Лучевые признаки синдрома Смита-Лемли-Опица (ССЛО) у плода

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Синдром Смита-Лемли-Опица (сокр. ССЛО, дефицит 7-дегидрохолестерол редуктазы) — это изменчивое генетическое заболевание, которое характеризуется медленным ростом до и после рождения, маленькой головой (микроцефалия), умственной отсталостью от легкой до умеренной степени и множественными врожденными дефектами, включая определенные черты лица, волчью пасть, пороки сердца, сросшиеся пальцы второго и третьего пальцев, лишние пальцы рук и ног и недоразвитые наружные гениталии у мужчин.

Тяжесть ССЛО сильно различается у больных, даже среди одной семье, а некоторые имеют нормальное развитие и только незначительные врожденные дефекты. ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, что приводит к нарушению метаболизма холестерина. Заболевание передается по наследству как аутосомно-рецессивное генетическое расстройство.

Признаки и симптомы

Симптомы синдрома Смита-Лемли-Опица сильно различаются у больных, но типичный паттерн аномалий включает:

задержку роста;
микроцефалию;
лишние пальцы рук и ног;
сращение второго и третьего пальцев ног;
расщелину неба;
недоразвитие наружных половых органов у мужчин;
умственную отсталость.

Характерные черты лица, связанные с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы, включают опущенные веки, складки во внутренних уголках глаз, мелкие морщинки на коже верхних и нижних век, ноздри, повернутые вперед, длинную верхнюю губу, перевернутую V-образную форму верхней губы, маленькую челюсть и большие внешние уши. Иногда присутствуют патологии десны, и у некоторых пациентов наблюдаются различные нарушения зрения, включая катаракту.

Случайные обнаруженные признаки включают:

пороки сердца;
низкий мышечный тонус (гипотония) у детей младшего возраста;
сужение дистального отверстия желудка (стеноз привратника); .

Многие больные с синдромом Смита-Лемли-Опица имеют необычную болезненную чувствительность глаз к свету (светобоязнь).

Причины и факторы риска

ССЛО вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Дефицит фермента возникает в результате мутации гена DHCR7, унаследованного от каждого родителя.

Синдром Смита-Лемли-Опица — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно не бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Все люди несут от 4 до 5 аномальных генов. Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют больше рисков, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Затронутые группы населения

Распространенность дефицита фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы при рождении оценивается примерно в 1 на 20 000–60 000 живорождений. Прогнозируемая распространенность, основанная на скрининге новорожденных на наличие носителей гена, оценивается от 1 на 1590 до 13 500, и это расхождение может быть связано с тем, что многие плоды с ССЛО рождаются мертворожденными. Это состояние одинаково встречается у мужчин и женщин, но у женщин часто не диагностируется, поскольку не видны генитальные аномалии. ССЛО чаще встречается у лиц европейского происхождения.

Диагностика

Диагноз ССЛО основан на физических признаках и обнаружении повышенной концентрации 7-дегидрохолестерина (7-DHC) в сыворотке крови или повышенного отношения 7-дегидрохолестерина к холестерину. Молекулярно-генетическое тестирование на мутации гена DHCR7 доступно и в основном используется для тестирования носителей и пренатальной диагностики.

Стандартные методы лечения

Медицинское лечение синдрома Смита-Лемли-Опица основано на конкретных проблемах, имеющихся у пострадавшего ребенка. Важно, чтобы ребенок осматривался по целому ряду заболеваний, связанных с ССЛО, включая заболевания глаз, сердца, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, и чтобы за уходом следил врач-специалист, знакомый с дефицитом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы. Больным с тяжелыми заболеваниями может потребоваться операция по исправлению волчьей пасти, пороков сердца и генитальных аномалий. Добавки холестерина (один или два яичных желтка), иногда в сочетании с желчными кислотами, по-видимому, улучшают рост и снижают светочувствительность у людей с ССЛО без вредных побочных эффектов.

Родителям пострадавшего ребенка рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести заболевания и связанных с ним пороков развития. Заболевания сердца и пороки развития головного мозга могут быть смертельными. Некоторые пациенты доживают до взрослой жизни. Больные с легкой степенью поражения могут жить и работать в условиях дома.

Осложнения

Распознается множество возможных осложнений. Практически каждая клетка тела зависит от холестерина для поддержания нормальной функции; следовательно, дефицит холестерина у пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опица может поражать каждый орган.

Те, кто наиболее серьезно страдает синдромом, либо выкидываются самопроизвольно (выкидыш), либо умирают в неонатальном периоде, несмотря на максимальную терапию.

Высшее образование (Кардиология). Врач-кардиолог, терапевт, врач функциональной диагностики. Хорошо разбираюсь в диагностике и терапии заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Закончила академию (очно), за плечами большой опыт работ.

Синдром Смита-Лемли-Опица

Синдром Смита-Лемли-Опица — это редкое наследственное заболевание, которое связано с генетическим дефектом обмена холестерина. Возникает при мутации гена DHCR7 в 11-й хромосоме, в локусе 11q12-q13. Патология проявляется низкорослостью, умственной отсталостью, многочисленными костными аномалиями и врожденными пороками внутренних органов. Диагностика синдрома предполагает биохимические анализы, генетическое тестирование, инструментальные способы визуализации соответственно превалирующей симптоматике. Лечение поддерживающее: нейрореабилитационные мероприятия, помощь пластических хирургов, кардиохирургов, челюстно-лицевых хирургов.

МКБ-10

Общие сведения

Синдром назван в честь американских педиатров Д. Смита, Л. Лемли и генетика Дж. Опица, которые в 1964 г. описали его клинические признаки. Генетические механизмы развития заболевания были установлены в 1998 г. Частота встречаемости синдрома составляет в среднем 1:29000, чаще болеют европейцы (1:22000). При этом носительство мутантного гена широко распространено: до 1,2% у светлокожего населения и до 0,8% у темнокожих людей. Состояние характеризуется тяжелым течением, частой инвалидизацией, высокой смертностью, что обуславливает его актуальность в современной генетике.

Причины

Синдром Смита-Лемли-Опица связан с аномалией (миссенс- и нонсенс-мутацией) гена DHCR7, который располагается на длинном плече 11 хромосомы (11q12-q13). Он кодирует фермент 7-дегидрохолестерин-редуктазу, участвующий в заключительном этапе синтеза холестерина. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Риск возникновения синдрома у ребенка, оба родителя которого являются носителями поврежденного гена, составляет 25%.

Патогенез

Основным механизмом, который провоцирует появление патогномоничных фенотипических признаков синдрома, считается холестериновый дефицит. При этом заболевании конечная молекула не образуется, вместо нее в организме накапливаются липопротеины низкой плотности, другие промежуточные метаболиты. Эти вещества в избыточных количествах обладают токсическим влиянием на клетки.

Неврологические нарушения вызваны недостаточным образованием липидов, которые необходимы для миелинизации нервных волокон, а специфический сигнальный белок sonic hedgehog провоцирует нарушения внутриутробного формирования мозговой ткани. Дефицит холестерина коррелирует с недостатком гормонов (тестостерона, эстрогенов), что объясняет нарушения формирования наружных половых органов у мальчиков.

Симптомы

Для болезни Смита-Лемли-Опица специфичны микроцефалия, волчья пасть, микрогнатия. Реже встречается синдром Пьера-Робена в сочетании с выступающими резцами, что создает затруднения при жевании пищи, проведении анестезиологического пособия. У 95% детей наблюдается Y-образная синдактилия 2-3 пальцев ног, в половине случаев отмечается постаксиальная синдактилия. Также характерны вывих тазобедренных суставов, укорочение конечностей.

При генетическом дефекте DHCR7 типично отставание в росте, физическом развитии. С самого рождения младенцы плохо набирают вес, длина их тела ниже нормы. По мере взросления ребенка задержка роста становится более заметной, во взрослом возрасте параметры тела находятся ниже 3-го перцентиля. Нарушается половое созревание: у мальчиков выявляются гипоспадия, крипторхизм, у девочек — гипертрофия клитора.

У большинства пациентов определяется выраженная неврологическая симптоматика. Она проявляется нарушениями сна (70% больных): частыми ночными пробуждениями, неспособностью уснуть, отсутствием четкого режима дня. Психические симптомы включают повышенную агрессивность, в том числе аутоагрессию, склонность к навязчивому поведению, расстройства аутистического спектра. Большинство детей, страдающих синдромом Смита-Лемли-Опица, умственно отсталые.

36-38% случаев синдрома осложняется врожденными сердечными пороками. Аномалии желудочно-кишечного тракта встречаются у 25-29% больных. Они включают гастроэзофагеальный рефлюкс, болезнь Гиршпрунга, мальротацию кишечника. Распространены пороки мочеполовой системы: кистозная дисплазия почек (29%), дистопия почек (19%), гидронефроз (16%) и обструкция лоханочно-мочеточникового соединения (13%). Около 12-18% пациентов страдают от снижения зрения.

Большинству больных устанавливается инвалидность из-за выраженной умственной отсталости, отставания темпов физического развития. Синдром Смита-Лемли-Опица ассоциирован с высоким уровнем смертности как в перинатальном периоде, так и после рождения ребенка вследствие грубых врожденных аномалий. Хотя многие пациенты доживают до зрелого возраста, им требуется постоянный уход и медицинское наблюдение.

При физикальном осмотре ребенка удается выявить патогномоничные изменения фенотипа, что вместе с признаками задержки роста и психомоторного развития позволяет поставить предварительный диагноз. Для подтверждения синдрома Смита-Лемли-Опица назначается обследование у генетика, ряд диагностических мероприятий:

Биохимический анализ. В плазме крови и тканях организма проверяется содержание липидов. При этом генетическом заболевании наблюдается повышение уровня 7-дегидорохолестерина одновременно со снижением количества холестерина.
Генетическое исследование. Для обнаружения специфической мутации выполняется секвенирование экзона. При выявлении аномалии DHCR7 диагноз синдрома Смита-Лемли-Опица подтверждается со 100% точностью. Такая же диагностика показана родственникам больного.
Пренатальная диагностика. Парам с отягощенной наследственностью рекомендуется исследование во время беременности путем измерения концентрации 7-дегидрохолестерола, генетического анализа амниотической жидкости или ворсин хориона.
Инструментальные методы. Пациентам проводится комплексное обследование сердечно-сосудистой (эхокардиография, ЭКГ), мочеполовой (экскреторная урография, УЗИ органов малого таза), нервной системы (ЭЭГ, нейросонография, КТ или МРТ головного мозга).

Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица

Консервативная терапия

При наличии синдрома Смита-Лемли-Опица проводится симптоматическая терапия, которая подбирается индивидуально на основании ведущих клинических признаков. Пациентам требуется помощь мультидисциплинарной команды врачей, поскольку у одного больного сочетаются разнообразные поражения внутренних органов, нарушения костно-мышечной системы, нервно-психические расстройства. Выделяют следующие направления лечения генетического синдрома:

Диетотерапия. Для нормализации липидного профиля плазмы крови применяются пищевые добавки с кристаллическим холестерином, рацион обогащается яичными желтками, животными жирами.
Реабилитация. Для улучшения моторных функций назначается комплексная программа ЛФК, массаж, кинезитерапия. Чтобы скорректировать нервно-психический дефицит, показаны длительные занятия с коррекционными педагогами, логопедами, психологами.
Квалифицированный уход. Ввиду умственной отсталости пациенты не могут проживать самостоятельно. Уход за ними осуществляют родители с участием медицинского персонала, также рассматривается вариант пребывания больных в специализированных интернатах.
Диспансерное наблюдение. Пациенты с синдромом Смита-Лемли-Опица должны регулярно проходить медицинские осмотры у ортопеда-травматолога, невролога, уролога и других специалистов. Частота обследований определяется тяжестью клинических симптомов.

Хирургическое лечение

Для устранения аномалий лицевого черепа, синдактилии, гипоспадии проводятся пластические и челюстно-лицевые вмешательства. Объем и сроки операции подбираются с учетом степени тяжести фенотипических изменений. Коррекция врожденных пороков сердца выполняется по стандартным протоколам в зависимости от характера аномалии, наличия расстройств кровообращения. Сложные пороки требуют вмешательства кардиохирургов уже на первом году жизни ребенка.

Прогноз и профилактика

При своевременной диагностике синдрома и раннем начале комплексной терапии прогноз относительно благоприятный. Врачам удается ускорить психомоторное развитие, устранить аномалии строения скелета, скорректировать соматические патологии. Однако низкий рост, умственная отсталость, проблемы с фертильностью остаются на всю жизнь. Профилактика предполагает генетическое консультирование носителей мутировавшего гена перед планированием беременности.

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица/ Л.П. Назаренко. — 2015.

2. Врожденные пороки развития. Синдром Смита-Лемли-Опица/ О.А. Милованова, Н.В. Чернышева, А.И. Чубарова, Л.В. Калинина// Неврологический журнал. — 2013. — №3.

3. Случай синдрома Смита-Лемли-Опица/ Л.И. Ширяева, А.М. Поздняков, Е.А. Соляник// Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2006. — №24.

4. Синдром Смита-Лемли-Опица у детей/ А.Н. Семячкина, П.В. Новиков, М.И. Яблонская, М.Б. Кубатов// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — №3.

Лучевые признаки синдрома Смита-Лемли-Опица (ССЛО) у плода

а) Терминология:

1. Сокращения:
• Синдром Смита-Лемли-Опица (ССЛО)

2. Синонимы:
• Синдром RSH (начальные буквы фамилий первых трех пациентов, описанных Опицем и соавт.)
• CCITO/RSH-синдром

3. Определения:
• Нарушение биосинтеза холестерина, характеризующееся ЗРП, множественными врожденными аномалиями развития и отставанием в умственном развитии:
о ССЛО I и II в ранних литературных источниках: представители фенотипического спектра одного и того же заболевания

б) Лучевая диагностика:

1. Общие сведения:
• Критерии диагностики:
о Тяжелая форма ЗРП на ранних сроках беременности в сочетании с пороками сердца, полидактилией, наличием гениталий промежуточного типа, определяемыми при УЗИ во II триместре

(Слева) УЗИ плода с тяжелой формой ССЛО в III триместре, сагиттальная плоскость. Определяются выраженный отек кожи, короткий вздернутый нос и микрогнатия. Также присутствует тяжелая форма микроцефалии.
(Справа) Клинические признаки ССЛО. Лицевая дизморфия (расщелина нёба и губы) и широкая переносица. Сложная синдактилия и инсерционная полидактилия.

2. УЗИ при синдроме Смита-Лемли-Опица у плода:
• Характерно увеличение ТВП при УЗИ в I триместре
• Аномалии ЦНС:
о Микроцефалия
о ГПЭ
о Вентрикуломегалия
о Гипоплазия мозжечка
о АМТ
• Пороки сердца:
о Открытый АВ-канал
• Аномалии развития мочеполовой системы:
о Гениталии промежуточного типа
о Кистозная дисплазия почек
• Постаксиальная полидактилия; Y-образная синдактилия пальцев стоп
• Краниофациальные аномалии:
о Гипертелоризм
о Короткий вздернутый нос, ноздри, вывернутые кпереди
о Расщелина нёба
о Микрогнатия, уменьшенное ротовое отверстие
• Водянка плода

3. Рекомендации по лучевой диагностике:
• Предпочтительный метод исследования:
о 3D УЗИ позволяет уточнить пороки развития лица и конечностей
о Возможна диагностика в I триместре, особенно в семьях, относящихся к группе высокого риска

(Слева) При УЗИ плода с ССЛО в III триместре определяется постаксиальная полидактилия. В ходе исследования выяснилось, что пальцы неподвижны.
(Справа) Кисть этого же новорожденного: гексадактилия и постаксиальная полидактилия. Обращает внимание положение пальца во время пренатального УЗИ. Отмечается гипоплазия мышц тенара, а также единственная сгибательная борозда шестого пальца.

в) Дифференциальная диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица у плода:

1. Анеуплоидия:
• Т13:
о ГПЭ
о Пороки сердца
о Омфалоцеле
о Расщелина верхней губы и нёба
о Постаксиальная полидактилия
о Крипторхизм
• Т18:
о ЗРП
о Пороки сердца
о Скрещенные пальцы кисти, «стопа-качалка»
о Дефекты радиального луча
о Расщелина верхней губы и нёба
• Триплоидия:
о ЗРП
о Синдактилия II-III пальцев стопы, III—IV пальцев кисти или стопы
о Аномалии развития мочеполовой системы
о Различные аномалии ЦНС
• Делеция 10q:
о Выраженное недоразвитие половых желез

2. Гидролетальный синдром:
• Гидроцефалия
• Пороки сердца
• Расщелина верхней губы и нёба
• Полидактилия
• Крипторхизм
• Укорочение конечностей

3. Псевдотрисомия 13:
• ГПЭ
• Постаксиальная полидактилия
• Гениталии промежуточного типа
• Нормальный кариотип

(Слева) Типичная Y-образная синдактилия II-III пальцев у молодого человека с ССЛО. Положение стопы свидетельствует об отсутствии ответа на тактильную стимуляцию, что характерно для ССЛО.
(Справа) УЗИ грудной клетки плода с тяжелой формой ССЛО, поперечная плоскость. Визуализируются двусторонний плевральный выпот и значительное утолщение кожи. Отмечается артериовенозный дефект перегородки. Аутопсия показала однодольное строение легких.

г) Патологоанатомические особенности:

1. Общие сведения:
• Этиология:
о Нарушение биосинтеза холестерина:
- Мутации гена 3-β-гидроксистерол-5-7-редуктазы (DHCR7), катализирующей окончательный этап биосинтеза холестерина, редукцию 7-дегидрохолестерина (7-ДГХ) до холестерина
- Клиническая диагностика ССЛО подтверждается биохимическим исследованием - находят повышение уровня 7-ДГХ в сыворотке крови и тканях:
Уровень холестерина, как правило, снижен, однако у 10% больных может быть в пределах нормы
- Стеролы играют главную роль в образовании миелина, белков ЦНС, мембран:
Изменение профиля стеролов приводит к нарушениям умственного развития и двигательной активности
- Функционирование сигнальных путей Sonic hedgehog и PATCH (сигнальные белки эмбриона) зависит от синтеза холестерина:
Нарушения, связанные с ГПЭ
- Снижение выработки тестостерона и эстрогенов приводит к недоразвитию половых желез у плодов мужского пола:
Во время беременности отмечается низкий уровень свободного эстриола сыворотки крови матери (MSuE₃)
о Носительство можно установить с помощью исследования на мутации:
- Установить носительство по анализу уровня холестерина и 7-ДГХ невозможно из-за широкого диапазона нормальных значений
• Генетические факторы:
о Аутосомно-рецессивный тип наследования
о Секвенирование DHCR7 выявляет 96% известных мутаций

2. Гистологические особенности:
• Гигантские клетки панкреатических островков
• Гипоплазия тимуса

д) Клинические особенности:

1. Клиническая картина:
• Самые частые субъективные и объективные симптомы:
о Краниофациальные аномалии: микроцефалия (90%), узкое бифронтальное расстояние, птоз (60%), антимонголоидный разрез глаз, вывернутые кпереди ноздри, расщелина нёба (37-52%), кисты языка, низкорасположенные ушные раковины
о Аномалии мочеполовой системы (90%): инверсия пола у плодов мужского пола или гениталии промежуточного типа, микропения, гипоспадия, агенезия почек, кистозная дисплазия почек, гидронефроз
о Рост: задержка роста плода и новорожденного
о Пороки развития конечностей: постаксиальная полидактилия (50%), Y-синдактилия II-III пальцев стоп (95%), высокая частота извитых папиллярных линий
о Пороки сердца (38%): дефект АВ-канала, аномальный легочный венозный возврат
• Другие субъективные и объективные симптомы:
о Средняя или тяжелая форма нарушения умственного развития
о Характерный поведенческий фенотип: аутизм, членовредительство, отвращение к пище, чрезмерная тактильная чувствительность, нарушения сна, сутулость, раздражительность, нередко предельная
о Дисфункция надпочечников, болезнь Гиршпрунга, аноректальная атрезия

3. Естественное течение и прогноз:
• Тяжелая форма заболевания, проявившаяся в перинатальном периоде, как правило, летальна
• У выживших отмечаются нарушение интеллектуального развития от среднего до тяжелого, многочисленные хронические заболевания, тяжелые поведенческие расстройства
• Для умеренно тяжелого фенотипа характерны поздняя диагностика и более легкое течение
• Пренатальный уровень 7-ДГХ прямо пропорционален тяжести клинического течения
• Тяжесть клинических симптомов в постнатальном периоде обратно пропорциональна уровню холестерина в плазме крови или отношению уровня холестерина к общему уровню стеролов

4. Лечение синдрома Смита-Лемли-Опица у плода:
• Возможна пренатальная диагностика:
о Анализ уровня стерола в околоплодных водах во II триместре (отношение 7-ДГХ/общий уровень стеролов)
о Концентрация 7-ДГХ в ткани ворсин хориона
о Молекулярно-генетический анализ биоматериала, полученного с помощью биопсии ворсин хориона или амниоцентеза
о Преимплантационная генетическая диагностика возможна, если известна конкретная мутация
о Определение уровня стеролов в моче матери (экспериментальный метод)
• Генетическое консультирование с обсуждением пренатального диагноза
• Предлагают прерывание беременности
• Описаны случаи пренатальной терапии:
о Внутрисосудистые и интраперитонеальные инфузии свежезамороженной плазмы
о Нормализуется уровень холестерина в плазме крови
о Долгосрочный прогноз не изменяется, но эти случаи демонстрируют возможность внутриутробного лечения
о В другом случае прием матерью пищевых добавок с холестерином оказался менее эффективным:
- Полученный с пищей холестерин не проникает через гематоэнцефалический барьер и, вероятнее всего, не влияет на развитие ЦНС плода
• Прием пищевых добавок с холестерином и желчными кислотами новорожденным:
о Результаты варьируют
о В некоторых выборках описано улучшение поведения, приема пищи и роста
о Наилучший прогностический фактор потенциала развития - исходный уровень холестерина до лечения
о Проспективных рандомизированных контролируемых исследований к настоящему времени не проводилось в силу редкой встречаемости синдрома:
- Свидетельства о пользе лечения основаны на данных, полученных на малых выборках, и описаниях клинических случаев
• Стресс-дозы стероидов при хирургической патологии, тяжелом состоянии
• Необходимо избегать:
о Введения галоперидола
о Воздействия солнца

е) Особенности диагностики. Признаки, учитываемые при интерпретации изображений:
• Низкий или неопределяемый уровень свободного эстриола (MSuE₃) в сыворотке крови матери является показанием к тщательному УЗИ в отношении характерных аномалий развития плода:
о Диагноз можно подтвердить с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона

ж) Список использованной литературы:
1. Kanungo S et al: Sterol metabolism disorders and neurodevelopment - an update. Dev Disabil Res Rev. 17(3): 197-210, 2013
2. Lee RW et al: Brain magnetic resonance imaging findings in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 161 A( 10):2407—19, 2013
3. Diaz-Stransky A et al: Cognitive and behavioral aspects of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):295-300, 2012
4. Nowaczyk MJ et al: Smith-Lemli-Opitz syndrome: phenotype, natural history, and epidemiology. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):250-62, 2012
5. Opitz JM et al: The RSH/«Smith-Lemli-Opitz» syndrome: historical footnote. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):242-9, 2012
6. Orth M et al: Cholesterol: its regulation and role in central nervous system disorders. Cholesterol. 2012:292598, 2012
7. Svoboda MD et al: Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome and other sterol disorders. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):285-94, 2012
8. Waterham HR et al: Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 160C(4):263-84, 2012
9. Cohen MM Jr: Hedgehog signaling update. Am J Med Genet A. 152A(8):1875-914, 2010
10. Porter FD et al: Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res. 52(l):6-34, 2010
11. Tint GS et al: Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med. 330(2): 107-13, 1994

- Вернуться в оглавление раздела "Акушерство."

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 20.11.2021

Синдром Смита-Лемли-Опитца - этиология, клиника, диагностика

Синдром Смита-Лемли-Опитца недавно стал объектом пристального внимания неврологов и психиатров из-за отчетливой взаимосвязи с аутистическими проявлениями. Возможно, данное заболевание имеет генетическую природу и тесно связано с аутистическими симптомами (см. ниже).

Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) регистрируется с частотой около 1 на 70000 новорожденных. Характерна высокая перинатальная смертность и высокая частота мертворождений. Среди выживших детей не менее чем у 80% отмечаются тяжелые отклонения, а у оставшихся 20% изменения фенотипа выражены умеренно.

Синдром Смита-Лемли-Опитца (ССЛО) до сих пор диагностируется на основании типичных клинических признаков. Заболевание вызвано врожденным нарушением постскваленового синтеза холестерина. Нарушение синтеза холестерина при ССЛО вызвано наследственной мутацией гена 3-b-гидроксистерол-d-7 редуктазы (DHCR7). Повреждение гена DHCR7 приводит к нарушению синтеза холестерина и десмостерола, приводящее к повышению уровня 7DHC/8DHC, характерному снижению уровня холестерина и, что особенно важно, дисморфическому развитию.

Открытие синдрома Смита-Лемли-Опитца вызвало новые вопросы о роли путей биосинтеза холестерина в развитии человека. В настоящее время у 250 пациентов с синдромом Смита-Лемли-Опитца идентифицирована 121 мутация; разнообразие мутаций обеспечивает различную клиническую выраженность. Для воспроизведения некоторых аномалий развития, характерных для ССЛО, и выяснения патогенеза заболевания, было создано две генетических модели синдрома на мышах.

Наиболее характерными проявлениями синдрома наряду с задержкой умственного развития, аутизмом, другими поведенческими нарушениями и гипотонией является необычное строение лица с высоким плоским лбом, вывернутыми вперед ноздрями и микрогнатией, а также аномалии гениталий у мальчиков, включая крипторхизм и (или) гипоспадию, а в крайних случаях—неразвитые мужские гениталии, несмотря на нормальный кариотип XY (Scarbrough et al., 1986). Другие проявления включают аномальное строение ушных раковин, птоз век, эпикант, поперечное возвышение ладони и различные аномалии конечностей и внутренних органов (Opitz et al., 1994).

У некоторых пациентов отмечаются припадки, достаточно часто встречается отсутствие аппетита. В течение первого года жизни смертность высокая. Аномалии головного мозга могут включать микроцефалию, гипоплазию лобных долей, аномальное строение извилин и гипоплазию мозжечка. Случаи наиболее выраженного поражения иногда выделяются как ССЛО 2 типа (Curry et al., 1987).

Синдром наследуется аутосомно-рецессивным путем. Явное повышение частоты заболевания у мужчин, вероятно, связано с более легкой диагностикой на основании очевидных аномалий половых органов.

Концентрация холестерина в плазме очень низкая, в то время как содержание 7-гидрохолестерола повышено, что предполагает дефект фермента, приводящего к разрыву двойной связи гидрохолестерола (Tint et al., 1994). Выживаемость строго коррелирует с более высоким уровнем холестерина плазмы (Tint et al., 1995). Возможна пренатальная диагностика путем определения содержания 7-дегидрохолестерола в амниотической жидкости (Dallaire et al., 1995). Потребление большого количества холестерина может нормализовать его уровень в крови, но необязательно будет клинически эффективно (Ullrich et al., 1996).

Все пороки плода на УЗИ: таблица развития, расшифровка генетических отклонений

УЗИ плода на выявление генетических патологий — это выявление трисомий (дополнительной третьей хромосомы в генетическом наборе плода), приводящих к рождению малыша с серьёзными наследственными заболеваниями и физическими уродствами. Обнаружить пороки плода на УЗИ можно уже на первых этапах развития беременности.

Зачем нужно делать УЗИ для выявления пороков развития плода

На 1000 новорождённых приходится 5-7 младенцев с аномалиями половых (наследственных) или соматических (ненаследственных) клеток. Чаще всего эмбрион с хромосомным нарушением погибает на начальных сроках беременности, когда у женщины возникает выкидыш . С помощью УЗИ можно увидеть различные аномалии и патологии, поэтому ультразвуковое исследование на выявление пороков развития обязательно для каждой беременной женщины.

Когда и почему возникают генетические патологии плода: риски по возрастам

Аномалии развития плода закладываются уже в момент оплодотворения сперматозоидом яйцеклетки. Например, такая патология, как триплоидия (наличие трех хромосомом в ряду цепочки, а не двух, как положено), возникает в случае проникновения в яйцеклетку двух сперматозоидов, каждый из которых оставляет по одной хромосоме. Естественно, с таким набором живой организм не может выжить, поэтому на определённом этапе происходит выкидыш или замершая беременность .

Самопроизвольные выкидыши случаются в 50% аномальных оплодотворений. Так природа защищает человечество от полного вырождения.

В целом хромосомные патологии разделяются на 4 группы:

Гаметопатия. Патология имеется ещё до зачатия в самом сперматозоиде или яйцеклетке, т.е. это генетическое заболевание — врожденная патология.
Бластопатия . Аномалии возникают в первую неделю развития зиготы.
Эмбриопатия . Повреждения эмбрион получает в период от 14 до 75 дней после зачатия.
Фетопатия . Заключается в формировании патологии развития плода начиная с 75 дня после оплодотворения.

Никто не застрахован от рождения малыша с генетическими отклонениями. Если раньше к группе риска относили матерей старше 35 лет, диабетиков, женщин, имеющих хронические заболевания (почечная недостаточность, проблемы с щитовидкой), то в наши дни больные дети рождаются у молодых матерей в возрасте от 20 до 30 лет.

Данные статистики наводит на мрачные мысли. Так, риск рождения малыша с хромосомными аномалиями у 20-летних женщин составляет 1:1667, а у 35-летних уже 1:192. А на деле это означает, что в 99,5% случаев ребёнок у тридцатипятилетней матери родится здоровым.

Какие генетические заболевания плода можно увидеть на УЗИ, когда проходить

Нельзя говорить, что УЗИ показывает 100% всех отклонений, но с большой долей вероятности женщина будет знать о состоянии здоровья своего будущего малыша. За всю беременность женщина проходит минимум три УЗИ исследования: в 1, 2 и 3 семестрах. Их называют скрининговые УЗИ .

В 1 семестре на сроке от 10 до 14 недель (до 10 недели УЗИ неинформативно) беременная проходит исследование, именуемое скринингом. Он состоит из биохимического анализа крови и УЗИ исследования эмбриона. Результатом скрининга является выявление следующих патологий:

синдром Дауна
синдром Патау
синдром Эдвардса
синдром Шерешевского-Тернера
синдром Карнелии де Ланге
синдром Смита-Лемли-Опитца
синдром Прадера-Вилли
синдром Энжельмена
синдром Лангера-Гидеона
синдром Миллера-Диккера
аномалия ДиДжорджи
синдром Уильямса
опухоль Вильмса
триплоидия (когда хромосом не 46 по2 в каждой паре, а 69, т.е. по три, а не по две)
дефект нервной трубки

На 20-24 неделе делается ещё одно УЗИ. Среди генетических заболеваний плода, видимых на ультразвуковом исследовании во 2 семестре, можно отметить:

анэнцефалия (отсутствие головного мозга, точность диагностики 100%)
патология брюшной стенки (86%)
патология развития конечностей (90%)
грыжа спинного мозга (87%)
патология развития или отсутствие почек (85%)
наличие отверстия в диафрагме, которая разделяет брюшную полость и грудную клетку (85%) или водянка головного мозга (100%)
аномалии сердца (48%)

На 3 семестре проводится допплерометрия — УЗИ исследование с определением сосудистой системы плода, плаценты и матери. Начиная с 23 недели беременности проверяются артерия пуповины, маточная артерия и средняя мозговая артерия. Исследуется систолический (при сокращении сердечной мышцы) и диастолический (при расслаблении сердечной мышцы) кровоток. У малыша с хромосомными нарушениями кровоток атипичен.

Также в 3 семестре обязательно делают фетометрию плода — измерение размеров с целью выявления аномалий развития.

Разновидности УЗИ исследований

Ультразвуковая диагностика представляет широкий спектр исследований. Существует несколько видов УЗИ, которые с предельной точностью определяют внутриутробные пороки развития малыша.

Стандартное УЗИ . Оно обычно совмещено с биохимическим анализом крови. Оно проводиться не раньше 10 недель беременности. В первую очередь у плода выявляют толщину воротниковой зоны, которая не должна превышать 3 мм, а также визуализацию носовой кости. У малыша с синдромом Дауна воротниковая зона толще нормы, а носовые кости не развиты. Также на увеличение толщины влияют следующие факторы:

порок сердца
застой крови в шейных венах
нарушение лимфодренажа
анемия
внутриутробные инфекции

Допплерометрия — э то необычное УЗИ исследование, которое оценивает кровоток плода. Разница между посылаемым и отражаемым сигналом указывает на норму или патологию цепочки «плод-плацента-мать».

позволяет увидеть цветное изображение малыша, разглядеть конечности, отсутствие сросшихся пальчиков, недоразвитых стоп и пр. Точность диагностики воротникового пространства увеличивается на 30%. Врач может точно сказать, имеются ли патологии развития нервной трубки. по принципу работы не отличается от более простых вариантов, но обладает массой преимуществ. Врач видит трёхмерное изображение сердца, вид плода с разных ракурсов. Именно 4D диагностика окончательно расставляет все точки над «i», есть ли хромосомные аномалии или их нет. Со 100% точностью можно утверждать, имеются ли пороки развития нервной системы, скелетная дисплазия, заячья губа или волчья пасть.

Как выглядит УЗИ общих патологий плода: фото и расшифровка результатов УЗИ

Генетические патологии бывают как специфические (синдром Дауна, опухоль Вильмса), так и общие, когда внутренний орган развивается неправильно. Для выявления общих аномалий существует анатомическое исследование плода. Оно проводится на 2 семестре начиная с 20 недели беременности. В этот период можно увидеть личико малыша и определить его пол.

При анатомическом УЗИ все органы плода выводятся на экран в разрезе, и на снимке кости будут иметь белый цвет, а мягкие ткани различные оттенки серого. Специалисту хорошо видно строение головного мозга, он также в состоянии увидеть аномалии в развитии. Становится заметной расщепление верхнего нёба, именуемая заячьей губой.

Продольная и поперечная проекция позвоночника подтверждает или опровергает правильное расположение костей, можно убедиться в целостности брюшной стенки. Отсутствие патологий сердца подтверждают одинаковые размеры предсердий и желудочков. О нормальной работе желудка говорит его наполненность околоплодными водами. Почки должны располагаться на своём месте, а моча из них свободно поступать в мочевой пузырь. Врач чётко видит конечности плода, кроме пальчиков ног.

Генетические патологии плода: как они выглядят на УЗИ и прогноз патологии

Патология

Как и когда выявляют

В чём суть патологии

Характерные черты

Психическое и интеллектуальное развитие

Синдром Дауна

Проводится биопсия хориона, увеличенное воротниковое пространство у плода, недоразвитость костей носа, увеличенный

мочевой пузырь, тахикардия у плода

Хромосомы 21-й пары вместо положенных 2 представлены 3 в цепочке

Раскосый монголоидный разрез глаз независимо от расы ребёнка, неразвитая переносица, неглубоко посаженные глаза, полукруглое плоское ухо, укороченный череп, плоский затылок, укороченный нос

Задержка интеллектуального развития, маленький словарный запас, отсутствует абстрактное мышление, нет концентрации внимания, гиперактивность

Синдром Патау

Маленькая голова на 12 неделе на УЗИ, несимметричные полушарии, лишние пальцы

В 13-й хромосоме присутствует трисомия

Дети рождаются с микроцефалией (неразвитость головного мозга), низкий лоб, скошенные глазные щели, расщелины губы и нёба, помутнение роговицы, дефекты сердца, увеличены почки, аномальные половые органы

Глубокая умственная отсталость, отсутствие мышления и речи

Синдром Эдвардса

Биопсия хориона, внутриутробное взятие крови из пуповины, на УЗИ видна микроцефалия

Рождаются в основном девочки (3/4), а плод мужского пола погибает ещё в утробе. Низкий скошенный лоб, маленький рот, недоразвитость глазного яблока, расщелины верхней губы и нёба, узкий слуховой проход, врождённые вывихи, косолапость, тяжёлые аномалии сердца и ЖКТ, недоразвитость мозга

Дети страдают олигофренией (органическим поражением головного мозга), умственной отсталостью, имбецильностью (средней умственной отсталостью), идиотией (отсутствием речи и умственной деятельности)

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Рентген костных структур плода, МРТ миокарда

Аномалия, встречающаяся в Х-хромосоме

Встречается чаще у девочек. Укороченная шея со складками, отёчны кисти и ступни, тугоухость. Отвисшая нижняя губа, низкая линия роста волос, недоразвитая нижняя челюсть. Рост во взрослом возрасте не превышает 145 см. Дисплазия суставов. Аномальное развитие зубов. Половой инфантилизм (нет фолликул в яичниках), недоразвитость молочных желез

Страдает речь, внимание. Интеллектуальные способности не нарушены

Полисомия по Х-хромосоме

Скрининг на 12 неделе беременности, биопсия хориона, анализ амниотической жидкости. Настораживает увеличение воротниковой зоны

Вместо двух Х-хромосом встречается три и более

Встречается у девочек и редко у мальчиков. Характерен половой инфантилизм (не развиваются вторичные половые признаки), высокий рост, искривление позвоночника, гиперпигментация кожи

Антисоциальное поведение, агрессия, умственная отсталость у мужчин.

Полисомия по Y-хромосоме

Вместо ХY-хромосом есть лишняя Y-хромосома

Встречается у мальчиков. Вырастают высокого роста от 186 см, тяжёлая массивная нижняя челюсть, выпуклые надбровные дуги, узкие плечи, широкий таз, сутулость, жир на животе

Умственная отсталость, агрессия, эмоциональная неустойчивость

Синдром Карнелии де Ланге

При анализе крови беременной женщины в сыворотке не обнаружено протеина-А плазмы (РАРР-А), которого обычно много

мутациями в гене NIPBL или SMC1A

Тонкие сросшиеся брови, укороченный череп, высокое нёбо, аномально прорезавшиеся зубы, недоразвитые конечности, мраморная кожа, врождённые пороки внутренних органов, отставание в росте

Глубокая умственная отсталость,

Синдром Смита-Лемли-Опитца

УЗИ показывает аномалии черепа у плода, не просматриваются рёберные кости

мутация в гене DHCR7, отвечающий за выработку холестерина

Узкий лоб, опущены веки, косоглазие, деформация черепа, короткий нос, низко расположенные уши, недоразвитые челюсти, аномалии половых органов, сращение пальцев

Повышенная возбудимость, агрессия, понижение мышечного тонуса, нарушения сна, отставание в умственном развитии, аутизм

Синдром Прадера-Вилли

Отмечается низкая подвижность плода, неправильное положение,

В 15-й хромосоме отсутствует отцовская часть хромосомы

Ожирение при низком росте, плохая координация, слабый мышечный тонус, косоглазие, густая слюна, плохие зубы, бесплодие

Задержка психического развития, речевое отставание, отсутствие навыков общения, слабая мелкая моторика. Половина больных имеет средний уровень интеллекта, умеют читать

При постоянных занятиях ребёнок может научиться читать, считать,запоминает людей. Следует вести борьбу с перееданием

Синдром Ангельмана

Начиная с 12-й недели наблюдается отставание развития плода в росте и массе

Отсутствуют или мутирует ген UBE3A в 15-й хромосоме

Частый необоснованный смех, мелкий тремор, много ненужных движений, широкий рот, язык вываливается наружу, ходьба на абсолютно прямых ногах

«Синдром счастливой марионетки»: ребёнок часто и беспричинно смеётся. Задержка психического развития, гиперактивность, нарушение координации движения, хаотичное махание руками

Синдром Лангера-Гидеона

На 4D УЗИ заметна челюстно-лицевая аномалия

Длинный нос грушевидной формы, недоразвитость нижней челюсти, очень оттопыренные уши, неравномерность конечностей, искривление позвоночника

Задержка психического развития, умственная отсталость различной степени, отсутствие речи

Синдром Миллера-Диккера

На УЗИ заметно аномальное строение черепа, лицевые диспропорции

Патология в 17-й хромосоме, вызывающая разглаживание мозговых извилин. Вызывается интоксикацией плода альдегидами при злоупотреблении матерью алкоголя

Дизморфия (алкогольный синдром), пороки сердца, почек, судороги

Лиссэнцефалия (гладкость извилин больших полушарий), недоразвитость головного мозга, умственная отсталость

Аномалия ДиДжорджи

В некоторых случаях на УЗИ выявляются различные пороки органов у малыша, особенно сердца (тетрада Фалло)

Заболевание иммунной системы, нарушение участка 22-й хромосомы

Гипоплазия тимуса (недоразвитость органа, отвечающего за выработку иммунных клеток), деформация лица и черепа, порок сердца. Отсутствуют паращитовидные железы, отвечающие за обмен кальция и фосфора

Атрофия коры головного мозга и мозжечка, задержка умственного развития, сложности с моторикой и речью

Лечение иммуностимуляторами,пересадка тимус, кальциевосполняемая терапия. Дети редко доживают до 10 лет, умирают от последствий иммунодефицита

Синдром Уильямса

На УЗИ видны диспропорции в развитии скелета, эластичность суставов

Генетическое заболевание, вызванное отсутствием звена в 7-й хромосоме

Нарушен синтез белка эластина, у детей типично «лицо Эльфа»: припухшие веки, низко расположенные глаза, острый подбородок, короткий нос, широкий лоб

Повышенная чувствительность к звуку, импульсивность, навязчивая общительность, эмоциональная неустойчивость, тревожность, экспрессивная речь

Синдром Беквита-Видеманна

На УЗИ заметны аномально непропорциональные конечности, превышение массы тела, патология почек

Генетическое заболевание, вызванное отсутствием звена в 11-й хромосоме

Бурный рост в раннем возрасте, аномально большие внутренние органы, склонность к раковым опухолям. У ребёнка пупочная грыжа, аномально большой язык, микроцефалия (недоразвитость мозга).

Эмоциональное и психическое развитие в некоторых случаях не отстаёт от нормы. Иногда встречается выраженная умственная отсталость

Синдром Тричера Коллинза

На УЗИ видны ярко выраженная асимметрия черт лица

Генетическая мутация в 5-й хромосоме, вызывающая нарушение костных структур

У ребёнка практически нет лица, ярко выраженное физическое уродство

Абсолютно нормальное психо-эмоциональное развитие

ПРОГНОЗ

Причины патологий плода: что влияет на рождение детей с генетическими отклонениями

К фактором, способствующим рождению детей с генетическими аномалиями, относятся:

Как предотвратить пороки плода и где сделать УЗИ плода в СПБ

Предотвратить большинство проблем с вынашиванием и патологиями плода, можно заранее планируя беременность. Проходя обследование при планировании оба партнера сдают анализы, четко показывающие вероятность генетических отклонений. Также проводится спектр тестов на инфекции, способные вызвать уродства у малыша ( ТОРЧ-комплекс ) и другие исследования.

Приглашаем пройти УЗИ на патологии плода в Санкт-Петербурге в клинике Диана. У нас установлен новейший УЗИ аппарат с доплером. Обследование проводится в 3-Д и 4-Д фоматах. На руки выдается диск с записью.

Читайте также: