Парасимпатолитики - холиноблокаторы и их эффекты

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Возбуждение парасимпатического отдела вызывает выброс ацетилхолина (АХ) в нейроэффекторных соединениях органов-мишеней. Основные эффекты изображены на рисунке ниже (голубые стрелки). Некоторые из этих эффектов используются в терапевтических целях (по аналогии с клиническим применением парасимпатомиметиков).

Вещества, антагонистически действующие на М-холинорецепторы, называют парасимпатолитиками или антагонистами мускариновых рецепторов (прототип — алкалоид атропин; эффекты отмечены красным на рисунке). Терапевтическое использование этих средств осложняется их низкой селективностью по отношению к органам.

Целенаправленное действие возможно при:
- местном применении;
- подборе препаратов, хорошо проникающих через мембрану;
- применении препаратов, обладающих селективностью к определенным подтипам рецепторов.

Парасимпатолитики используют для следующих целей:

1. Подавление железистой секреции:

Бронхиальная секреция. Премедикация атропином перед ингаляционным наркозом предупреждает возможную гиперсекрецию бронхиальной слизи,которая не может отойти с кашлем во время наркоза.

Желудочная секреция. Атропин обладает одинаково высокой тропностью ко всем подтипам М-холинорецепторов и, следовательно, не проявляет органоспецифичности. Пирензепин обладает аффинностью преимущественно к М₁-холинорецепторам и используется для угнетения выработки HCl в слизистой оболочке желудка. Однако требуемая доза вызывает слишком много атропиноподобных побочных эффектов. Кроме того, сейчас доступны более действенные фармакологические средства, снижающие секрецию HCI (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы).

2. Расслабление гладкой мускулатуры. Как правило, назначение парасимпатолитиков в виде ингаляций довольно эффективно при хронической обструктивной болезни легких. Ипратропия бромид характеризуется относительно коротким действием: в сутки, как правило, требуется 4 ингаляции аэрозоля. Новый препарат тиотропия бромид требуется вдыхать лишь 1 раз в сутки благодаря его «адгезивности». Он эффективен при хронической обструктивной болезни легких, однако для лечения бронхиальной астмы он не показан.

Спазмолитическое действие N-бутилскополамина при печеночной или почечной колике. Благодаря наличию четвертичного атома азота этот препарат не проникает в головной мозг и требует парентерального введения. Его спазмолитический эффект особенно выражен благодаря дополнительному ганглиоблокирующему и прямому миорелаксирующему действию.

Снижение тонуса сфинктера зрачка и расширение зрачков при местном применении гомотропина либо тропикамида (мидриатики) позволяют исследовать глазное дно. Для целей диагностики требуется лишь кратковременное расширение зрачка. Действие обоих этих препаратов по сравнению с атропином (длительность несколько дней) быстро прекращается.

Антагонисты мускариновых рецепторов, обладающие тропностью к М₃-холинорецепторам, можно применять при недержании мочи (спазм детрузора) и императивных позывах к мочеиспусканию. Толтеридин. дарифенацин. солифенацин уменьшают тонус детрузора, который опосредуется действием АХ. Благодаря тропности к М₃-холинорецепторам они дают меньше побочных антихолинергических эффектов по сравнению с неселективными антагонистами.

Следует различать стрессовое недержание мочи; в таком состоянии механизм закрывания мочевого пузыря неполноценен, что становится заметным при повышении внутрибрюшного давления, например, при чихании или кашле. Дулоксетин повышает тонус сфинктера посредством действия на крестцовый отдел спинного мозга. Он ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина и также используется в качестве антидепрессанта.

3. Учащение сердечного ритма. При брадикардии и АВ-блокаде иногда используется ипратропия бромид соответственно с целью увеличить скорость сердечных сокращений и улучшить проводимость импульсов. Будучи четвертичным соединением, он не проникает в головной мозг, что значительно снижает риск возникновения нарушений со стороны ЦНС, но не предотвращает риск периферических побочных эффектов. Именно поэтому предпочтительнее устанавливать кардиостимуляторы.

Атропин может быть использован для предупреждения остановки сердца вследствие раздражения блуждающего нерва, связанного с вводным наркозом, промыванием желудка или эндоскопическими процедурами.

4. Эффекты тормозного действия на ЦНС. Скополамин эффективен для профилактики кинетоза (укачивание, морская болезнь); в основном он применяется в виде накожного пластыря. Скополамин (рК_a = 7,2) проходит через ГЭБ быстрее, чем атропин (рК_a = 9), т. к. при физиологическом уровне pH большая часть вещества находится в нейтральной форме, способной проникать через мембраны.

При психотическом возбуждении (ажитация) скополамин может оказывать седативное действие. В отличие от атропина скополамин оказывает успокаивающее действие, что также можно с выгодой использовать для премедикации.

Симптоматическая терапия при паркинсонизмес целью восстановить дофаминергический/холинергический баланс в полосатом теле. Антипаркинсонические препараты, такие как бензатропин, легко проходят через ГЭБ. При эквиэффективных дозах в головном мозге их периферические эффекты менее выражены по сравнению с атропином, хотя они все же значительны.

Противопоказания. Закрытоугольная глаукома. Поскольку сфинктер зрачка во время расслабления мешает оттоку внутриглазной жидкости, внутриглазное давление возрастает.

Гиперплазия простаты с нарушением мочеиспускания: утрата парасимпатического контроля над детрузором усугубляет затруднения при мочеиспускании.

Отравление атропином

Отравления атропином, редко опасные для жизни, характеризуются следующими периферическими и центральными эффектами.

Периферические. Тахикардия, сухость во рту, гипертермия (развивается опосредованно, из-за угнетения потоотделения). Симпатические волокна, иннервирующие потовыежелезы, имеют холинергический механизм передачи сигнала. Когда выделение пота угнетается, тело теряет возможность избавляться от метаболического тепла путем испарения пота. Компенсаторное расширение кровеносных сосудов кожи позволяет увеличить теплоотдачу за счет повышения кожного кровотока. Снижение перистальтики кишечника приводит к запору.

Центральные. Двигательное возбуждение, переходящее в маниакальное возбуждение, психические расстройства; дезориентация и галлюцинации.

Пожилые лица имеют повышенную чувствительность, проявляющуюся главным образом эффектами со стороны ЦНС. В этом контексте следует иметь в виду, что разнообразные препараты, такие кактрициклические антидепрессанты, нейролептики, антигистаминные, антиаритмические и антипаркинсонические средства, могут давать атропиноподобные побочные эффекты.

Оказание помощи при тяжелых отравлениях атропином помимо общих мероприятий (промывание желудка, охлаждение водой) включает применение непрямого парасимпатомиметика физостигмина. Наиболее распространены случаи атропи-новой интоксикации после приема похожих на ягоды плодов белладонны (у детей). Сходную картину можно наблюдать после умышленной передозировки трициклических антидепрессантов с целью самоубийства.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021