Нарушения обмена метионина

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 05.11.2024

Ряд дефектов в метаболизме метионина приводит к накоплению гомоцистеина (и димера гомоцистеина) с неблагоприятными эффектами, включая тенденцию к тромбообразованию, смещению хрусталика, а также аномалиям центральной нервной системы и скелета.

Есть многочисленные нарушения обмена метионина и сульфура (см таблицу Нарушения обмена веществ метионина и сульфура ), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот Обзор нарушений метаболизма аминокислот и органических кислот (Overview of Amino Acid and Organic Acid Metabolism Disorders) Почки активно реабсорбируют значительные количества аминокислот. Дефекты переноса аминокислот в почечной канальце включают цистинурию и болезнь Хартнупа, которые обсуждаются в другом месте. Прочитайте дополнительные сведения . См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism) Подходы к лечению пациентов с подозрением на наличие наследственного заболевания обмена веществ Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения , а также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ (testing for suspected inherited disorders of metabolism) Начальное тестирование Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения .

Гомоцистеин является промежуточным продуктом метаболизма метионина; он либо повторно метилируется для регенерирования метионина, или соединяется с серином в серии реакций транссульфурации с образованием цистатионина, а затем цистеина. Цистеин затем метаболизируется до сульфита, таурина, и глутатиона. Различные дефекты реметилирования или транссульфирования могут вызвать накопление гомоцистеина и привести к заболеванию.

Первый этап метаболизма метионина – его преобразование в аденозилметионин; для этого преобразования требуется фермент метионин аденозил трансфераза. Дефицит этого фермента приводит к повышению уровня метионина, которое не является клинически значимым, за исключением, когда вызывает ложно-положительные результаты неонатального скрининга Скрининговые тесты для новорождённых Рекомендации по скринингу новорожденных зависят от клинических условий и государственных стандартов. Определение группы крови показано, если мать имеет кровь группы 0 или резус-отрицательную. Прочитайте дополнительные сведения на гомоцистинурию.

Классическая гомоцистинурия

Это расстройство обусловлено аутосомно-рецессивным Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения дефицитом цистатионин бета-синтазы, которая катализирует образование цистатионина из гомоцистеина и серина. Гомоцистеин накапливается и димеризуется с формированием дисульфид гомоцистина, который выводится с мочой. Поскольку механизмы повторного метилирования не повреждены, некоторое количество дополнительного гомоцистеина превращаются в метионин, который накапливается в крови. Избыток гомоцистеина предрасполагает к тромбозу и оказывает неблагоприятное воздействие на соединительную ткань (возможно, с участием фибриллина), особенно глаза и скелет; неблагоприятные неврологические эффекты могут быть обусловлены тромбозом или прямым воздействием.

Феномен артериальной и венозной тромбоэмболии может возникнуть в любом возрасте. У многих пациентов развиваются эктопия хрусталика (сублуксация хрусталика), умственная отсталость и остеопороз. Пациенты могут иметь марфаноидный внешний вид Синдром Марфана Синдром Марфана состоит в аномалиях соединительной ткани, приводящих к глазным, скелетным и сердечно-сосудистым нарушениям (например, расширению восходящей аорты, которое может привести к расслоению. Прочитайте дополнительные сведения

Диагноз классическая гомоцистинурия ставят при неонатальном скрининге Скрининговые тесты для новорождённых Рекомендации по скринингу новорожденных зависят от клинических условий и государственных стандартов. Определение группы крови показано, если мать имеет кровь группы 0 или резус-отрицательную. Прочитайте дополнительные сведения на повышенный уровень метионина в плазме крови; подтверждают при повышенном уровне общего гомоцистеина плазмы и/или анализа ДНК. Анализ ферментов фибробластов кожи также может быть проведен.

Лечение типичной гомоцистинурии Классическая гомоцистинурия Ряд дефектов в метаболизме метионина приводит к накоплению гомоцистеина (и димера гомоцистеина) с неблагоприятными эффектами, включая тенденцию к тромбообразованию, смещению хрусталика, а также. Прочитайте дополнительные сведения состоит в диете с низким потреблением метионина и добавлением в рацион L-цистеина в сочетании с высокими дозами пиридоксина (кофактор цистатионин синтетазы) по 100–500 мг перорально 1 раз в день. Поскольку около половины пациентов реагируют только на применение высоких доз пиридоксина, некоторые врачи не ограничивают потребление метионина у этих пациентов. Бетаин (триметилглицином), усиливающий реметилирование, также может помочь снизить уровень гомоцистеина. Начальная доза бетаина обычно составляет от 100 до 125 мг/кг перорально 2 раза в день, а затем титруется в зависимости от уровней гомоцистеина; дозировка варьируется в широких пределах, иногда необходимо более 9 г/день. Также назначают фолиевую кислоту по 1–5 мг перорально 1 раз в день. При рано начатом лечении интеллектуальное развитие нормальное или почти нормальное. Для профилактики тромбоэмболии также может быть введен витамин С в дозе 100 мг пероральным путем один раз в день.

Другие формы гомоцистинурии

Различные дефекты процесса реметилирования могут привести к гомоцистинурии. Дефекты включают недостаточность метионин синтазы (MS) и MS-редуктазы (MSR), доставки метилкобаламина и аденозилкобаламина и дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР, необходимой для формирования 5-метилтетрагидрофолатредуктазы, нужной для функционирования MS). Поскольку возрастание содержания метионина при этих формах гомоцистинурии не происходит, их не выявляют при неонатальном скрининге.

Клинические проявления аналогичны таковым при других формах гомоцистинурии. Кроме того, дефицит MS и MSR сопровождается неврологическими расстройствами и мегалобластной анемией Мегалобластные макроцитарные анемии Мегалобластные анемии чаще всего являются следствием дефицита витамина B12 и фолата. Неэффективный гемопоэз оказывает влияние на все клеточные ростки, но в особенности на эритроидный. Диагностика. Прочитайте дополнительные сведения

Диагноз недостаточности MS и MSR предполагают по наличию гомоцистинурии и мегалобластной анемии и подтверждают исследованием ДНК. У пациентов с дефектами кобаламина выражена мегалобластная анемия и метилмалоновая ацидемия. Дефицит MTГФР диагностируют исследованием ДНК.

Лечение производиться путем внутримышечного замещения гидроксикобаламина по 1 мг 1 раз в день (для пациентов с нарушениями MS, MSR и кобаламина) и фолиевой кислоты в добавках, подобно характеристике гомоцистинурии.

Цистатионурия

Это расстройство вызвано дефицитом цистатионазы, преобразующий цистатионин в цистеин. Накопление цистатионина приводит к его повышенной экскреции с мочой, но не сопровождается клиническими симптомами.

Дефицит сульфит оксидазы

Сульфит оксидаза превращает сульфит в сульфат на последнем этапе деградации цистеина и метионина; ей требуется молибденовый кофактор. Дефицит либо фермента, либо кофактора вызывает сходное заболевание; и в том, и в другом случае наследование аутосомно-рецессивное Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения .

Диагноз дефицита сульфит оксидазы предполагается на основе повышенного уровня сульфита в моче и подтверждается измерением уровней ферментов в фибробластах и уровня кофактора в образцах печени при биопсии и генетических тестах. Лечение недостаточности сульфит оксидазы носит поддерживающий характер.

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: полная информация о генах и их молекулярной и хромосомной локализации

Нарушения обмена метионина

Гомоцистинурия у детей

Гомоцистинурия – наследственное заболевание из группы аминоацидопатий, обусловленное нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

13-15 октября, Алматы, "Атакент"

600 брендов, более 150 компаний-участников из 20 стран.

Новинки рынка стоматологии. Цены от производителей

Классификация

- гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (метаболический блок 3)

- гомоцистинурия, обусловленная нарушением активности N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (метаболический блок 4)

Этиология и патогенез

Заболевание вызвано дефицитом фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно - рецессивный.

При классической гомоцистинурии вследствие недостаточности цистатион-β-синтазы нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) серосодержащей аминокислоты метионина.

Энзим цистатион-β-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В6) зависимым ферментом, поэтому в классической гомоцистинурии выделяют В6-зависимую и В6-резистентную формы заболевания (метаболический блок 1 на рисунке 1: В6 – зависимая форма). Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы, который обусловливает В6-резистентную форму заболевания (метаболический блок 2),

Две следующие формы гомоцистинурии связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (3-я форма, метаболический блок 3 на рисунке 1) и блоком фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы(4-я форма, метаболический блок 4 на рис. 1). Указанные две формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови. В педиатрической практике чаще встречаются две первые формы болезни, именуемые классической гомоцистинурией [1,2,11, 14].

Эпидемиология

Средняя частота в общей популяции не определена из-за отсутствия повсеместного неонатального скрининга, есть данные, что она составляет от 1: 58 000 до 1: 335 000, в странах Ближнего Востока (Катар) от 1: 1 800 до 1:8 000. Ген локализован на длинном плече хромосомы 21, в локусе 21q22.1.

Диагностика

Задержка психомоторного развития, умственная отсталость, снижение зрения, скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки), кардиоваскулярная патология, частые переломы у детей старшего возраста.

В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками, наличие у близких родственников ранних инфарктов/инсультов.

Фенотипические черты больных: мягкие слегка вьющиеся светло-русые волосы, нежный румянец на щеках, голубой цвет радужной оболочки, высокий рост, астеническое телосложение, длинные тонкие конечности, арахнодактилия кистей и стоп. Часто обнаруживается вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки. Наряду с этим, встречаются формы болезни, при которых изменения опорно-двигательного аппарата минимальны или полностью отсутствуют.

Характерна патология глазного аппарата: сублюксация (люксация) хрусталиков, часто осложняющийся вторичной глаукомой, нередко имеющей злокачественное течение, миопия, атрофия зрительных нервов, катаракта и отслойка сетчатки.

Сердечно-сосудистые нарушения обусловлены развитием тромбоэмболий в артериальных сосудах среднего и мелкого калибра.

Тромбозы возникают преимущественно у пациентов подросткового и молодого возраста, являются главной причиной инфаркта миокарда или инсульта с формированием очаговой неврологической симптоматики. Интеллект больных с гомоцистинурией чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В₆ – зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным.

Тяжесть клинических проявлений болезни при В₆ - резистентной форме более выражена, чем при В₆-зависимой.

• Для диагностики заболевания в качестве скринингового теста рекомендовано использовать пробу на серосодержащие аминокислоты – качественная реакция с цианиднитропруссидом: при окрашивании мочи в интенсивный свекольный цвет проба считается положительной [2].

• Для диагностики классической гомоцистинурии рекомендовано количественное определение метионина, гомоцистина и цистина в сыворотке (плазме) крови и мочи методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) [3,13,15].

Комментарии: для классической гомоцистинурии характерны повышение уровня метионина и появление гомоцистина в сыворотке крови, снижение цистина в сыворотке крови и моче (таблица 3). Важно, что концентрация гомоцистеина и гомоцистина в плазме должна быть определена у пациента, не получающего пиридоксин (в том числе в составе поливитаминов) в течение двух недель.

Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия) у детей

Гомоцистинурия (ГЦУ) – гетерогенная группа наследственных болезней обмена веществ, относящаяся к аминоацидопатиям, обусловленная нарушением метаболизма серосодержащих аминокислот, в первую очередь метионина. Их общие проявления – повышение уровня общего гомоцистеина (tHcy), при том, что аминокислотный профиль при разных формах ГЦУ значительно отличается.
Выделяют несколько форм гомоцистинурии, из которых частой является классическая ГЦУ, которая обусловлена мутациями в гене CBS, и характеризуется признаками поражения соединительной ткани (астеническое телосложение, деформация грудной клетки, кифосколиоз, подвывих хрусталика, миопия, грыжи и др.), тромбозами, снижением интеллекта и психиатрической симптоматикой. Также известны другие формы гомоцистинурии, которые проявляются патологией нервной системы с вариабельным возрастом манифестации и/или других систем [1–4].

Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Гомоцистинурия, обуcловленная нарушением транссульфурации (классическая гомоцистинурия, подразделяющаяся на В6-чувствительную и В6-резистентную)
Гомоцистинурия, обусловленная нарушением реметилирования

Выделяют несколько форм заболевания в зависимости от первичного биохимического и молекулярно-генетического дефекта.

Нарушение пути транссульфурации (классическая гомоцистинурия: В6 –зависимая форма гомоцистинурии или В6 –резистентная форма) или нарушения в процессе реметилирования метионина.

Гомоцистеин превращается в метионин в процессе, известном как реметилирование, при участии витамина B₁₂. Впоследствии метионин может расщепляться до S-аденозилметионина, который преобразовывается в гомоцистеин. В реакции, называемой транссульфурацией, гомоцистеин превращается в цистеин, катализируемый пиридоксаль-5'-фосфатом (PLP) и цистатион-β-синтазы. Повышение уровня tHcy предполагает нарушение одного из компонентов этой реакции.

Гомоцистинурия I или классическая форма заболевания вызвана дефицитом фермента цистатион-β-синтазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин, проявляется при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CBS, локализованном на длинном плече хромосомы 21 (21q22). Тип наследования аутосомно – рецессивный [4].

При классической ГЦУ вследствие недостаточности цистатион-β-синтазы нарушается цикл преобразования серосодержащей аминокислоты метионина.

Накопление tHcy приводит к активации фактора Хагемана, способствуя процессу тромбообразования. Также гипергомоцистеинемия является причиной эндотелиальной дисфункции из-за снижения биодоступности эндогенного вазодилататора -оксида азота и окислительного стресса. Эти изменения нарушают стабильность артериальной стенки и являются причиной интраартериальных тромбозов, продольных надрывов стенки артерий с проникновением крови из просвета артерии в еѐ стенку с формированием в последней интрамуральной гематомы и артериопатии, повышая предрасположенность к возникновению инсультов [4–6].

Имеются также данные, свидетельствующие об изменении обмена соединительной ткани у пациентов с ГЦУ. Повышение концентрации гомоцистеина приводит к нарушению сшивания сульфгидрильных групп в белках, таких как эластин, что объясняет дислокацию хрусталика и скелетные аномалии [7,8].

Фермент цистатион-β-синтаза (CbS) является пиридоксин (витамин В6) зависимым ферментом, поэтому в классической ГЦУ выделяют В6-чувствительную и В6-резистентную формы заболевания. Возможно также нарушение активности следующего фермента в этой метаболической цепи – цистатионазы (Приложение А3.3),

Другие формы ГЦУ связаны с генетически детерминированными дефектами реметилирования метионина, возникающими вследствие нарушения активности метионин синтазы редуктазы, которая катализирует реметилирование гомоцистеина в метионин, некоторыми дефектами синтеза кобаламина и нарушением активности фермента N(5,10)-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Указанные формы сопровождаются не повышением, а снижением концентрации метионина в крови [1].

Некоторые генетические нарушения внутриклеточного транспорта и процессинга кобаламина (cbl) (cblC, cblD, cblF и cblJ) вызывают недостаточный синтез не только метилкобаламина, но и аденозилкобаламина, кофактора метилмалонил-КоА мутазы. Эти комбинированные нарушения реметилирования связаны с повышенным содержанием tHcy и метилмалоновой кислоты (ММК) [9].

В данных клинических рекомендациях рассматривается подробно классическая гомоцистинурия, и вариант связанный с дефицитом MTHFR, а формы метилмалоновой ацидурии с гомоцистинурией, более подробно рассматриваются в клинических рекомендациях по метилмалоновой ацидурии, поскольку подходы к их терапии отличаются от ГЦУ.

Средняя частота классической ГЦУ по данным литературы составляет в среднем 1:100000-1:200000, варьируя от 1:1800 до 1:900000 в зависимости от этнической принадлежности [10]. Наиболее распространено данное заболевание в Катаре. с частотой носительства примерно 2% [11,12].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина заболевания варьирует от легких до тяжелых форм, манифестирующих на первом году жизни. Выделяют В₆-чувствительную и В6-резистентную формы.[2,4,13–16].При В₆-чувствительной форме пациенты имеют более мягкий фенотип с более поздним возрастом начала заболевания [14,17]. Наиболее легко заболевание протекает у пациентов, которые дают выраженную положительную динамику уже при применении низких доз пиридоксина**. Большинство из них являются гомозиготами по замене p.I278T в гене CBS [18].

Манифестация заболевания при В6-резистентной форме происходит раньше, и клинические проявления болезни тяжелее, чем при В₆-чувствительной форме.

При классической ГЦУ отмечаются поражения со стороны нервной, сосудистой, скелетной систем и органа зрения.

Типичным симптомом классической ГЦУ, который часто появляется на втором году жизни является миопия, которая предшествует развитию дислокации или эктопии хрусталика. При заболевании происходит деструкция богатых фибриллином микрофибрилл цилиарной связки и нарушением ее структуры и функции. Степень смещения хрусталика варьирует от незаметного подвывиха до полного вывиха.

Наиболее часто у пациентов с ГЦУ встречается подвывих хрусталика («ectopia lentis») (более 50% нелеченых пациентов, обычно проявляется к возрасту 8 лет). Иридодонис (дрожание радужки) - частый признак вывиха хрусталика. Миопия, связанная с ослаблением хрусталика, приводит к пассивной сферической деформации (сферофакии). Миопия становится заметной при подвывихе хрусталика. Подвывих хрусталика может быть первым признаком болезни, описан случай манифестации в возрасте 4 недель у одного пациента. Сроки появления этого признака широко варьируют, но примерно на 2 году жизни отмечают появление подвывиха хрусталика у многих пациентов. После этого возраста пациенты с B₆- резистентной формой, имеют более высокий уровень вывихов хрусталика, чем пациенты, отвечающие на терапию пиридоксином** [7,8,19].

Частым осложнением эктопии хрусталика является острая глаукома, обусловленная смещением хрусталика в переднюю камеру глаза[20].

Вторым по частоте при классической форме ГЦУ является поражение сосудов. При этом венозные тромбозы встречаются чаще, чем артериальные, и могут возникать в любом органе и системе, включая сосуды головного мозга, коронарные и легочные артерии. Тромбозы встречаются в любом возрасте. Почти у 50 % пациентов отмечаются сосудистые осложнения, представленные тромбозами, к возрасту 29 лет. В ряде случаев поражение сосудов может являться единственным симптомом заболевания, возникающим на 2-3 десятилетии жизни (особенно у пациентов с наиболее частой гомозиготной миссенс мутацией с.833Т>С в гене CBS)[21].

Нарушения со стороны костной системы нередко представлены высоким ростом, долихостеномелией, арахнодактилией, сколиозом, деформацией грудной клетки по типу килевидной или воронкообразной, вальгусной деформацией конечностей, высоким сводом твердого неба, полой стопой, остеопорозом/остеопенией. Остеопороз наблюдается почти у половины пациентов ко второму десятилетию жизни [5,22] и является серьезным осложнением со стороны костной системы. У пациентов с В₆ резистентной формой заболевания остеопороз развивается в более раннем возрасте, чем при В6 -зависимых чувствительных формах.

Наиболее частым клиническим проявлением поражения ЦНС является задержка психоречевого развития, умственная отсталость. Достаточно часто когнитивные нарушения могут являться первым симптомом заболевания.

Интеллектуальные способности пациентов могут достаточно сильно различаться в зависимости от возраста начала терапии. По данным международного опроса, показатели IQ варьировали от 10 до 138, при этом медиана составляла примерно 64. Пациенты с В₆-чувствительной формой при раннем начале терапии имеют более высокие показатели значения IQ (медиана 78) по сравнению с пациентами, резистентными к витамину В6 (медиана, 56) [23].

На втором десятилетии жизни у пациентов часто возникают эпизоды депрессии, тревожность, обсессивно-компульсивные нарушения, психозы. Характерными для классической ГЦУ являются различные нарушения поведения: агрессия, алкоголизм, наркомания. Психиатрические проблемы более часто встречаются среди пациентов с В6 резистентной формой и при отказе пациентов от лечения и диетотерапии.

В 21% случаев у нелеченных пациентов с классической ГЦУ наблюдаются эпилептические приступы в раннем младенческом возрасте, наиболее часто генерализованные тонико-клонические судороги. Другими неврологическими нарушениями являются различные экстрапирамидные нарушения, в частности, дистония. Очаговые неврологические нарушения соответствуют зоне поражения во время перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения [4] .

Описаны случаи классической ГЦУ, протекающей с острым панкреатитом [26–31] и хронической диареей, гипопигментацией кожи и волос, «румянцем» на лице.

Нарушения реметилирования
При нарушениях реметилирования не выявляют каких-либо особых симптомов, которые позволили бы на клиническом уровне предположить эту патологию. Заболевания из этой группы являются мультисистемными, наиболее часто происходит поражение нервной и кроветворной системы, сосудов и почек. Именно сочетание неврологических и гематологических симптомов, часто сопровождающихся задержкой физического развития, должно вызывать подозрение на нарушение реметилирования. У большинства пациентов отмечаются нарушения психического, умственного и физического развития, полиневропатия, судороги, двигательные расстройства, нарушения мышечного тонуса, патология зрения. Они могут сопровождаться макроцитарной анемией, атипичным гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) или гломерулопатией, которые в основном связанны с микроангиопатией.

Гомоцистинурия, обусловленная тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), манифестирует в неонатальном периоде неврологическими нарушениями, сходными с органическими ацидуриями - угнетение сознания вплоть до сомноленции и комы, генерализованной мышечной гипотонией, приступами апноэ. Также отмечают проблемы со вскармливанием, плохую прибавку веса и микроцефалию.

Описана более поздняя форма заболевания, манифестирующая в детском и взрослом возрасте. Ее клиническая картина более вариабельна и представлена задержкой и регрессом психического развития, нарушениями поведения, психиатрическими симптомами, атаксией, полиневропатией, спастичностью. Из экстраневральных нарушений частыми являются тромбозы. Мегалобластная и/или макроцитарная анемия обычно отсутствует.

Среди 24 описанных в литературе подростков/взрослых пациентов с дефицитом MTHFR клинические проявления включали нарушение походки (96%, из моторного центрального или периферического происхождения), снижение когнитивных функций (74%), эпилептические синдромы (50%), энцефалопатию (30%), психотические симптомы (17%) и тромботические события (21%). У 41% было одно неврологическое проявление, которое могло оставаться изолированным в течение как минимум 3 лет, что отсрочивало постановку диагноза. МРТ головного мозга выявила в 71% случаев изменения в основном перивентрикулярного белого вещества. Все пациенты стабилизировались или улучшились после метаболического лечения [32]. Несмотря на то, что дефицит MTHFR в подростковом/взрослом возрасте встречается редко, его следует включать в дифференциально диагностический поиск при различных необъяснимых нейропсихиатрических синдромах, эпилепсии и спастическом парапарезе, поскольку при дефиците MTHFR показан хороший эффект метаболической терапии.

Возраст проявления и клиническая картина дефицита MTHFR коррелируют с остаточной активностью фермента. В исследовании, включающем 33 пациента, показано, что средний возраст появления симптомов составлял 1,25 месяца (средний 21 год; диапазон от 0,1 до 216 месяцев). У 14 пациентов первые симптомы наблюдались в течение первого месяца жизни; и еще у 11 пациентов симптомы наблюдались к 6-му месяцу жизни. У остальных пяти пациентов симптомы проявились в возрасте 2, 5, 11, 13 и 18 лет [33].
Тяжелый дефицит MTHFR биохимически характеризуется гипергомоцистеинемией, гомоцистинурией, повышенным содержанием цистатионина и низким или низко-нормальным уровнем метионина в крови, в отличие от дефицита CBS, который проявляется повышенным уровнем метионина. В культивируемых фибробластах остаточная активность составляет менее 20% от среднего контрольного значения [34].

Клинические проявления комбинированных нарушений реметилирования (cblC, cblD-MMA / HC, cblF, cblJ)
При нарушениях реметилирования с метилмалоновой ацидурией (cblC, cblD-MMA / HC, cblF, cblJ) часто встречаются задержка физического развития и нарушения вскармливания в младенчестве. В большинстве случаев первые симптомы проявляются в неонатальном периоде или в раннем детстве. У новорожденных заболевание может дебютировать остро - нарушениями сознания (летаргия, кома), также характерны судороги и мышечная гипотония, при лабораторных исследованиях часто выявляют мегалобластную анемию, нейтропению или панцитопению. В 50% случаев отмечают нистагм, на фоне ретинопатии или атрофии зрительного нерва [35,36]. Микроангиопатическое заболевание почек или легких чаще всего проявляется на ранней стадии болезни, но может также присутствовать у детей старшего возраста и у взрослых [37,38]
У детей, подростков и взрослых отмечаются острые или хронические поведенческие или психические проявления, когнитивные нарушения, признаки периферической невропатии и атаксии [37,39,40]. Часто выявляют бледность зрительного нерва, но другие глазные проявления редко возникают при поздней форме заболевания [36,41].

Клинические проявления комбинированных нарушений реметилирования (cblD-HC, cblE, cblG)
Клинические проявления дефицита cblE и cblG сходны. Заболевание обычно манифестирует в младенчестве, в основном с гематологическими нарушениями, мышечной гипотонией и остро возникающими неврологическими симптомами. У трети пациентов наблюдают нарушения сознания, судороги, у четверти - нарушения зрения. У детей старшего возраста и взрослых могут проявляться признаки, отражающие поражение спинного мозга (подострая дегенерация спинного мозга) или психиатрические симптомы [42]. Сообщалось об единичных случаях изолированной макроцитарной анемии без нейрокогнитивных нарушений [43] .

Беременность при классической гомоцистинурии и гомоцистинурии, обусловленной тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)

При ГЦУ, как классической, так и обусловленной тяжелым дефицитом метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), выявляется высокий риск развития тромбозов и тромбоэмболических нарушений у матерей, как на протяжении всей беременности, так и в послеродовой период. К ним относятся множественные артериальные тромбозы, илеофеморальный тромбофлебит, тромбозы верхнего сагиттального синуса и кортикальных вен. Есть данные о развитии преэклампсии у матерей, с гомоцистинурией. Однако большинство беременностей у матерей с классической гомоцистинурией протекали без акушерских осложнений.

Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Для классической ГЦУ критериями диагностики служат: повышение уровня метионина в крови, tHcy и fHcy в крови и моче, а также выявление мутаций в гене CBS.

Для MTHFR критериями диагностики являются: высокий уровень tHcy и fHcy в крови и моче, сниженный или нормальный уровень метионина, нормальный уровень метилмалоновой кислоты в крови и выявление мутаций в гене MTHFR .

Алгоритм диагностики нарушений реметилирования представлен в Приложении Б2

Тяжесть клинических проявлений болезни при В6 -резистентной форме более выражена, чем при В6-зависимой. Интеллект пациентов с классической ГЦУ чаще снижен: IQ (коэффициент интеллектуального развития) колеблется от 32 до 85 ед. (норма 85-115 ед.). У детей с В6 – зависимой формой гомоцистинурии умственное развитие может быть нормальным

Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью

Существуют многочисленные расстройства обмена аминокислот с разветвленной цепью (см. таблицу Нарушение обмена аминокислот* с разветвленной цепью ), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот Обзор нарушений метаболизма аминокислот и органических кислот (Overview of Amino Acid and Organic Acid Metabolism Disorders) Почки активно реабсорбируют значительные количества аминокислот. Дефекты переноса аминокислот в почечной канальце включают цистинурию и болезнь Хартнупа, которые обсуждаются в другом месте. Прочитайте дополнительные сведения . См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism) Подходы к лечению пациентов с подозрением на наличие наследственного заболевания обмена веществ Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения .

Болезнь"'кленового сиропа"

Это группа аутосомно-рецессивных Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения расстройств, вызванных дефицитом одной или более субъединиц дегидрогеназы, активной во 2-й стадии катаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Хотя патология является довольно редкой, заболеваемость ею значительна (возможно, 1/200 новорожденных) среди меннонитов.

Клинические проявления включают аромат жидкостей тела, который напоминает кленовый сироп (особенно сильный аромат у ушной серы) и генерализованную болезнь в первые дни жизни, которая начинается рвотой и вялостью, а прогрессирует до судорог, комы и смерти при отсутствии лечения. У больных с более легкими формами заболевания симптомы могут проявляться только во время стресса (например, инфекции, после операций).

При остром течении болезни кленового сиропа может потребоваться лечение с перитонеальным диализом или гемодиализом наряду с внутривенной гидратацией и питанием (в т. ч. ограничение потребления белка и высокие дозы декстрозы). Пациентам следует тщательно контролировать отек мозга и острого панкреатита.

Изовалериановая ацидемия

Третья стадия метаболизма лейцина – превращение изовалерил КоА в 3-метилкротонил КоА, стадия дегидрогенации. Дефицит этой дегидрогеназы приводит к изовалериановому ацидозу, также известному как синдром «потных ног», потому что накопленная изовалериановая кислота испускает аромат, подобный запаху пота.

Острая форма проявляется в течение первых нескольких дней жизни плохим питанием, рвотой, респираторным дистресс-синдромом, так, как у младенцев развивается глубокий метаболический ацидоз из-за дефицит анионов Ацидоз с большой анионной щелью Метаболический ацидоз представляет собой первичное снижение уровня бикарбоната (HCO3 − ), обычно сопровождающееся компенсаторным понижением парциального давления углекислого газа (Pco2). Прочитайте дополнительные сведения , гипогликемия и гипераммониемия. Часто происходит угнетение костного мозга. Хроническая перемежающаяся форма может не проявляться в течение нескольких месяцев или лет.

Неотложная терапия при изовалериановой ацидемии состоит во внутривенных гидратации и питании (в т. ч. высокими дозами декстрозы) и мерах по увеличению почечной экскреции изовалериановой кислоты путем конъюгации с глицином. Если эти меры окажутся недостаточными, может потребоваться обменное переливание крови и перитонеальный диализ. Длительное лечение состоит в ограничении потребления лейцина и продолжающемся добавлении глицина и карнитина. Прогноз при лечении отличный.

Пропионовая ацидемия

Дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы – фермента, ответственного за метаболизм пропионовой кислоты в метилмалонат, вызывает накопление пропионовой кислоты.

Диагноз пропионовой ацидемии предполагается по повышенным уровням метаболитов пропионовой кислоты, в том числе и тиглита метилцитрата и их глициновых конъюгатов в крови и моче, а также подтверждается измерением активности пропионил-СоА-карбоксилазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах и/или генетических тестах. (Также см. Исследования при подозрении наследственных нарушений обмена веществ Начальное тестирование Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения ).

Метилмалоновая ацидемия

Это расстройство вызвано дефицитом метилмалонил-СоА-мутазы, которая преобразует метилмалонил-СоА (производное пропионил-СоА-карбоксилирования) в сукцинил-СоА. Аденозилкобаламин, метаболит витамина B12, является кофактором; его дефицит может привести к метилмалоновой ацидемии (а также гомоцистинурии Классическая гомоцистинурия Ряд дефектов в метаболизме метионина приводит к накоплению гомоцистеина (и димера гомоцистеина) с неблагоприятными эффектами, включая тенденцию к тромбообразованию, смещению хрусталика, а также. Прочитайте дополнительные сведения и мегалобластной анемии Мегалобластные макроцитарные анемии Мегалобластные анемии чаще всего являются следствием дефицита витамина B12 и фолата. Неэффективный гемопоэз оказывает влияние на все клеточные ростки, но в особенности на эритроидный. Диагностика. Прочитайте дополнительные сведения

Читайте также: