Мерлин как супрессор опухоли
Добавил пользователь Алексей Ф. Обновлено: 21.12.2024
Избыточная экспрессия гена НФ2 в фибробластах мыши или клетках шванномы крысы ограничивает клеточный рост и подавляет онкогенную трансформацию ras-клеток. Без избыточной экспрессии НФ2 гена трансформация осуществляется при активации онкогенным ras-белком клеточных пролиферативных комплексов без соответствующих регулятивных механизмов, порождающих рост злокачественной опухоли.
В условиях отсутствия функции НФ2 теряется контроль роста определенных шванновских и менингеальных клеток, предполагается, что НФ2 мутации и дефицит мерлина нарушают некоторые аспекты внутриклеточной сигнализации, приводящие к трансформации клеток. В совокупности эти данные демонстрируют способность мерлина действовать как супрессор роста.
Были созданы мышиные модели нокаутных генов Нф2, гетерозиготные или гомозиготные в зародышевой линии по Нф2 гену. Гетерозиготные нокаутные мышиные гены Нф2 приводят к развитию остеосаркомы, и реже к фибросаркоме или гепатоцеллюлярной карциноме.
В этой модели распространены метастатические поражения. Как показывает генетический анализ, почти во всех этих злокачественных опухолях отсутствуют оба Нф2 аллеля. Рост опухоли в отсутствие обоих Нф2 аллелей указывает на то, что Нф2 ген обладает классической функцией опухолевой супрессии. Однако, ни один из гетерозиготных мышиных Нф2 генов не приводит к развитию опухолей или клиническим проявлениям, связанным с человеческим НФ2.
Также Нф2 ген играет важную роль на ранних этапах эмбриогенеза. Гомозиготные мутантные по Нф2 гену мыши, у которых отсутствуют оба Нф2 аллеля, умирают примерно на 7 день гестации от дефектов гаструляции или нарушения внутренней миграции клеток. Мерлин играет важную роль при миграции клеток, что как мы, так и другие авторы выявили во время эмбриогенеза.
Методами генной инженерии от мышей с отрезанным от обоих аллелей Нф22 экзоном были получены условно гомозиготные Нф2 мыши с модифицированным геном. Эти мыши демонстрируют некоторые характерные особенности НФ2, включающие шванному, гиперплазию шванновских клеток, катаракту и костную метаплазию. Условно нокаутная модель спроектирована путем вставки механизма регулирования в ген, позволяющий исследователю выбрать время, в которое нужный ген (в данном случае Нф2) будет нокаутирован.
Хотя эти данные усиливают аргументы, что потеря мерлина является достаточным для формирования шванномы в естественных условиях, ни одна из опухолей, наблюдаемых у этих условно нокаутных мышей, не была найдена на вестибулярном нерве. В этом заключается отличие от ВШ, обычно встречающихся у пациентов с НФ2.
Биаллельная инактивация НФ2 также часто встречается в спорадических и в НФ2-ассоциированных менингиомах. При инжиринге мышей, у арахноидальных клеток которых экзон 2 отрезан от обоих Нф2 аллелей, получены гомозиготные Нф2 мыши, демонстрирующие диапазон гистологических подтипов менингиом, схожий с человеческими опухолями. В совокупности результаты демонстрируют функцию мерлина как супрессора опухолей в обоих типах клеток: шванновских и арахноидальных.
Схема показывает, как Rac1 и Pak способствуют преобразованию мерлина из закрытой конформации белка в открытую путем его фосфорилирования.
В результате в открытой конформации мерлин может взаимодействовать с CD44 и содействовать связыванию актина цитоскелета в составе клеточной мембраны.
Показана инактивация функции мерлина при его фосфорилировании в 518 позиции серина р21-активатор киназой-2 (Рак2).
Мерлин активируется дефосфорилированием миозин-фосфатазой (MYPT-1-PP16).
-