

Гематурия при гемофилии может возникать самопроизвольно или вследствие травм поясничной области. При этом отмечаются дизурические явления, при образовании кровяных сгустков в мочевыводящих путях - приступы почечной колики. У больных с гемофилией нередко обнаруживаются пиелоэктазия, гидронефроз, пиелонефрит.

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с гемофилией могут быть связаны с приемом НПВС и др. лекарств, с обострением латентного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивным гастритом, геморроем. При кровоизлияниях в брыжейку и сальник развивается картина острого живота, требующая дифференциальной диагностики с острым аппендицитом, кишечной непроходимостью и др.

Характерным признаком гемофилии является отсроченный характер кровотечения, которое обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда спустя 6-12 и более часов.

Диагностика гемофилии

Диагностика гемофилии проводится при участии ряда специалистов: неонатолога, педиатра, генетика, гематолога. При наличии у ребенка сопутствующей патологии или осложнений основного заболевания проводятся консультации детского гастроэнтеролога, детского травматолога-ортопеда, детского отоларинголога, детского невролога и др.

Супружеские пары, находящиеся в группе риска по рождению ребенка с гемофилией, должны пройти медико-генетическое консультирование еще на этапе планирования беременности. Выявить носительство дефектного гена позволяет анализ генеалогических данных и молекулярно-генетическое исследование. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала.

После рождения ребенка диагноз гемофилии подтверждается с помощью лабораторных исследований гемостаза. Основные изменения показателей коагулограммы при гемофилии представлены увеличением времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени, МНО, времени рекальцификации; уменьшением ПТИ и др. Решающее значение при диагностике формы гемофилии принадлежит определению снижения прокоагулянтной активности одного из факторов свертывания ниже 50%.

При гемартрозах ребенку с гемофилией проводится рентгенография суставов; при внутренних кровотечениях и забрюшинных гематомах – УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства; при гематурии – общий анализ мочи и УЗИ почек и т. д.

Лечение гемофилии

При гемофилии полное избавление от заболевания невозможно, поэтому основу лечения составляет заместительная гемостатическая терапия концентратами VIII и IX факторов свертывания крови. Необходимая доза концентрата определяется степенью выраженности гемофилии, тяжестью и видом кровотечения.

В лечении гемофилии выделяют два направления – профилактические и «по требованию», в период проявлений геморрагического синдрома. Профилактическое введение концентратов факторов свертывания крови показано пациентам с тяжелой формой гемофилии и проводится 2-3 раза в неделю для предупреждения развития гемофилической артропатии и прочих кровотечений. При развитии геморрагического синдрома требуются повторные трансфузии препарата. Дополнительно используются свежезамороженная плазма, эритромасса, гемостатики. Все инвазивные вмешательства у больных с гемофилией (наложение швов, удаление зубов, любые операции) проводятся под прикрытием гемостатической терапии.

При незначительных наружных кровотечениях (порезах, кровотечениях из полости носа и рта) может использоваться гемостатическая губка, наложение давящей повязки, обработка раны тромбином. При неосложненном кровоизлиянии ребенку необходим полный покой, холод, иммобилизация больного сустава гипсовой лонгетой, в дальнейшем – УВЧ, электрофорез, ЛФК, легкий массаж. Больным с гемофилией рекомендуется диета, обогащенная витаминами А, В, С, D, солями кальция и фосфора.

Прогноз и профилактика гемофилии

Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию антител, блокирующих прокоагулянтную активность вводимых факторов, и неэффективности гемостатической терапии в обычных дозах. В таких случаях больному с гемофилией проводится плазмаферез, назначаются иммунодепрессанты. Поскольку больным с гемофилией проводится частое переливание компонентов крови, не исключается риск инфицирования ВИЧ-инфекцией, гепатитами В, С и D, герпесом, цитомегалией.

Легкая степень гемофилии не влияет на продолжительность жизни; при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается при массивных кровотечениях, обусловленных операциями, травмами.

Профилактика предполагает проведение медико-генетического консультирования супружеских пар, имеющих отягощенный семейный анамнез по гемофилии. Дети, больные гемофилией, всегда должны иметь при себе специальный паспорт, где указан тип заболевания, группа крови и Rh-принадлежность. Им показан охранительный режим, профилактика травм; диспансерное наблюдение педиатра, гематолога, детского стоматолога и др. специалистов; наблюдение в условиях специализированного гемофильного центра.

Клиника гемофилии - прогноз

Гемофилия - причины, механизмы развития

Гемофилии — два конституционных геморрагических заболевания на почве общего плазматического дефекта коагуляции (отсутствие коагулирующей фракции антигемофилического глобулина); они характеризуются подобной клинической симптоматологией и идентичной генетической передачей (рецессивной, связанной с полом).

Их деление на А и В уточняется лишь с помощью лабораторного исследования; гемофилия А происходит благодаря недостатку фактора VIII—С (FAH «А»), а гемофилия В, благодаря недостатку фактора IX—С (FAH «В»).

Гемофилия — заболевание, существование которого известно уже три тысячелетия. Первое письменное упоминание о ней находится в Талмуде Бавли Месехет Йевамот Ж4 Б, где говорится об исключении от образания четвертого сына той женщины, у которой трое предыдущих сыновей умерли от кровотечения по случаю этого акта. Затем она упоминается в II веке н.э. раббином Симоном Гамалиелем, который описывает ее как фатальное геморрагическое заболевание.

В XII веке, Маймонидес и Альбукасис отмечают его семейный характер. В 1803 г. John Otto выделяет это заболевание как клиническую сущность, а в 1820 г. Nasse описывает ее наследственную передачу. В 1928 г. Friedrich Hopff дает ей название "haemorraphilie", которое в 1839 г. Schonlein сокращает на гемофилию.

В 1953 г. М. Biggs и Ageler разделяют до тех пор единую нозологическую сущность на два варианта, А и В. Наконец, в 1963 г. выделяется, очищается и изготовляется фактор VIII, а в 1970 г., Ф. IX. В 1974 г. удается проникнуть в интимную сущность молекулы фактора VIII и уяснить соотношение между НА и В. v.W.

Патофизиология гемофилии

Гемофилии — наследственные заболевания с рецессивным образом передачи, связанной с полом. У нормального лица, синтез фактора VIII—С, соответственно IX—С (генетический кодекс) индуцируется особой парой генов, находящихся на половом хромозоме «X». Уровень производства фактора регулируется однако другой парой генов, находящихся на соматических хромозомах.

Эти регулирующие гены, стимулированные самой антигенной функцией фактора VIII (фактор VIII-Ag), воздействуя на производящие гены, детерминируют плазматическую концентрацию коагулирующей фракции соответствующего антигемофилического глобулина (А или В). Вариации их деятельности способствуют тому, что этот уровень колеблется в очень шуроких пределах, крайние цифры которых 50 и 150%.

У больных с гемофилией производящий ген бездействует, не по отсутствию, а из-за ингибиции и не в одинаковой мере у разных больных, а только у членов одной и той же семьи. Это обстоятельство привело к тому, что гемофилии делятся на пять степеней тяжести, в зависимости от плазматического уровня дефективного фактора (VIII—С или IX—С):
- суровая форма менее 1 % (45 % случаев)
- средне-суровая форма 1—2% (20% случаев)
- средняя форма 2—5% (20% случаев)
- легкая форма 5—20% (15% случаев)
- непроявляющаяся форма 20—40%.

Важно запомнить тот факт, что генетическая передача этого заболевания является не только типологической (А и В), но и количественной (степень ингибиции гена = степень тяжести). Если все же в рамках одной и той же семьи, клиническое проявление у разных ее больных членов вариабильное, это зависит от индивидуальной особенности, в рамках которой детерминирована сосудистая резистентность, число тромбоцитов и уровень остальных факторов коагуляции.

Клинически, эти больные представляются по-разному, но лабораторное исследование показывает, что у них имеется недостаток того же уровня. Что касается регулирующих генов, у гемофиликов они функционируют нормально, но их команда не приводится в действие благодаря дефекту производящих генов (при болезни фон Виллебранда дело обстоит совсем иначе). Что касается синтеза фактора VIII-Ag и фактора VIII-vW, у гемофилика он нормальный!

Мы указали, что местонахождение глобулинообразующего гена — на хромосоме «X». Благодаря такому расположению, мужчина (обладающий лишь одним хромозомом «X») является гемизиготом по отношению к этому пороку (не имеет аллелы на хромозоме "Y") и делает эту болезнь, причем он способен передавать, своим потомкам женского пола только порок. Женщина (которая обладает двумя хромозомами «XX, из которых только ген на одном из них затронут) является гетерозиготом к пороку; она не заболевает (здоровая аллела — доминантная), но зато способна передавать своим потомкам либо болезнь (мальчикам), либо порок (девочкам).

Несмотря на это, все-таки существует помимо генетической передачи (следовательно вне всякой семейной истории) и так называемое появление гемофиликов de novo. Речь идет о мутациях, возникших в течение внутриматочного развития, в неизвестных условиях, и которым статистики приписывают частоту в размере 20—25%.

Бывает также (в 6% случаев гемофилии А), что ингибиция образовательного гена оказывается не количественной, а качественной. В этом случае она вырабатывает глобулин с модифицированной структурой, который с функциональной точки зрения является нулевым (фактор VIII-С= 0%), но с антигенной точки зрения, совершенно нормальным (фактор VIII-Ag = 100%). Эффект на биологическую экономику больного, один и тот же: он является истинным гемофиликом.

Эта категория гемофиликов обособляется знаком +, в виде экспонента буквы А, в то время как классические гемофилики, с количественным недостатком получают в качестве экспонента знак —. Различие между этими двумя подтипами устанавливается лишь при помощи иммунохимических исследований; с клинической и терапевтической точек зрения эта разница не имеет никакого значения. Такое же положение существует и при гемофилии В, где больные носят пометку В+ или В-.

Частота гемофилии среди населения белой расы (как установлено ВОЗ) составляет 10/100 000, а соотношение между типами А и В равняется соответственно 85/15 (исключение: жители долины Теепа в Швейцарии). В животном мире, гемофилия встречается у собак и лошадей.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Существуют два типа гемофилии: гемофилия А авторов романских языков, которую англо-саксонцы называют просто гемофилией; она происходит на почве недостатка фактора VIII—С, и гемофилия В, которую англо-саксонские авторы называют болезнью Christmas или недостаток РТС; она происходит на почве дефицита Ф. IX—С. Так как между ними существует чрезвычайно много сходств и очень мало различий мы будем их рассматривать вместе, включая их в общее понятие гемофилии.

Клинический аспект гемофилии вариирует от одной семьи к другой, в зависимости от степени серьезности биологических расстройств (см. далее разд. Патофизиология). Среди затронутых членов одной семьи, уровень дефицита Ф. VIII—С (соответственно IX—С) и степень суровости болезни почти идентичный. Существуют и исключения от этого правила, чрезвычайно редкие, когда один член семьи может представлять другой уровень дефицитного фактора (всегда больше), чем остальные; отклонение носит название «вариант Гекаторн» (Heckathorn) гемофилии А и создается вероятно благодаря расторможению происшедшей на уровне репрессированного (ингибированного) гена с хромозома «X».

При гемофилии В существует «вариант Лейдена» (Leyden), когда уровень Ф. IX—С очень мало возрастает из года в год, так что от 10% (в детстве) больные могут достигать 20—35% к старости. Вероятно речь идет об явлении прогрессивной депрессии гены с хромозома «X ».

Начало гемофилии происходит примерно к концу первого года жизни, вместе с началом ходьбы, по поводу неизбежных травм, попыток передвижения. Следует отметить, что геморрагические явления гемофилика не возникают никогда при рождении (по случаю отсечения пуповины).

Тенденция к геморрагиям сохраняется в течение всей жизни. Эволюция протекает в виде отдельных геморрагических приступов чередующихся с периодами нормальной жизни; частота приступов вариирует от случая к случаю; она сокращается по мере того, как больной становится старше. Эта прерывающаяся эволюция, на фоне неизменного конституционного недостатка, кажется на первый взгляд парадоксальной; но она имеет свое объяснение. В течение одного года жизни, человеческий организм подвергается целому ряду вариаций внутренних факторов (гормоны, витамины, эмоциональные факторы, стрессы и пр.) и влиянию внешних факторов (климат, питание, усилие, аллергия, агрессии и т.д.).

У нормального лица все это клинически не отражается не гемостаз, но у гемофиликов организм не выдерживает самых незначительных вариаций и таким образом вызывается геморрагический приступ больного. Пределы гемостатической гомеостазии тем меньше, чем ограниченее уровень Ф. VIII—С, соответственно IX—С, больного. Разрежение геморрагических приступов с возрастом объясняется тем, что больной научился на собственном опыте как избегать травм, вызывающих кровотечения.

Геморрагические приступы могут вызываться незначительной травмой, зубной экстракцией, безобидным хирургическим вмешательством, внутримышечной или подкожной инъекцией, или могут появляться якобы спонтанно (в действительности по поводу незаметных микротравм). Для одного и того же больного биологическая степень тяжести болезни остается неизменной в течение болезни; однако клинические проявления могут быть вариабильными, так как они обусловлены плеядой вышеописанных факторов.

Кровотечения могут принимать разные клинические аспекты и иметь разнообразные локализации; они не представляют все одинаковую частоту, причем существуют предпочтительные локализации, характерные для данного заболевания. Их классификация включает две большие группы:

а) Наружные кровотечения: разнообразной локализации, небольшой частоты, не представляют большой тяжести. В убывающем порядке частоты встречаются: зубное кровотечение (28%), эпистаксис (21%), гематурия (18%), диггестивное кровотечение (11%), кровотечение из языка по поводу прикусов (7%), гингиворрагии (6%), кожные (6%) и губные кровотечения (3%). Внешние кровотечения менее опасны и их можно легко лечить, несмотря на то, что их аспект вызывает беспокойство. Они появляются спустя несколько часов латентности после каузальной травмы; объяснение основывается на двух причинах: сосудисто-тромбоцитарный механизм, осуществляющий ранний временный гемостаз, и внешний путь плазматического механизма, который у гемофилика является нормальным.

Благодаря общему действию этих двух механизмов осуществляется гемостаз, который бывает окончательным если геморрагия небольшая; если гемостаз не удается, тогда вследствие возобновления циркуляции возникает геморрагический синдром, характерный для данного больного.

б) Внутренние кровотечения наблюдаются гораздо чаще, чем наружные и их коэффициент тяжести немного выше. Их можно подразделить на: подкожные (экхимозы и гематомы); внутримышечные (глубокие гематомы); внутривисцеральные и межвисцералъные (глотка, гортань, средостение, кишечная стенка, периост, мезентер и Ц.Н.С.); внутриполостные (живот, плевра, перикард, суставы и арахноидальное пространство). Не все они в одинаковой мере частые и тяжелые. Мы остановимся на двух из них, характерных для данного заболевания и наиболее частых: гемартрозы и гематомы.

Гемартозы представляют собой наиболее частое и опасное клиническое выражение геморрагии у гемофилика (75%). Гемартроз появляется обычно между 1—5 годами; когда он происходит после 10 лет, это признак более легкого заболевания. Дальнейшие появления являются рецидивами. Разрешающим фактором всегда является травма, часто незаметная. Топография затронутых суставов, в убывающем порядке частоты, следующая: колено (36%), лодыжка (30%),"локоть (23%), рука (6%), плечо (3%) и бедро (2%). В подавляющем большинстве, гемартрозы бывают моноартикулярными; иногда они могут быть биартикулярными, но в этом случае симметричность необязательна. Рецидивы бывают обычно на тем же месте (наименьшее сопротивление, обусловленное повторением); в редких случаях однако они могут затрагивать другой сустав.

Гемартроз при гемофилии

Гемартроз появляется внезапно и формируется скоро. Пациент жалуется на очень резкую боль, за которой следует очевидное и скорое опухание и анталгическая иммобилизация соответствующего сустава. Клиническое обследование обнаруживает наличие в суставной полости жидкости под давлением (пункция абсолютно воспрещается!»). Рентгенологическое исследование не показывает никакого костного или суставного повреждения. Приступ регрессирует спонтанно в течение двух недель, причем кровь рассасывается медленно и прогрессивно.

Каждый суставной геморрагический эпизод вызывает на месте известное нарушение, которое предрасполагает к рецидиву: анатомические структуры ослаблены, мышцы атрофируются и фиброзируются (суставная механика становится дефицитной), синовиальная оболочка гипертрофируется и становится гиперваскуляризированной, что предрасполагает ее к геморрагиям (порочный круг). Это кладет начало хроническому заболеванию: «гемофилическая артропатия», которая эволюирует медленно в течение всей жизни больного и влечет за собой тяжелые последствия; их частота составляет 68% и ведет к превращению больного в физически неполноценную личность. Не все суставы представляют идентичную предрасположенность к последствиям; в процентах, их частота распределяется следующим образом: колено (56%), локоть (28%), нога (15,5%), рука (0,3%), бедро (0,2%), плечо (0,05%).

Гематомы представляют второе важное и характерное проявление гемофилии (65%). Они могут происходить повсюду, порождая разнообразные расстройства; важное отличие между ними составляет их глубина, критерий по которому они делятся на поверхностные и глубокие. Поверхностные гематомы окрашивают кожу в сине-лиловый цвет и диагностицируются легко. Они не слишком мучительные и не слишком опасные даже когда бывают распространенными. Гематомы не затрагивают жизненно-важные органы и проходят без лечения. Следует однако отметить несколько из них, способных приводить к опасным ситуациям: гематома скальпа, глазницы, диафрагмы, рта и шеи.

Глубокие гематомы образуются вглуби мышечных масс, где, из-за фасциальных покровов, создают массивные затверделости, но без изменения цвета покровов. Они затрагивают, в убывающем порядке частоты, следующие мышцы: бицепс, псоас, квадрицепс, трицепс, ягодичные мышцы, дельтовидную мышцу и абдоминальные мышцы. Эти гематомы имеют диффузный характер, охватывая весьма обширные зоны. Важные структуры мышечного комплекса, как например сосуды и нервы терпят по поводу компрессии серьезные поражения, способные приводить к контрактурам, гангренам, некрозам, параличам. Мы специально отмечаем право-псоасную гематому, симулирующую острый аппендицит. Осложенением нерассасывающихся глубоких гематом является остаточная киста (псевдоопухоль), представляющая опасность инфицирования, канцеризации или разрыва с геморрагической фистулизацией.

Течение и осложнения гемофилии

Как мы указывали, эволюция гемофилии протекает в виде геморрагических приступов, разделенных периодами нормальной жизни. Прогноз quo ad vitam благоприятный, но прогноз относительно функциональности костно-мышечного аппарата довольно мрачный, так как медленная и прогрессивная эволюция артропатии ведет к появлению последствий, что дает больному различные, от случая к случаю, степени инвалидности.

Смертность при гемофилии сводится к 5%; экзитус происходит по поводу трех осложнений: тяжелая церебро-спинальная геморрагия, септицемия (в результате инфицирования гематомы или остаточной кисты) и крупное хирургическое вмешательство с катастрофической геморрагией.

Гемофилия: причины, диагностика, лечение

Этиология и встречаемость гемофилии. Гемофилия A (MIM №307600) и гемофилия В (MIM №306900) — Х-сцепленные нарушения свертывания крови, вызываемые мутациями в гене F8 и F9 соответственно. Мутации F8 вызывают недостаточность или дисфункцию фактора свертывания VIII; мутации F9 — фактора IX.

Гемофилия — панэтническое заболевание без расовых различий. Гемофилия А имеет встречаемость 1 на 5 000-10 000 новорожденных мальчиков. Гемофилия В встречается гораздо реже, с частотой 1 на 100 000.

Патогенез гемофилии

Система свертывания поддерживает целостность сосудистой стенки благодаря точному балансу образования и запрещения образования сгустка. Протеазы и белковые кофакторы, формирующие каскад тромбообразования, присутствуют в кровотоке как неактивные предшественники и для того чтобы сформировать сгусток фибрина, должны последовательно активизироваться в месте повреждения.

Своевременное и эффективное образование сгустка требует нарастающей активизации или усиления каскада протеаз. Факторы VIII и IX, соединенные вместе, — ключ к этому усилению; они активизируют фактор свертывания X, а активный фактор X, в свою очередь, еще более активирует факторы IX и VIII. Фактор IX функционирует как протеаза, а фактор VIII — как кофактор. Недостаток или дисфункция фактора IX или VIII вызывает гемофилию.

Мутации в гене F8 представлены делециями, инсерциями, инверсиями и точковыми мутациями. Наиболее частая мутация — инверсия, удаляющая карбоксильный конец фактора VIII; она составляет 25% всех случаев гемофилии А и 40-50% тяжелой гемофилии А. Эта инверсия возникает при внутрихромосомной рекомбинации между последовательностью в 22 интроне гена F8 и гомологичной теломерной последовательности в этом же гене.

Другой интересный класс мутаций — обратная перестановка повторов L1 в гене. Для всех мутаций гена F8 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII и IX соответствует тяжести клинических проявлений болезни.

У пациентов с гемофилией В описано множество различных мутаций гена F9; но в отличие от распространенной частичной инверсии гена F8 при гемофилии А, частой мутации в гене F9 при гемофилии В не найдено. Необычный вариант F9, фактор Лейдена, вызываемый точковыми мутациями в промоторе гена F9, связан с очень низким содержанием фактора IX и тяжелой гемофилией в детстве, со спонтанным разрешением гемофилии, наступающим в пубертате, когда уровень фактора IX почти нормализуется.

Для всех мутаций в гене F9 остаточная ферментативная активность комплекса факторов VIII—IX также согласуется с тяжестью болезни.

Фенотип и развитие гемофилии

Гемофилия — классическая мужская болезнь, хотя иногда из-за смещения инактивации Х-хромосомы могут поражаться и женщины. Клинически гемофилия А и гемофилия В неразличимы. Оба заболевания характеризуются кровоизлияниями в мягкие ткани, мышцы и крупные суставы. Кровотечение начинается через несколько часов и даже дней после травмы и часто продолжается в течение дней или недель.

Детей с тяжелой формой болезни обычно диагностируют в периоде новорожденности из-за обширных кефалогематом или длительного кровотечения из пупочной ранки. Дети с умеренной формой часто не имеют гематом или гемартрозов, пока не начинают ползать или ходить, и, следовательно, остаются недиагностированными до этого времени. Пациенты с легкой формой болезни часто манифестируют только в юности или взрослом возрасте гемартрозами или длительными кровотечениями после хирургических операций или травм.

Гемофилию А и гемофилию В диагностируют и различают определением активности факторов VIII и IX. Как при гемофилии А, так и В, уровень активности фактора VIII или IX позволяет предсказать клиническую тяжесть болезни.

Особенности фенотипических проявлений гемофилии:
• Возраст начала: от раннего детства до взрослого
• Геморрагический диатез
• Гемартрозы
• Гематомы

Лечение гемофилии

Несмотря на многообещающие исследования по гено-терапии, пока другого, кроме пересадки печени, лечения при гемофилии А и В нет. В настоящее время стандартное лечение — внутривенное введение недостающего фактора. Заместительная терапия повысила ожидаемый срок жизни от 1,4 года в начале прошлого века до почти 65 лет сегодня.

Риски наследования гемофилии

Если женщина имеет гемофилию в семейном анамнезе, можно определить ее статус носительства по анализу сцепления или прямой идентификацией мутаций в гене F8 или F9. Тем не менее обычно идентификация мутаций доступна только для частой инверсии в гене F8. Выявление носительства ферментативным анализом — трудоемкое исследование, и оно широко не доступно.

Если мать — носительница мутации, каждый сын имеет 50% риск гемофилии, а каждая дочь — 50% риск унаследовать мутации F8 или F9. Вследствие низкой частоты клинически значимого смещения инактивации Х-хромосомы, девочки, унаследовавшие мутацию в генах F8 или F9, имеют низкий риск гемофилии.

Если у матери есть сын с гемофилией, но нет других больных родственников, ее априорный риск оказаться носительницей зависит от типа мутации. Точковые мутации и частые инверсии гена F8 почти всегда возникают в мужском мейозе; в результате 98% матерей мальчиков с одной из этих мутаций — носительницы вследствие новой мутации у их отцов (деда больного по матери).

В отличие от этого, мутации типа делеций обычно возникают в женском мейозе. Если тип мутации неизвестен, считают, что приблизительно треть пациентов имеют новую мутацию в F8 или F9. Применяя метод Байеса, этот риск можно модифицировать с учетом числа здоровых сыновей в семье.

Генетик заявил, что семейный анамнез напоминает Х-сцепленную аномалию свертывания крови, например гемофилию А или В, а улучшение у брата особенно похоже на гемофилию В с нарушением фактора IX (Лейдена). Для того чтобы подтвердить диагноз гемофилии, необходимо сначала обследовать брата, поскольку диагностика изолированного носительства затруднительна. Пациентка переговорила с братом, и он согласился на обследование.

Изучение его медицинских документов показало, что ему действительно в детстве была диагностирована недостаточность IX фактора, но теперь имел почти нормальные показатели фактора IX в плазме. ДНК-анализ мутации подтвердил, что у него мутация в промоторе гена F9, соответствующая фактору IX Лейдена. Обследование пациентки показало, что она не является носительницей мутации, выявленной у ее брата.

Читайте также: