Отравление гипогликемическими препаратами сульфанилмочевины и их побочные эффекты

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Таблетки белого или белого со слабым желтоватым или сероватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические с риской.

Фармакокинетика

При приеме внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 48–84%. Время достижения максимальной концентрации в крови ( T_max ) — 1–2 часа. Биодоступность глибенкламида составляет 100%. Одновременный прием пищи не оказывает значимого влияния на всасывание глибенкламида.

Распределение

Объем распределения ( V_d ) 9–10 л. Связь с белками плазмы составляет 95–99%. Плацентарный барьер проходит плохо.

Глибенкламид почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов.

Один из неактивных метаболитов выводится почками, другой — через кишечник приблизительно в равных пропорциях. Период полувыведения ( T_1/2 ) — от 3 до 10–16 часов.

Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение действующего вещества из плазмы крови замедлено.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью компенсаторно возрастает выведение метаболитов через кишечник. При клиренсе креатинина ≥30 мл/мин суммарное выведение остается без изменений, при тяжелой почечной недостаточности возможна кумуляция.

Фармакодинамика

Глибенкламид обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектом. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает влияние инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани (внепанкреатические эффекты). Действует во второй стадии секреции инсулина. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови.

Гипогликемический эффект развивается через 2 часа, достигает максимума через 7–8 часов и длится 12 часов. Препарат обеспечивает плавное нарастание концентрации инсулина и плавное снижение концентрации глюкозы в плазме крови, что уменьшает риск возникновения гипогликемических состояний. Активность глибенкламида проявляется при сохраненной эндокринной функции поджелудочной железы.

Показания

Сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами, кроме производных сульфонилмочевины и глинидов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к глибенкламиду и/или любому вспомогательному веществу препарата.

- Повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины; сульфаниламидам; диуретическим средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу; пробенециду, так как могут возникать перекрестные реакции.

- Сахарный диабет 1 типа.

- Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.

- Состояние после резекции поджелудочной железы.

- Тяжелые нарушения функции печени.

- Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- Тяжелая недостаточность коры надпочечников.

- Декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях, ожогах, травмах или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии.

- Кишечная непроходимость, парез желудка.

- Наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

- Одновременное применение с бозентаном.

С осторожностью

Глибенкламид следует применять с осторожностью при лихорадочном синдроме; заболеваниях щитовидной железы (с нарушением функции); недостаточности функции передней доли гипофиза или коры надпочечников; алкоголизме, острой алкогольной интоксикации; состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания пищи и риском развития гипогликемии; почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин); печеночной недостаточности средней степени тяжести; церебральном атеросклерозе; у пациентов пожилого возраста из-за опасности развития гипогликемии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение глибенкламида во время беременности противопоказано. При наступлении беременности прием препарата необходимо прекратить. При планировании беременности терапию пероральными гипогликемическими препаратами необходимо заменить на инсулинотерапию.

Отсутствуют данные о проникновении глибенкламида в грудное молоко. Поскольку другие производные сульфонилмочевины проникают в грудное молоко, применение глибенкламида в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат следует принимать за 20–30 минут до еды, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Препарат следует принимать в одно и то же время суток.

Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от возраста, тяжести течения сахарного диабета, концентрации глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды.

Таблетка может быть разделена на 2 равные части. Диапазон суточной дозы составляет от ½ до 3 таблеток (от 2,5 до 15 мг). Начальная доза составляет 2,5–5 мг (½–1 таблетка) в сутки. Максимальная суточная доза — 15 мг (3 таблетки).

Увеличение дозы следует проводить с интервалами от нескольких дней до 1 недели до достижения требуемой терапевтической дозы, которая не должна превышать максимальную.

Суточные дозы препарата до 2 таблеток обычно принимают 1 раз в день — утром. Более высокие дозы делят на 2 приема — утренний и вечерний приемы в соотношении 2:1.

При пропуске одного приема препарата, следующую дозу препарата следует применять в обычное время, при этом не разрешается принимать более высокую дозу.

Переход с других гипогликемических препаратов

При переходе с других гипогликемических средств со сходным типом действия препарат Глибенкламид назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат сразу отменяют.

Применение в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами

Препарат Глибенкламид может применяться в составе комбинированной терапии с метформином и другими пероральными гипогликемическими препаратами, не стимулирующими секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Применение у пожилых, ослабленных пациентов и пациентов с пониженным питанием

У пожилых, ослабленных пациентов или пациентов с пониженным питанием начальную и поддерживающую дозы необходимо снизить из-за опасности развития гипогликемии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и печени

Применение препарата Глибенкламид у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и печени противопоказано. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин) и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести начальную и поддерживающую дозы необходимо снизить из-за опасности развития гипогликемии.

Передозировка

В случае передозировки возможно развитие гипогликемии. Это состояние может принимать затяжной характер и способствовать развитию тяжелых состояний вплоть до коматозного, угрожающего жизни пациента или заканчивающегося летально. При диабетической полинейропатии или при сопутствующем лечении симпатолитическими средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») типичные предвестники гипогликемии могут быть слабовыраженными или отсутствовать совсем.

Симптомы гипогликемии: сильное чувство голода, внезапное обильное потоотделение, ощущение сердцебиения, бледность и снижение температуры кожных покровов, парестезии слизистой оболочки полости рта, дрожь, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства (например, расстройства зрения и речи, проявления парезов и параличей или измененные восприятия ощущений). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря самоконтроля и сознания, развивается предрасположенность к судорогам.

Лечение: При гипогликемии легкой или средней тяжести необходимо принять внутрь декстрозу (глюкозу) или раствор сахара.

В случае тяжелой гипогликемии, сопровождающейся потерей сознания, вводят 40% раствор декстрозы внутривенно или глюкагон внутривенно, внутримышечно, подкожно. После восстановления сознания пациенту необходимо дать пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.

Побочные действия

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитопения; очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия или панцитопения, апластическая анемия, аплазия костного мозга, эозинофилия и нарушения свертываемости крови.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко реакции в виде крапивницы могут послужить началом развития тяжелых состояний, сопровождаемых одышкой и снижением артериального давления вплоть до наступления шока, угрожающего жизни. Описаны отдельные случаи тяжелых генерализованных аллергических реакций с кожной сыпью, болями в суставах, лихорадкой, появлением белка в моче и желтухой. При появлении симптомов крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами.

В отдельных случаях возможно развитие аллергического васкулита, в некоторых случаях — жизнеугрожающего.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто: гипогликемия, увеличение массы тела.

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко: нарушение зрения и расстройства аккомодации.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто: тошнота, изжога, анорексия, отрыжка, рвота, «металлический» вкус во рту, чувство тяжести и полноты в желудке, боли в животе и диарея; редко – панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит и билирубинемия. В отдельных случаях, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов и/или холестаз и желтуха могут привести к опасной для жизни печеночной недостаточности, но могут регрессировать после прекращения приема глибенкламида.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко: зуд кожи; крапивница; узловая эритема; эритематозная, макулопапулезная или буллезная сыпь; псориазоподобные кожные реакции.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: усиление диуреза, преходящая протеинурия.

К другим побочным действиям, наблюдаемым в единичных случаях, относятся фотосенсибилизация; гипонатриемия; поздняя кожная порфирия; пеллагроподобные симптомы.

Возможно развитие острой реакции непереносимости алкоголя после его употребления, выражающаяся осложнениями со стороны органов кровообращения и дыхания (дисульфирамоподобная реакция: рвота, ощущение жара в лице и в верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль).

Особые указания

Препарат следует принимать регулярно и, по возможности, в одно и то же время.

Необходимо тщательно соблюдать режим приема препарата и режим питания. Врач должен тщательно рассмотреть вопрос о назначении глибенкламида пациентам с нарушением функции печени и почек, а также при гипофункции щитовидной железы, передней доли гипофиза или коры надпочечников. Необходима коррекция дозы глибенкламида при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

К факторам, способствующим риску развития гипогликемии, относятся:

- нежелание или неспособность пациента (чаще наблюдающееся у пациентов пожилого возраста) к сотрудничеству с врачом;

- недоедание, нерегулярный прием пищи или пропуски приема пищи;

- дисбаланс между физическими нагрузками и потреблением углеводов;

- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропусками приема пищи;

- тяжелые нарушения функции почек;

- тяжелые нарушения функции печени;

- некоторые декомпенсированные эндокринные расстройства, нарушающие углеводный обмен или адренергическую контррегуляцию в ответ на гипогликемию (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и переднего отдела гипофиза, недостаточность коры надпочечников);

- одновременный прием некоторых лекарственных средств.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Во время лечения не рекомендуется длительно пребывать на солнце.

Применение производных сульфонилмочевины, к которым относится глибенкламид, у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может привести к развитию гемолитической анемии, поэтому следует применять гипогликемические средства, не являющиеся производными сульфонилмочевины.

Одновременный прием лекарственных препаратов, обладающих действием на центральную нервную систему, снижающих артериальное давление (в том числе бета-адреноблокаторов), а также автономная нейропатия могут маскировать симптомы гипогликемии.

У пожилых пациентов риск развития гипогликемии несколько выше, поэтому необходим более тщательный подбор дозы препарата и регулярный контроль концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в начале лечения.

Алкоголь может провоцировать развитие гипогликемии, а также развитие дисульфирамоподобной реакции (тошнота, рвота, боли в животе, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль), поэтому следует воздержаться от приема алкоголя во время лечения препаратом Глибенкламид.

При каждой смене врача (например, при госпитализации в больницу, при заболевании в отпуске) пациент обязательно должен сообщить лечащему врачу о том, что болен сахарным диабетом.

Фертильность.

Данные о влиянии глибенкламида на фертильность отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

При приеме препарата Глибенкламид возможно развитие гипогликемии, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Глибенкламид метаболизируется цитохромом CYP2C9, что должно учитываться при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP2C9.

Усиление гипогликемического действия глибенкламида наблюдается при одновременном применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, анаболических средств и мужских половых гормонов, других пероральных гипогликемических препаратов (например, акарбозы, бигуанидов) и инсулина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), азапропазона, бета-адреноблокаторов, гуанетидина, хинина, производных хинолона, хлорамфеникола, клофибрата, производных кумарина, дизопирамида, фенфлурамина, фенирамидола, флуоксетина, ингибиторов моноаминооксидазы, противогрибковых средств (миконазола, флуконазола), парааминосалициловой кислоты, пентоксифиллина (в больших дозах, вводимых парентерально), пергексилина, производных пиразолонов, фенилбутазонов. фосфамидов (например, циклофосфамида, ифосфамида, трофосфамида), пробенецида, салицилатов, сульфинпиразона, сульфаниламидов, тетрациклинов, кларитромицина и тритоквалина.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид), усиливают действие глибенкламида за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.

Гипогликемическое действие глибенкламида может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, циклоспорина, диазоксида, глюкокортикостероидов, глюкагона, эпинефрина, никотинатов (в больших дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, ритордина. клонидина, тиазидных диуретиков, ацетазоламида, эстрогенов (например, пероральных гормональных контрацептивов), препаратов йодсодержащих гормонов щитовидной железы, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, симпатомиметических средств и солей лития.

При одновременном применении с пентамидином в единичных случаях возможно выраженное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.

Блокаторы H₂‑гистаминовых рецепторов, клонидин и резерпин способны, как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глибенкламида.

Под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции в ответ на гипогликемию, могут уменьшаться или отсутствовать.

Однократное или хроническое употребление алкоголя может, как усиливать, так и ослаблять гипогликемическое действие глибенкламида.

Глибенкламид может усиливать или ослаблять действия производных кумарина.

Глибенкламид может увеличивать концентрацию в плазме циклоспорина и потенциально привести к повышению его токсичности, поэтому рекомендуется контроль концентрации и коррекция дозы циклоспорина при одновременном применении с глибенкламидом.

При применении глибенкламида одновременно с бозентаном отмечено увеличение случаев повышения активности «печеночных» ферментов, так как глибенкламид и бозентан угнетают перенос желчных кислот из клеток печени, что приводит к их внутриклеточному накоплению и усилению их цитотоксического эффекта. В связи с этим одновременное применение глибенкламида и бозентана противопоказано.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Форма выпуска

10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или бумаги с полиэтиленовым покрытием.

20, 30 и 50 таблеток помещают в банку темного стекла типа БТС, укупоренную крышкой натягиваемой с уплотняющим элементом или в банку полимерную типа БП.

Каждую банку или 1, 2, 3 и 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отравление гипогликемическими препаратами сульфанилмочевины и их побочные эффекты

Лечение отравления гипогликемическими препаратами сульфанилмочевины

Гипогликемические коматозные пациенты с известной передозировкой пероральных гипогликемических средств должны пройти такое же детальное клиническое и лабораторное обследование, что и пациенты, находящиеся в коме неустановленной этиологии.

Однако требуются незамедлительная стабилизация жизненно важных функций и внутривенное введение глюкозы, поскольку отсрочка таких мероприятий в связи с незавершенным обследованием чревата необратимым поражением головного мозга. Пациент должен быть помещен в отделение интенсивной терапии и наблюдаться там не менее 24 ч. При коме наряду с глюкозой показаны налоксон и тиамин.

а) Стабилизация состояния при отравлении препаратами сульфанилмочевины. Необходимо восстановить дыхание. Иногда для этого требуется эндотрахеальная интубация или ротоглоточный воздуховод, присоединенный к аппарату вспомогательной вентиляции.

- Гипогликемия. Глюкоза. Сразу же после взятия крови на анализ внутривенно однократно вводят 50 мл 50 % раствора глюкозы. Одновременно начинают внутривенно вливать ее 10 % водный раствор. Такое вливание может потребовать долговременной (на 24—48 ч) катетеризации центральной вены (например, при передозировке хлорпропамида).

Lilien и соавт. предлагают лечить симптоматическую неонатальную гипогликемию глюкозой в дозе 200 мг/кг (10 % водный раствор — 2 мл/кг), вводимой в течение 1 мин, а затем непрерывным ее вливанием со скоростью 8 мг/кг в 1 мин с помощью инфузионного насоса с регулируемой скоростью (все это — внутривенно).
Даже у пришедших в сознание пациентов необходимо часто определять уровень глюкозы в крови, поскольку симптомы могут появиться и спустя более 12 ч после передозировки.

- Глюкагон. Гидрохлорид глюкагона помогает поднять уровень сахара в крови. При этом повышается и содержание в ней кетонов, также служащих источником энергии для центральной нервной системы. Дозы 1—2 мг предпочтительно внутримышечно, хотя возможно также подкожное и внутривенное введение, поднимали концентрацию сахара в крови с 46 до 320 мг/100 мл за 30 мин.

Вводить глюкагон надо после глюкозы. Могут потребоваться повторные дозы с интервалом в несколько часов: это смягчает эффект, который иногда сопровождается тошнотой и рвотой. Эффективность глюкагона зависит от наличия адекватных запасов глюкозы в организме, зачастую отсутствующих у алкоголиков. Как средство лечения гипогликемии глюкагон утвержден FDA, однако относительно его пользы мнения до сих пор расходятся, поскольку он способен одновременно стимулировать секрецию инсулина.

- Диазоксид. Диазоксид непосредственно подавляет секрецию инсулина, а также усиливает выход глюкозы из печени и ослабляет ее поступление в клетки. Он был эффективен при лечении гипогликемии в дозах 200 мг перорально (капсулы Proglycem) с интервалом 4 ч.

Он утвержден FDA как пероральное средство против гипогликемии, вызванной гиперинсулинизмом в результате неоперабельной аденомы или карциномы островковых клеток или внеподжелудочной злокачественной опухоли у взрослых, а также против чувствительности к лейцину, гиперплазии островковых клеток, незидиобластоза, внеподжелудочной злокачественной опухоли, аденомы островковых клеток и аденоматоза, когда другие терапевтические методы и хирургическое вмешательство оказываются неэффективными. При внутривенном введении в дозах 300 мг в течение 30 мин каждые 4 ч он также был полезен при купировании гипогликемии в качестве дополнения к вливанию глюкозы, однако такой способ его применения в данной ситуации FDA еще не утвердило.

Диазоксид рекомендуется пациентам с выраженной гипогликемией, резистентной к введению глюкозы. Реакция на его внутривенное введение зачастую быстрая, но такое лечение может требоваться в течение нескольких дней. Перед коррекцией состояния необходимо определить уровни глюкозы, инсулина и С-пептида. Пероральная передозировка сахаропонижающего средства иногда довольно устойчива к внутривенному вливанию 50 % раствора глюкозы и практически не корректируется глюкагоном и стероидами.

- Ощелачивание. Бикарбонат натрия, используемый для ощелачивания мочи, по-видимому, сокращает период полужизни хлорпропамида примерно с 49 до 13 ч. И напротив, подкисление мочи хлоридом аммония продлевает этот период приблизительно до 68,5 ч.

Если рН мочи повысить до 8, сохранив адекватный диурез, более 80 % хлорпропамида удастся вывести за 24 ч вместо 4—5 сут. Польза ощелачивания при передозировках других сульфанилмочевинных средств окончательно не установлена.

На базе нескольких медицинских центров проведено проспективное исследование влияния этих веществ на детей. Ни эпилептических припадков, ни комы, ни патологических последствий у пациентов не наблюдалось, хотя в некоторых случаях уровень глюкозы в крови опускался ниже 60 мг/100 мл. Вероятно, прогнозировать развитие гипогликемии у детей позволяет частый мониторинг этого уровня без внутривенного вливания глюкозы в первые 8 ч после перорального приема лекарства.

б) Очистка пищеварительного тракта. Если сульфанилмочевинное средство принято в течение предшествовавших 4—8 ч и пациент в сознании, не транквилизирован, демонстрирует нормальный рвотный рефлекс и не страдает от конвульсий, можно вызвать у него рвоту сиропом ипекакуаны. Если пациент заторможен, в коме или у него были конвульсии, рекомендуется промывание желудка с предварительной эндотрахеальной интубацией.

Можно применить слабительные (сульфат магния, цитрат магния, сульфат натрия или 70 % сорбитол), хотя данных об их клинической эффективности мало. Активированный уголь, вводимый либо через 1 ч после рвоты, либо через трубку для промывания желудка (50—100 г взрослым, 15—30 г детям), скорее всего, препятствует всасыванию лекарства, если используется в течение первых часов после перорального приема.

При рН ниже 7,5 in vitro пероральные гипогликемические средства, похоже, адсорбируются активированным углем лучше. Множественные его дозы с интервалами по 6 ч, по-видимому, не сокращают периода полужизни хлорпропамида.

в) Усиление выведения. Сульфанилмочевинные средства хорошо связываются с белками. Опыт их экстракорпорального удаления (перитонеальный диализ) ограничен, причем желаемого эффекта не достигнуто. Не накоплено также убедительных данных о пользе гемоперфузии через активированный уголь, гемодиализа, обменного переливания крови, плазмафереза и форсированного диуреза при лечении передозировки пероральных сахаропонижающих средств.

г) Антидоты препаратов сульфанилмочевины. Антидоты при передозировке пероральных сахаропонижающих средств, если не считать глюкозы, не известны.

д) Поддерживающая терапия при отравлении препаратами сульфанилмочевины. Через короткие интервалы времени (в зависимости от клинического состояния) необходим мониторинг уровня глюкозы в крови, газового состава артериальной крови, сывороточных электролитов, печеночной и почечной функции и баланса глюкозы. Плазменные концентрации инсулина помогают оценить эффективность лечения. При поступлении больного надо проанализировать его кровь на присутствие салицилатов и алкоголя.

Полезен также анализ мочи на седативно-снотворные лекарства. В период интенсивной терапии через каждый час следует определять и регистрировать жизненно важные показатели (пульс, дыхание, кровяное давление, уровень сознания). В течение всего курса лечения вплоть до окончательной нормализации уровня сахара в крови пациенты могут то быстро выходить из комы, то снова впадать в нее. Такое состояние иногда сохраняется несколько суток. Больной должен находиться в клинике под пристальным наблюдением, пока не будет отмечен достаточно длительный период клинической и биохимической стабильности (не менее 24 ч). Корреляция между предполагаемым количеством принятого лекарства и степенью гипогликемии или продолжительностью комы слабая.

При тяжелой гипогликемии предлагалось использовать стероиды, однако данные в пользу этого неубедительны. Гипотензию можно купировать с помощью положения Тренделенбурга, внутривенного вливания жидкости (осторожно, чтобы не перегрузить ею организм) и применения сосудосуживающих аминов (дофамина или норадреналина) по показаниям. При эпилептических припадках показан диазепам внутривенно. По показаниям можно использовать фенитоин, а в случае отека мозга — маннитол и/или дексаметазон.

е) Октреотид. При передозировке сульфанилмочевинных средств бывает полезен октреотид — 50 мкг каждые 12 ч подкожно. Он понижает плазменные уровни инсулина и С-пептида, позволяя плазменной концентрации глюкозы оставаться выше 5,0 ммоль/л без введения декстрозы.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

В настоящее время пероральные гипогликемические средства представлены двумя основными группами — сульфанилмочевинными средствами и бигуанидами.

Сознательная передозировка пероральных гипогликемических лекарств, по-видимому, встречается среди диабетиков чаще, чем самоотравление инсулином. Кроме того, существуют "искусственные пероральные гипогликемики", причем часто среди медицинского персонала. Изредка к неожиданному и невольному гипогликемическому эффекту приводит путаница с названиями препаратов.

Наконец, есть возрастной предел, за которым терапевтическая доза может вызвать тяжелую гипогликемиче-скую реакцию с сопутствующими ей расстройствами нервной системы, после чего пациент, если не умрет, останется неврологическим инвалидом, даже восстановив эвгликемию.

Передозировки пероральных гипогликемических средств и инсулина у диабетиков и недиабетиков, вероятно, случаются чаще, чем регистрируются, поскольку не во всех случаях пострадавшие обращаются к врачу. Не всегда упоминается наличие у пациента с гипогликемией диабета, а суицидальные попытки иногда не способны распознать даже родные, друзья и врачи.

Гипогликемический больной в коме бывает похож на пострадавшего от инсульта, уремии или травмы, причем эти патологии у него тоже могут присутствовать. Кроме того, нельзя исключить одновременной передозировки, скажем, инсулина, алкоголя и салицилатов. Салицилатная и алкогольная передозировки бывают причиной гипогликемии или способствующим ей фактором у детей, а алкогольная передозировка — у подростков.

а) Терапевтическая доза. Терапевтические дозы сульфанилмочевинных средств приведены в таблице ниже.

б) Токсичная доза. Продолжительная гипогликемическая реакция может наблюдаться после относительно низкой дозы сульфанилмочевинных средств у пациентов с нарушениями метаболизма или выделения этих веществ, с пониженным запасом гликогена или в условиях пролонгированной и избыточной секреции инсулина.

Эти состояния особенно выражены при:
(1) поражениях печени, способных предрасполагать как к сокращению запасов гликогена (цирроз, неполноценное питание), так и к замедлению метаболической инактивации лекарств;
(2) почечной патологии, когда решающую роль играет нарушение экскреции сульфанилмочевинных средств;
(3) инсулиномах;
(4) приеме других веществ (салицилатов, алкоголя);
(5) диарее;
(6) недавно перенесенных инсультах;
(7) недавних кардиологических патологиях.

Симптомы тяжелой гипогликемии, требующей госпитализации, нередко развиваются у пациентов, месяцами принимающих постоянную дозу лекарства.

в) Токсикокинетика. Сульфанилмочевинные средства быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, переносятся в кровь в виде связанных с белками комплексов и интенсивно метаболизируются в печени (за исключением хлорпропамида). Между этими веществами наблюдаются значительные различия в их печеночном метаболизме и почечном клиренсе, т. е. факторах, снижающих их равновесный сывороточный уровень. Метаболиты бывают биологически активными, так что может наблюдаться расхождение между плазменным периодом полужизни исходного лекарства и степенью наблюдаемой гипогликемии.
В таблице ниже обобщены данные по фармакокинетике сульфанилмочевинных соединений первого и второго поколений.

г) Взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие сульфанилмочевинных соединений с другими лекарствами наблюдается как на фармакокинетическом (например, изменение всасывания с белками, почечного выведения), так и на фармакодинамическом (например, изменение уровня глюкозы в крови путем влияния на секрецию и действие инсулина) уровне.
Такие взаимодействия представлены в таблице ниже.

Глибурид и глипизид связываются с альбумином в других участках, чем средства первого поколения, поэтому их вытеснение из белковых комплексов такими веществами, как кумарины, гепарин и фенилбутазон, менее вероятно. Взаимодействие с алкоголем (хлорпропамид-но-алкогольный прилив) может напоминать наблюдающийся после приема дисульфирама, но применительно к сульфанилмочевинным средствам второго поколения такой проблемы не возникает.

д) Беременность и лактация. В первые дни жизни у новорожденных может развиваться тяжелая гипогликемия. Сульфанилмочевинные средства проходят через плаценту и стимулируют выделение инсулина из поджелудочной железы плода; однако гипогликемия проявляется только после рождения, когда одновременно поступающая через плаценту материнская глюкоза уже не способна ее компенсировать.

е) Механизм действия. Сейчас считается, что у сульфаниламидных препаратов несколько механизмов действия:
1. Сульфанилмочевинные средства вызывают деполяризацию мембраны бета-клеток островков Лангер-ганса путем повышения ее проницаемости для ионов кальция и калия. Это приводит к высвобождению в кровоток уже синтезированного инсулина и наблюдается главным образом у инсулиннезависи-мых диабетиков.
2. Возможно, сульфанилмочевинные средства снижают выход глюкозы из печени, однако четкие доказательства этого отсутствуют.
3. Возможно, сульфанилмочевинные средства усиливают связывание инсулина с его рецепторами. Согласно одной из современных точек зрения, резистентность к инсулину развивается дистальнее места его связывания с рецепторами, хотя убедительных доказательств этого еше не получено. Панкреатические эффекты преобладают при остром применении сульфанилмочевинных средств и зависят от присутствия функционирующих бета-клеток.
Не исключено, что при хроническом приеме или передозировке эти вещества сильнее действуют за пределами поджелудочной железы, потенцируя, в частности, влияние инсулина на печень, ингибируя вызываемый глюкагоном печеночный глюконеогенез, стимулируя поступление глюкозы в мышцы и, возможно, влияя на экскрецию инсулина.
4. Возможно, сульфанилмочевинные средства увеличивают внутриклеточные уровни АМФ; известно, что они потенцируют аденилциклазу и ингибируют фосфодиэстеразу в клетках островков Лангерганса.
5. Возможно, косвенно сульфанилмочевинные средства стимулируют секрецию инсулина, подавляя высвобождение глюкагона и соматостатина из альфа- и дельта-клеток поджелудочной железы.

Препараты сульфонилмочевины – действие, применение и побочные эффекты

Врач гинеколог-эндокринолог. Стаж 23+ лет. Принимает в Университетской клинике в Санкт-Петербурге. Стоимость приема 2000 руб.

Запись опубликована: 26.06.2020
Reading time: 2 минут чтения

Препараты на основе сульфонилмочевины – доступные лекарства от диабета типа 2. Эти средства широко используются в течение многих лет благодаря хорошей переносимости, минимуму побочных эффектов и низкой цене.

Как работает сульфонилмочевина? И насколько она эффективна?

Препараты сульфонилмочевины – пероральные лекарства от диабета

Производные сульфонилмочевины – это препараты, рекомендованные для лечения диабета типа 2. Они представляют собой комбинацию мочевины с амидами бензолсульфоновой кислоты.

После открытия первой формулы препарата на основе сульфонилмочевины прошло много лет, поэтому она претерпела многочисленные модификации, и в настоящее время существует два поколения этих лекарств:

Первое поколение . Включает толбутамид, карбутамид и хлорпропамид, которые из-за побочных эффектов практически выведены из списка рекомендуемых средств для терапии диабета.
Второе поколение. Включает гликлазид, глицидон, глимепирид, глипизид, глибенкламид.

Небольшие изменения в структуре молекулы новых лекарств от диабета сделали их максимально родственными к рецепторам β-клеток поджелудочной железы. Различия между лекарствами касаются продолжительности терапевтического эффекта после приема препарата и времени действия.

Лекарства с сульфонилмочевиной – действие

Препараты из этой группы лечения диабета действуют путем связывания со специфическими рецепторами (SUR1) для сульфонилмочевин, расположенными на β-клетках поджелудочной железы. Блокируя поступление калия через АТФ-зависимый канал, клеточная мембрана деполяризует и предотвращает спонтанное распространение ионов кальция.

Увеличение потока ионов в β-клетки вызывает сокращение белковых волокон, ответственных за процесс высвобождения инсулина во внеклеточное пространство. Увеличение высвобождения гормона автоматически вызывает повышение его концентрации в плазме и снижение уровня сахара в крови.

За прошедшие годы были описаны многие интересные экстрапанкреатические действия этих препаратов. Оказывается, что во время лечения печень, скелетные мышцы и адипоциты (жировые клетки) становятся более чувствительными к инсулину. Использование препаратов для лечения диабета в этой группе снижает окислительный стресс и реактивность тромбоцитов, благотворно влияет на уровень триглицеридов и холестерина.

Сульфонилмочевина – показания и препараты

Показание к применению – инсулинозависимый диабет, то есть тип 2, у людей, которые, несмотря на правильное питание и физические упражнения не достигли гликемического контроля.

Сульфонилмочевина

Препараты из этой группы можно применять отдельно в случае непереносимости или противопоказаний к метформину. Они также занимают свое место в комбинированной терапии неинсулиновым двойным (в сочетании с метформином) и тройным лекарственным средством, в дополнение к лекарствам, содержащим инкретин и ингибиторам SGLT-2, метофмину, пиоглитазону и акарбозе.

Несомненное преимущество средств с сульфонилмочевиной – наличие таблетированной формы.

При использовании пероральных антидиабетических препаратов терапию следует начинать с низких доз из-за риска гипогликемии. В зависимости от результатов, дозу увеличивают каждые 1-2 недели до стабилизации уровня глюкозы. Таблетки принимают во время еды, целыми, с достаточным количеством воды. Обычно достаточно одной суточной дозы.

Сульфонилмочевина – противопоказания и побочные эффекты

Производные сульфонилмочевины не используются при диабете 1 типа. Также являются противопоказаниями беременность, лактация и почечная недостаточность.

Важное условие! Во время лечения нужно обязательно регулярно принимать пищу, чтобы предотвратить опасный для здоровья низкий уровень сахара.

Симптомы, которые могут указывать на гипогликемию:

головные боли и головокружение;
усталость;
недостаточная концентрация внимания;
судороги.

В крайних случаях симптомы этого побочного эффекта могут напоминать инсульт.

Противопоказанием является одновременное применение препаратов с миконазолом в любой форме (оральный гель, таблетки). Особую осторожность следует соблюдать при сочетании сульфонилмочевины с хлорпромазином, глюкокортикостероидами и препаратами, стимулирующими щитовидную железу.

Кроме того, может давать непредсказуемые побочные эффекты совместное употребление алкоголя и пероральных лекарств от диабета, так как может увеличиваться или уменьшаться гипогликемический эффект.

Было проведено много исследований, сравнивающих эффективность глимепирида, глибенкламида и глипизида с метформином. Их основной целью было изучение влияния этих веществ на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, которые очень часто сопровождают диабет. Оказывается, что использование гликлазида активно снижает риск общей смертности. Но среди людей, использующих монотерапию метформином, результаты были определенно лучше, чем у тех, кто использовал препараты сульфонилмочевины.

Следует подчеркнуть, что ни пероральная антидиабетическая терапия, ни инсулиновая терапия не принесут удовлетворительных результатов, если пациент не соблюдает правильную диету.

Клиника отравления гипогликемическими препаратами сульфанилмочевины

У большинства (90 %) пациентов с передозировкой сульфанилмочевинных средств самыми важными симптомами являются кома или измененное психическое состояние. Кома бывает резистентной к глюкагону и глюкозе в течение многих часов.

Уровень сахара в крови иногда повышается до нормы и более при нахождении пациента в коматозном состоянии. И напротив, даже при тяжелой гипогликемии человек не всегда теряет сознание.

Paice и соавт. делят отрицательные эффекты сульфанилмочевинных средств на прогнозируемые и непрогнозируемые. К первым относится гипогликемия, обусловленная либо чрезмерным физиологическим действием, либо случайной причиной.

Тяжелая случайная гипогликемия у диабетиков объясняется возрастом (чаще у пожилых), дисфункцией почек или печени, недоеданием, снижением массы тела (снижение резистентности к инсулину), взаимодействием лекарственных средств, потреблением сульфанилмочевинного соединения на поздней стадии беременности (проявляется у детей) и ошибками в дозировке.

Другой прогнозируемый эффект — сознательно и самостоятельно индуцированная (искусственная) гипогликемия, более обычная среди медицинского персонала.

К непрогнозируемым эффектам относятся дерматологические, гематологические, печеночные, эндокринные, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные нарушения, водный и электролитный дисбаланс, другие расстройства.

Сообщалось, что передозировки, сходные по природе с вызываемыми продуктами первого поколения, наблюдаются и при использовании сульфанилмочевинных соединений второго поколения.

а) Передозировка препаратов сульфанилмочевины:

- Голова, уши, глаза, нос и глотка. Зрачки могут быть нормальными (диаметр 3 мм) или неподвижными и расширенными. Иногда наблюдается их вялая реакция на свет.

- Нервная система. По мере развития гипогликемии могут наблюдаться буйство, дрожь, утомление, спутанность сознания, невнятная речь и потеря концентрации. Иногда за этим следуют раздражительность, делирий и потеря сознания. У ребенка бывают приступы плача и трудности с кормлением. У пожилых пациентов неврологические расстройства могут симулировать инсульт.

Часто наблюдаются дизартрия, моноплегия, гемиплегия, атаксия, атетоидные движения, мышечная вялость, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, двусторонний голеностопный клонус и двусторонний рефлекс Бабинского (реакция подошвенных разгибателей). Возможны несахарный диабет, паралич III черепно-мозгового нерва, двигательная афазия, правосторонний гемипарез, олигофрения и понижение остроты зрения.
Иногда за этим следуют тонико-клониче-ские припадки без нарушения сознания, опистотонус, децеребрационная ригидность, сопор и смерть. Если пациент выживает, у него возможна остаточная смерть мозга.

- Кожа. Кожа бывает горячей, профузно потеющей. После непрерывного внутривенного вливания концентрированных растворов глюкозы иногда развивается тромбофлебит периферических вен.
В редких случаях (1—2 %) наблюдаются аллергические реакции, включая зудящую сыпь, крапивницу, острую токсическую эритему, многоформную эритему, синдром Стивенса—Джонсона и эксфолиативный дерматит.

- Желудочно-кишечный тракт. У пациента бывают плохой аппетит, недоедание в анамнезе, тошнота, рвота, абдоминальные боли и/или диспепсия.

- Дыхательная система. Наблюдались апноэ, острый отек легких и одышка.

- Почечная система. У пациентов с уже присутствующей болезнью почек возможны протеинурия, гиалиновые или зернистые цилиндры в моче, олигурия или анурия.

- Сердечно-сосудистая система. Встречаются гипотензия, тахикардия и/или остановка сердца. Изучалась возможность увеличения риска инфаркта миокарда при долговременном лечении толбутамидом, однако результаты здесь остаются противоречивыми.

- Кровь. Описаны апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения и тромбоцитопения. При передозировке возможен лейкоцитоз (>20 000/мкл).

- Печень. Самый распространенный отрицательный эффект на уровне печени — желтуха; обычно она холестатическая и проходит при отмене лекарства.

- Эндокринная система. В редких случаях, кроме случаев кратковременного применения лекарства, наблюдался гипотиреоз.

- Водно-электролитное равновесие. При использовании хлорпропамида и толбутамида наблюдались гипонатрие-мия разведения и водная интоксикация, обусловленные неадекватной секрецией антидиуретического гормона.

б) Дисульфирамоподобные реакции. Необычный феномен, связанный с потреблением алкоголя во время хлорпропамидной терапии, наблюдал в 1959 г. Signorelli. Феномен характеризуется приливом крови к лицу и сильным ощущением его нагревания, иногда распространяющимся на туловище, с тошнотой, головокружением, иногда тахикардией, гиперемией конъюнктивы, пульсирующей головной болью и одышкой.

Этим симптомы появляются примерно через 3—10 мин после приема даже небольших количеств этилового спирта, достигают максимальной интенсивности через 20 мин и сохраняются в течение 1 ч. Никаких параллельных электрокардиографических изменений не отмечается. Некоторые авторы считали причиной такого явления высокий уровень ацетальдегида в крови, однако ни это, ни повышенная экскреция 5-гидроксииндолилуксусной кислоты не подтвердились. Приливы изредка наблюдаются и при использовании толбутамида. Реакция бывает зависимой от дозы.

Она встречалась и в случае применения сульфанил-мочевинных средств второго поколения (глипизида, глибурида).

Известны ошибки медицинского персонала, связанные с приготовлением и введением лекарств недиабетическим беременным пациенткам.

в) Искусственная гипогликемия, индуцированная сульфанилмочевинными средствами. Такую клинически и биохимически индуцированную гипогликемию легко спутать с инсулиномой (эти лекарства стимулируют секрецию бета-клеток), поэтому для ее подтверждения или исключения необходим анализ крови на сульфанилмочевинные соединения.

Читайте также: