Рак как многоступенчатое заболевание

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

«Рак» — страшный диагноз. Согласно данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2012 году он унес 8,2 миллиона жизней, и с каждым годом показатели смертности от онкозаболеваний растут. Но с раком можно и нужно бороться. И его зачастую можно победить. Важно знать:

Рак — не приговор. Если обнаружена злокачественная опухоль, нельзя опускать руки, нужно начать лечение как можно быстрее. От этого зависит прогноз.
В онкологии вместо слова «выздоровление» используют термин «ремиссия». Он означает, что лечение прошло успешно, и во время обследования в организме пациента больше не обнаруживаются опухолевые очаги. Однако, всегда сохраняется риск рецидива. Чаще всего он происходит в первые годы после завершения лечения. Но это не повод жить в страхе: нужно следовать рекомендациям врача, регулярно проходить контрольные осмотры и обследования.
Современные методы лечения позволяют добиваться ремиссии при I, II и даже III стадиях. Чем меньше стадия, тем выше шансы.
Даже если врач сказал, что ремиссия невозможна, пациенту зачастую все еще можно помочь. На фоне лечения многие больные еще долго могут жить весьма активной жизнью, не испытывая мучительных симптомов, заниматься повседневными делами, путешествовать, общаться с близкими. Некоторые даже ограниченно возвращаются к работе.

В федеральной сети онкологических клиник «Евроонко» можно получить качественную медицинскую помощь на уровне ведущих клиник Европы, США, Израиля, в соответствии с современными международными рекомендациями. Свяжитесь с нами, мы готовы помочь в любой день, в любое время.

Стадии онкологических заболеваний

Стадия рака — один из самых важных показателей, влияющих на прогноз и выбор тактики лечения. Для стадирования злокачественных опухолей врачи всего мира используют общепринятую классификацию TNM. Буквы в этой аббревиатуре обозначают размеры, степень инвазии (вторжения в ткани) и другие особенности первичной опухоли (T), распространение рака в регионарные лимфатические узлы (N) и наличие отдаленных метастазов (M). Рядом с каждой буквой ставят цифру или другое обозначение:

Рядом с буквой T обычно указывают числа от 0 до 4. Цифра 0 означает, что злокачественная опухоль настолько мала, что ее нельзя обнаружить и измерить. Чем больше цифра, тем больше размеры опухоли, и тем сильнее она успела распространиться. Также применяют обозначение Tis, от словосочетания in situ — «на месте». Такие злокачественные опухоли имеют очень маленькие размеры и находятся там, где изначально возникли, не вторгаясь в окружающую ткань.
Буква N отражает число пораженных лимфатических узлов. Рядом с ней указывают цифры от 0 до 3. Цифра 0 означает, что лимфоузлы не поражены.
Рядом с буквой M указывают цифру 0 или 1 — соответственно, это означает отсутствие или наличие метастатических очагов.

Классификация TNM довольно сложна. Чтобы ее упростить, разные значения T, N и M объединяют в пять групп, их обозначают римскими числами от 0 до IV. Практически любую злокачественную опухоль можно охарактеризовать одной из этих пяти стадий. Исключение составляют лимфомы, злокачественные заболевания крови и новообразования головного мозга — для них применяют свои системы стадирования.

Стадия 0

Стадия 0 — это «рак на месте», небольшая злокачественная опухоль, которая пока еще не начала распространяться в окружающие ткани. Ее обычно очень легко удалить, шансы на успешное лечение максимально высоки. К сожалению, диагностировать рак так рано — очень сложная задача, потому что он не вызывает симптомов и зачастую не может быть обнаружен в ходе обследования.

Стадия I

Раковые клетки начали вторгаться в окружающую ткань, но неглубоко, и сама опухоль имеет небольшие размеры, ее можно удалить хирургически. Как и при стадии 0, нет ни очагов в регионарных лимфоузлах, ни метастазов. Такие злокачественные опухоли тоже обычно не вызывают симптомов, и их сложно выявить. В этом помогают скрининговые исследования.

Стадия II

На этой стадии злокачественная опухоль имеет более крупные размеры, сильнее распространяется в окружающие ткани, может вторгаться в соседние органы, регионарные лимфоузлы. Такой рак зачастую можно удалить хирургически.

Стадия III

По сравнению со второй стадией, опухоли стадии III больше в размерах, сильнее распространяются в соседние анатомические структуры, поражают большее количество регионарных лимфоузлов. Тем не менее, радикальная операция зачастую все еще возможна.

Стадия IV

Обычно стадия IV — это рак с метастазами (метастатический рак). Раковые клетки распространяются с током лимфы (лимфогенно), крови (гематогенно) и образуют вторичные очаги в разных органах.

В онкологии есть правило: всегда указывать в диагнозе ту стадию опухоли, которая была установлена изначально. Например, если был диагностирован рак III стадии, а потом появились метастазы, врачи будут по-прежнему указывать III стадию, дописывая произошедшие изменения.

Описания стадий 0—IV, представленные выше, справедливы для большинства злокачественных опухолей, но бывают исключения. При разных типах рака стадии определяют немного по-разному. Поэтому, если вы хотите получить информацию о вашем заболевании, о том, что означает стадия в вашем случае, и каков прогноз — расспросите лечащего врача.

Помимо показателей T, N и M, важно учитывать и другие характеристики:

Степень злокачественности показывает, насколько сильно раковые клетки отличаются от нормальных. При высокой степени злокачественности опухоль будет вести себя очень агрессивно, быстро распространяться, а при низкой степени злокачественности прогноз будет более благоприятным.
Локализация. Местоположение злокачественной опухоли может затруднить как диагностику, так и лечение. Один из примеров таких «сложных» онкозаболеваний — рак поджелудочной железы.
Уровни онкомаркеров. Эти вещества вырабатываются опухолевыми клетками или организмом в ответ на злокачественную опухоль. Их определяют в крови, моче.
Молекулярно-генетические характеристики раковых клеток определяют степень их агрессивности, чувствительность к тем или иным противоопухолевым препаратам.

Важное значение имеет и тип рака. Например, злокачественные опухоли молочной железы, толстой кишки, простаты, щитовидной железы в настоящее время успешно лечатся даже при относительно поздних стадиях. А такие онкозаболевания, как рак поджелудочной железы, пищевода, печени характеризуются намного более низкими показателями пятилетней выживаемости на всех стадиях.

Можно ли победить рак IV стадии?

Рак четвертой стадии бывает разным. Чаще всего «IV стадия» — это синоним «рака с метастазами». Но есть исключения. Например, при злокачественных опухолях головы и шеи четвертую стадию диагностируют, когда в процесс вовлекаются определенные анатомические структуры, регионарные лимфоузлы, но отдаленных метастазов нет. При этом в некоторых случаях могут быть выполнены радикальные операции.

Единичные метастазы можно удалить, как и первичную опухоль. К сожалению, такие ситуации встречаются очень редко. Чаще всего вторичных очагов много, и их нельзя удалить полностью. Обычно ремиссия при IV стадии рака с метастазами невозможна.

В 2013 году у 49-летней Джуди Перкинс, инженера из Флориды (США), был диагностирован рак молочной железы IV стадии. Метастатические очаги уже распространились по ее телу, и радикальная операция была невозможна. Женщина проходила курсы химиотерапии, гормональной терапии, участвовала в клиническом исследовании нового таргетного препарата под названием Люцитаниб. Но болезнь продолжала прогрессировать. Врачи давали Джуди лишь несколько месяцев.

Но женщина решила не сдаваться и принять участие в еще одном клиническом исследовании нового сложного метода иммунотерапии. Врачи удалили у Джуди образец опухолевой ткани и изучили мутации в раковых клетках. Особый интерес у исследователей вызвали четыре дефектных гена, из-за которых опухоли производили множество «неправильных» белков. Затем из образца ткани были выделены опухоль-инфильтрирующие лимфоциты. Эти иммунные клетки вторглись в опухоль и пытались ее уничтожить, но не справились с этой задачей. Лимфоциты размножили в лаборатории, отобрали среди них 80 миллиардов тех, что эффективно распознавали аномальные опухолевые белки, и вернули их в организм женщины. Параллельно проводилась терапия пембролизумабом — иммунопрепаратом, который помогает иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки.

Спустя некоторое время у Джуди наступила ремиссия: опухолевые очаги в ее теле исчезли. Обследование спустя несколько лет показало, что болезнь не вернулась.

Этот метод борьбы с раком пока еще не применяется широко, он считается экспериментальным. Но кто знает, насколько бурно будет развиваться медицина в будущем, и какие возможности появятся?

В клинике «Евроонко» в Москве есть свои примеры успешной борьбы с раком IV стадии. Один из них — мужчина, у которого в 2015 году был диагностирован рак поджелудочной железы (к слову, одна из самых агрессивных и смертоносных злокачественных опухолей) с метастазами в забрюшинных лимфатических узлах. Пациент перенес сложную операцию, и после этого, на фоне противоопухолевой терапии, наступила ремиссия. Она продолжалась 5 месяцев, а затем болезнь вернулась. Многие онкологи экспертного уровня, в том числе зарубежные, утверждали, что дальнейшее лечение бессмысленно. Но мужчина решил не сдаваться до последнего. Врачи в московской клинике «Евроонко» приняли непростое решение: провести иммунотерапию дорогостоящим препаратом. И это помогло. Спустя два с половиной года этот пациент был всё еще жив, хотя изначально шансы на успешное лечение оценивались как минимальные.

Продолжительность жизни при разных стадиях рака

Для оценки продолжительности жизни при онкологических заболеваниях обычно используют показатель пятилетней выживаемости. Это процент больных, которые остались в живых спустя пять лет после установления диагноза. Он наиболее высок при ранних стадиях рака.

Вот примеры пятилетней выживаемости при IV стадии разных видов злокачественных опухолей (по данным Американского онкологического общества):

рак молочной железы — 28%;
немелкоклеточный рак легкого — 7%;
мелкоклеточный рак легкого — 3%;
рак толстой кишки — 16%;
рак прямой кишки — 14%;
рак желудка — 6%;
рак поджелудочной железы — 3%;
рак печени — 3%;
рак предстательной железы — 30%;
рак щитовидной железы — 3–76% (в зависимости от гистологического типа).

Важно понимать, что пятилетняя выживаемость — не прогноз для отдельно взятого больного. Это средний показатель, рассчитанный на большом количестве пациентов. У каждого из них заболевание может протекать очень по-разному, и это зависит от многих факторов. К тому же, пятилетнюю выживаемость можно рассчитать только для людей, у которых рак был диагностирован пять лет назад или раньше. Этот показатель всегда «запаздывает», при этом онкология как сфера медицины развивается бурными темпами, появляются новые препараты, технологии, улучшаются показатели выживаемости.

В каких случаях нельзя вылечить онкологию?

За редкими исключениями, единственный способ полностью избавиться от злокачественной опухоли — ее хирургическое удаление. В целом можно сказать, что неизлечимый рак — тот, при котором нельзя выполнить радикальную операцию:

если имеется много метастазов в разных органах;
если опухоль сильно проросла в соседние органы, вторглась в сосудистые и нервные пучки, критически важные анатомические структуры;
если состояние пациента настолько плохое, что он, скорее всего, не перенесет хирургическое вмешательство.

Как артериальная гипертония и сахарный диабет

Слово «неизлечимый» звучит страшно. Но, помимо рака на поздних стадиях, существует еще множество неизлечимых болезней, и человек может жить с ними многие годы, вести достаточно активный образ жизни — если получает адекватное лечение. К таким хроническим заболеваниям относятся артериальная гипертония, сахарный диабет. И злокачественные опухоли в последнее время все чаще рассматриваются как такие же хронические патологии, которые зачастую можно долго держать под контролем.

Лечить нужно не всегда

Даже такое грозное заболевание, как рак, нужно лечить не всегда. Самый яркий пример — злокачественные опухоли предстательной железы. Если заболевание прогрессирует медленно, а мужчине уже много лет, то вероятность того, что его убьет именно рак простаты, стремится к нулю. В таких случаях можно ограничиться просто наблюдением в динамике.

Можно ли излечиться, если произошел рецидив рака?

Чтобы ответить на этот вопрос, сперва нужно рассказать о видах рецидивов, в зависимости от локализации:

Местные рецидивы возникают там же, где находилась первичная опухоль.
Региональные рецидивы возникают рядом с местом локализации первичной опухоли или в регионарных лимфатических узлах.
Отдаленные рецидивы возникают в виде метастазов в разных органах.

Что делать, если лечение не помогает?

К сожалению, любые противоопухолевые препараты помогают только в течение определенного времени. Затем в опухолевых клетках возникают новые мутации, и развивается лекарственная устойчивость — резистентность. В этом случае есть разные выходы:

В протоколах лечения для каждого онкологического заболевания предусмотрены разные комбинации препаратов. Если терапия первой линии перестала работать — врач назначит «запасную».
Если все возможности в рамках существующих протоколов исчерпаны, и ничего не помогает, можно пройти генетический анализ с применением технологии секвенирования следующего поколения (NGS). Это поможет обнаружить большинство мутаций в раковых клетках и, опираясь на данную информацию, подобрать экспериментальную персонализированную терапию.
Пациент может принять участие в клиническом исследовании новых препаратов, схем лечения.

Борьба с онкологическими заболеваниями на поздних стадиях — основное направление работы клиник «Евроонко». В клиниках доступны оригинальные противоопухолевые препараты последнего поколения, новейшие технологии, все виды генетических исследований с подбором персонализированной терапии. Лечение проводится в соответствии с последними версиями международных протоколов. Для наших врачей не существует безнадежных пациентов. Мы знаем, как помочь.

Рак как многоступенчатое заболевание

• Опухоль развивается из одной мутировавшей клетки и затем дает метастазы

• Опухоли имеют клональное происхождение

• Опухоли классифицируются по клеточному типу

Рак представляет собой болезнь клеток, которые развиваются в организме в неправильное время и в несоответствующем месте. Когда в клетках происходят мутации, нарушающие регуляцию деления, они размножаются, образуя массы, которые называются опухоли. Опухоли незлокачественного происхождения (доброкачественные) не проявляют инвазивности и не влияют на остальные ткани, в то время как раковые опухоли (злокачественные) проявляют деструктивные свойства.

Опухолевый рост сопровождается ростом новых кровеносных сосудов, питающих опухоль; этот процесс называется ангиогенез. Наконец, злокачественные клетки могут покидать свою первоначальную локализацию и перемещаться на новые места в организме. Этот процесс называется метастазирование. Перечисленные события схематически представлены на рисунке ниже.

Вся масса клеток опухоли представляет собой моноклональный вырост, в котором все клетки являются потомками одной клетки-предшественника. Эта клетка-предшественник сохранила исходное повреждение, в результате которого она вступила на путь аберрантного роста и стала злокачественной. Хотя повреждение могло произойти за десятки лет до момента обнаружения опухоли, мы предполагаем, что потомки клетки-предшественника продолжают обнаруживать многие полученные от нее аберрации.

Таким образом, если мы будем учитывать характер аберраций в клетке-предшественнике, мы можем многое выяснить о свойствах ее потомков и, в свою очередь, прогнозировать свойства опухоли как целого. С этой точки зрения, рак представляется заболеванием клеток, и многие, если не все, свойства распространенных опухолей можно прогнозировать на основании свойств индивидуальных составляющих их клеток.

Рак может развиваться как в виде локальной опухоли, так и давать обширные метастазы.
На схеме показаны основные этапы опухолевого роста эпителиальных клеток в результате возникновения в них мутаций.

В организме человека клетки многих различных типов могут образовывать опухоли. При этом опухоль каждого типа характеризуется характерными гистологическими (т. е. микроскопическими) чертами и биологическими свойствами. Поэтому раковые опухоли могут развиваться более чем в 100 различных участках тела и обнаруживают широкий спектр свойств.

Даже в пределах опухолей одного типа наблюдается большая вариабельность гистологических и биохимических свойств клеток. Тем не менее, хотя специфика клеток может определять свойства опухоли (например, по сравнению с базальноклеточными карциномами, меланомы более инвазивны), все раковые клетки обладают такими общими фундаментальными биохимическими свойствами, как неконтролируемый рост и деление.

Опухоли классифицируются на четыре основные группы, которые определяются типом клеток, из которых происходят эти различные неоплазии или растущие массы аномальных клеток. Наиболее часто встречающиеся опухоли человека представлены карциномами, которые образуются при трансформации эпителиальных клеток, выстилающих полости и поверхности различных органов. К числу распространенных относятся карциномы легкого, кишки, молочной железы, предстательной железы, желудка, поджелудочной железы и кожи.

Несколько реже развиваются саркомы, которые возникают из мезенхимальной ткани, образующейся из фибробластов и близких по типу клеток; к этой же группе относятся опухоли костей и мышц. Частыми мишенями при канцерогенезе служат органы гемопоэза (кроветворения), и злокачественная трансформация соответствующих клеток приводит к развитию лейкозов, лимфом, миелом и близких заболеваний. К четвертой группе относятся опухоли из нейроэктодермальных клеток. Они включают нейробластомы, глиобластомы, нейромы, нейрофибросаркомы и меланомы. В таблице ниже представлена частота заболевания различными формами рака в США в 2017 г.

Онкология быстро развивается от простого описания различных и как будто бы не связанных между собой феноменов в стройную систему, в которой свойства клеток и опухолей можно выразить в рамках нескольких основных характеристик. В настоящем разделе описаны эти характеристики и то, каким образом с их помощью можно объяснить сложный и изменчивый характер опухолей человека.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

• Раковым клеткам присущи несколько определенных свойств

• В отличие от здоровых клеток, при росте на чашках Петри, при контакте с окружающими клетками раковые не прекращают деление

• Для поддержания роста и пролиферации для раковых клеток характерна пониженная потребность в ростовых факторах

• В отличие от здоровых, раковые клетки, растущие в культуре не нуждаются в прикреплении к физическим субстратам — эта независимость роста от фиксации с поверхностью является их характерной чертой

• В отличие от культуры здоровых клеток, у которые деление останавливается через определенное количество циклов, раковые клетки бессмертны и поэтому после образования определенного числа поколений клеток не прекращают деления

• Для раковых клеток часто характерны хромосомные аберрации, в том числе, изменение числа хромосом и их структуры

Годами исследователи описывали специфические особенности раковых клеток. Они суммированы в таблице ниже. Многие эти особенности лучше изучать, выращивая клетки в культуре (in vitro), чем исследовать ткани организма (in vivo). Большинство раковых клеток удобно выращивать в чашках Петри. В то же время многие типы здоровых клеток гораздо труднее растить in vitro.

Здоровые клетки, помещенные в чашку Петри с питательной средой, оседают на дно и делятся до тех пор, пока не заполнят все дно, после чего их рост прекращается. Этот феномен носит название контактное торможение и означает, что при контакте клеток друг с другом механизм пролиферации выключается. Поэтому нормальные клетки образуют слой, толщина которого соответствует одной клетке, т. е. монослой. Когда слой клеток полностью покрывает дно чашки Петри, он называется конфлуентным монослоем.

Раковые клетки ведут себя совершенно другим образом. На рисунке ниже показано, что, когда они растут на чашках Петри, их рост продолжается в течение долгого времени после того, как они образовали межклеточные контакты. Невозможность прекратить деление приводит к тому, что клетки начинают образовывать слои на поверхности друг у друга.

Если раковые клетки растут среди большого количества нормальных клеток на чашках Петри, то в конце концов их потомки образуют плотные скопления клеток, окруженные монослоем здоровых клеток, которые называются фокусы. Количество таких фокусов легко подсчитать даже невооруженным глазом. Таким образом, биологи легко подсчитывают число клонов трансформированных клеток, находящихся в популяции здоровых.

Потеря контактного торможения является не единственным отличительным свойством раковых клеток. Когда суспензия этих клеток смешивается с агаровом гелем и помещается в чашку Петри, они образуют сферические колонии. Напротив, здоровые клетки не способны расти в суспензии, и для того, чтобы они начали размножаться, они должны прочно прикрепиться к поверхности дна чашки Петри. Поэтому для здоровых клеток характерен прикрепленный рост, в отличие от раковых клеток, рост которых не зависит от прикрепления.

К числу клеток, легко культивируемых in vitro, относятся клетки соединительной ткани, называемые фибробластами. Когда культуру фибробластов, растущую в чашках Петри, по мере достижения конфлуентности пересаживают в другие чашки, клетки продолжают расти и делиться, но по прошествии определенного времени прекращают пролиферировать. Прекращение роста означает, что клетки каким-то образом способны ограничивать количество циклов деления и что, когда линия клеток исчерпывает отпущенное число циклов деления, рост ее останавливается.

Это происходит даже несмотря на то, что окружающие условия остаются оптимальными для пролиферации. Об этом свидетельствуют наблюдения, согласно которым, в зависимости от типа клеток и их источника (организма), пролиферация останавливается после образования 30, 40 или 50 поколений клеток.

Рисунок ниже иллюстрирует это положение. По сравнению со здоровыми клетками, раковые представляют собой полный контраст. Адаптировавшись к условиям культивации, они способны к бесконечной пролиферации и, таким образом, являются иммортализованными.

Культуры раковых клеток также обладают другими особенностями, которые отличают их от здоровых клеток. При выращивании культуры здоровых клеток они нуждаются в питательных добавках, представляющих собой больше чем просто питательные компоненты (аминокислоты, глюкоза, витамины). Питательная среда должна также содержать сыворотку, полученную из телячьей крови. Эта сыворотка содержит ростовые факторы (GF), представляющие собой белки, которые выделяются одними клетками для поддержания роста других.

Один из распространенных ростовых факторов сыворотки, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), выходит из тромбоцитов в процессе свертывания крови, наступающего после повреждения тканей. Обычно при высвобождении PDGF на участке раневой поверхности он оказывает стимулирующее действие на рост соседних фибробластов, которые затем участвуют в регенерации ткани. Аналогичным образом, присутствие фактора в ростовой среде необходимо для стимуляции роста фибробластов на чашках Петри; без добавления PDGF клетки в течение недель остаются жизнеспособными не не делятся и не растут.

В сканирующем электронном микроскопе видно,
что здоровые клетки распластываются и образуют длинные выросты,
в то время как опухолевые клетки округляются и образуют плотные компактные массы.

Для роста различных типов эпителиальных клеток в культуре необходимы другие ростовые факторы, например такие, как эпидермальный ростовой фактор (EGF). На рисунке ниже представлены механизмы действия ростовых факторов.

Фактически все типы здоровых клеток для стимуляции своего размножения требуют присутствия в среде одного или нескольких ростовых факторов. Это наблюдение привело к важному заключению, касающемуся биологических характеристик большинства клеток: они не пролиферируют, если отсутствует индуцирующий внешний стимул, особенно относящийся к сигалам, передаваемым с помощью GF, присутствующего в окружающей среде. Этот вывод совершенно неприложим к раковым клеткам, и для них необходимы существенно меньшие концентрации GF, чем для здоровых клеток.

Раковые клетки способны сами стимулировать свою пролиферацию, рост и деление, и поэтому в основном не зависят от экзогенных ростовых сигналов.

Важно, что раковые клетки редко становятся совершенно независимыми от внешних ростовых факторов. Гораздо чаще они сохраняют зависимость от определенных клеточных факторов, которые необходимы для пролиферации соответствующего типа здоровых клеток. Так, для роста большинства типов опухолей молочной железы необходимы эстрогены, а для роста опухолей предстательной железы, андрогены. (Хотя обычно считают, что оба агента относятся к гормонам, они регулируют пролиферацию раковых клеток, функционируя как ростовые факторы.) Также для поддержания выживаемости многих типов раковых клеток человека необходим инсулиноподобный фактор роста 1(IGF-1).

В отличие от PDGF и EGF, которые стимулируют рост, некоторые внеклеточные факторы ингибируют пролиферацию клеток. К числу наиболее изученных факторов такого рода относится TGF-b, проявляющий мощное ингибирующее действие на пролиферацию различных типов эпителиальных клеток. По своему действию он напоминает GF с отрицательным эффектом (из-за способности индуцировать неприкрепленный рост некоторых клеток, он получил свое первоначальное название фактора роста опухоли). Опять-таки, в отличие от здоровых, раковые клетки по-разному реагируют на присутствие этого фактора.

Многие из них выработали способность противостоять ингибирующему эффекту TGF-b и продолжают делиться в присутствии довольно значительных концентраций этого GF с отрицательным эффектом.

Таким образом, раковые клетки проявляют неодинаковое отношение к сигнальным молекулам, присутствующим во внешнем окружении. Они относительно независимы от экзогенных сигналов, стимулирующих рост, и в то же время вырабатывают устойчивость к сигналам, его подавляющим. Такое отношение к сигнальным молекулам позволяет сделать общий вывод, касающийся биологии раковой клетки: эти клетки теряют связь с сигнальными молекулами, присутствующими в их окружении (а именно с положительно и отрицательно действующими GF).

Еще одна важная особенность раковых клеток заключается в том, что они часто характеризуются аберрантным хромосомным набором: некоторые хромосомы отсутствуют, другие присутствуют в избыточном количестве, а при объединении сегментов нормальных хромосом образуются необычные хромосомы. Такая аномалия хромосом, называемая анеуплоидией, контрастирует с нормальной картиной хромосомного набора, характерной для здоровых клеток — эуплоидией. На рисунке ниже показана микрофотография анеуплоидной опухолевой клетки, полученная после флуоресцентной гибридизации in situ.

Суммируя все вышесказанное, можно прийти к выводу, что раковым клеткам свойственно значительное количество различных аномалий. Однако перечисленными их особенностями список не исчерпывается. Необходимо учитывать, что раковые и здоровые клетки разделяют также ряд общих черт, что часто делает очень трудной задачу их избирательного уничтожения, не затрагивая при этом здоровые.

Рост популяции здоровых клеток прекращается через 30-40 удвоений.
После этого популяция вступает в т.н. фазу покоя. Типичная схема внутриклеточных событий при пе редаче сигнала.
Лиганд (в данном случае PDGF) связывается рецептором и активирует каскад внутриклеточных событий,
при водящий к изменению состояния клетки.
Основными сигнальны ми процессами в клетке является фосфорилирование белков, также гидролиз липидов и ГТФ. На этой микрофотографии показан препарат хромосом клетки одного из колоректальных раков.
Хромосомы окрашены с помощью специфических гибридизационных зондов, меченных различными флуорохромами,
которые позволяют визуализировать дефекты их структуры и количества.

Что такое рак: онкология

Многие пациенты совершенно однозначно интерпретируют термины «рак», «онкология», «злокачественное новообразование». Однако нужно понимать, что это не одна болезнь, а скорее целый класс заболеваний, имеющих между собой как сходства, так и значительные отличия.

Рак — это злокачественная опухоль, при которой происходит бесконтрольное размножение клеток, сопровождающееся инвазией в подлежащие ткани и метастазированием в отдаленные органы с током лимфы и/или крови. В народе раком называют любую злокачественную опухоль, но ученые сюда относят только карциномы — опухоли, произрастающие из эпителиальных тканей. Злокачественные новообразования из других тканей называют саркомами, злокачественные новообразования лимфатической системы называют лимфомами, а кроветворной — лейкозами.

Зачастую онкология воспринимается пациентами, как смертный приговор. Однако в реальности далеко не все злокачественные опухоли приводят к гибели человека. Более половины всех пациентов благополучно излечиваются и люди забывают о перенесенном заболевании навсегда.

Несмотря на значительные успехи в лечении онкологии, все же данная патология характеризуется достаточно высоким уровнем летальности и, безусловно, для успешного лечения требует к себе самого пристального внимания со стороны высококвалифицированных докторов.

Механизм возникновения рака

В основе онкологического заболевания лежит нарушение процессов регуляции тканевого роста.

Клетки нашего организма постоянно обновляются. В процессе их деления всегда существует вероятность возникновения ошибок в генах (мутации). Это происходит и в норме, но их частота значительно возрастает при воздействии на организм таких неблагоприятных факторов, как канцерогенные вещества, ионизирующее излучение и др.

Для предупреждения и исправления мутаций существуют различные механизмы. Если они не срабатывают, клетка с поврежденной ДНК развивается и многократно делится, не подчиняясь контролирующим системам организма. В итоге формируется образование, которое принято называть термином «злокачественная опухоль».

Злокачественные опухоли характеризуются тремя ключевыми отличиями от доброкачественных:

Неконтролируемый бесконечный рост.
Прорастание (инвазия) в соседние ткани и органы с нарушением их функционирования.
Способность к метастазированию — процессу миграции раковых клеток с током крови или лимфы в другие части тела

Именно данные характеристики определяют агрессивность процесса и его злокачественность.

Опухоль может состоять из плотной ткани и тогда говорят о солидном образовании. Однако она может иметь и жидкую консистенцию, как при лейкозах и лимфомах.

Трудности в лечении рака

Онкологическое заболевание может возникнуть у любого живого организма в любом возрасте. Однако данный риск увеличивается с возрастом. Считается, что более 64% случаев заболевания выявляются у людей старше 65 лет. Тем не менее, в настоящее время онкологи говорят об омоложении таких пациентов. Все чаще болезнь диагностируется в возрасте до 40 лет.

Существуют две основные проблемы в лечении данной патологии:

Распространенность опухолевого процесса, что ограничивает возможности радикального хирургического лечения.
Гетерогенность клеточного состава опухоли. Можно подобрать препараты, которые убьют 99% опухолевых клеток, но если хотя бы несколько из них уцелеют, то они снова будут делиться, и разовьется рецидив
заболевания.

Причины появления рака

Причины онкологических заболеваний очень разнообразны, но все они приводят
к тому, что в клетках организма возникает мутация, которая приводит к их
бесконтрольному размножению. Спровоцировать образование и размножение
таких клеток могут следующие факторы:

Неправильное питание

Оно является одной из главных причин возникновения рака. И здесь есть несколько аспектов. Во-первых, во многих продуктах, которые люди употребляют ежедневно, содержится определенное количество пищевых канцерогенов. К таким продуктам относят копчености, маринады и другие консервированные и жареные блюда, овощи и фрукты, выращенные с применением химических удобрений и пестицидов и др. Во-вторых, имеет значение сбалансированность питания. Например, есть данные, что избыток мяса в рационе приводит к увеличению риска развития колоректального рака, в то же время большое количество растительных волокон и клетчатки снижает эти риски. Несбалансированное питание может привести к развитию ожирения, которое является фактором риска таких злокачественных новообразований как рак поджелудочной железы.

Старение

В подавляющем большинстве случаев злокачественные опухоли возникают у людей старше 50 лет. Это связывают с накоплением действия факторов риска и ослаблением механизмов защиты и уничтожения мутировавших клеток.

Наследственность

Когда говорят о наследственных причинах онкологии, имеют ввиду два аспекта — генетическую предрасположенность и наследственные формы злокачественных новообразований. В целом вероятность заболеть той или иной формой рака в течение жизни составляет 5-10%. Однако при наличии в семье случаев злокачественных новообразований, эта вероятность увеличивается более, чем в два раза. Это называется генетической предрасположенностью. Помимо этого, есть наследственные формы рака, при которых имеются мутации в определенных генах. В качестве примера можно привести мутации в генах BRCA, при наличии которых вероятность развития рака молочной железы или яичников составляет около 80%.

Вирусы

Вирус папилломы человека высокого онкогенного риска вызывает рак шейки матки. Вирусы гепатитов В и С увеличивают вероятность возникновения рака печени. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр может привести к развитию лимфомы, а Т-лимфотропный вирус может вызвать развитие лейкоза.

Вредные привычки и химическая зависимость

Курение, злоупотребление алкоголем и наркомания также являются серьезными причинами развития рака. Например, каждый пятый случай развития злокачественного новообразования связывают именно с курением. Причем речь идет не только о раке легких. Табачный дым увеличивает риск развития рака ЛОР-органов и органов пищеварительной системы, то же касается и алкоголя. Наркомания приводит к серьезным нарушениям обмена веществ и работы всех систем организма, в том числе и иммунной. На этом фоне развиваются неоплазии, характерные для иммунодефицитов — лимфомы, лейкозы, саркомы.

Ионизирующее излучение

Когда говорят об ионизирующем излучении как о причине развития онкологии на постсоветском пространстве, большинство людей имеет ввиду катастрофу на ЧАЭС. И с этим сложно спорить, поскольку после взрыва отмечалось увеличение случаев развития злокачественных неоплазий, в том числе лейкозов, лимфом и рака щитовидной железы. Однако, помимо этого, нельзя забывать об опасности воздействия солнечного излучения, которое может неблагоприятно воздействовать на кожу и органы зрения. Также увеличивает риск развития вторичных раковых опухолей прохождение лучевой терапии.

Предраковые заболевания

Некоторые виды рака развиваются на фоне имеющейся патологии. Например, колоректальный рак в большинстве случае происходит из аденоматозных кишечных полипов, рак эндометрия может происходить на фоне миом или эндометриоза, раку кожи могут предшествовать пигментный кератоз, лейкоплакия или кожный рог, раку легкого — некоторые профессиональные заболевания легких, раку шейки матки — воспалительные и диспластические процессы. Поэтому важно регулярно проходить скрининговое обследование для своевременного выявления предраковых заболеваний и их лечения.

Неблагоприятная экологическая обстановка и воздействие промышленных и химических канцерогенов

Наиболее агрессивные канцерогены — это асбест, сажа, выхлопные газы автомобилей, некоторые виды продуктов переработки нефти.

• Рак представляет собой многоступенчатое заболевание, и для формирования опухоли необходимо от двух до шести различных мутаций

• Образование опухоли ускоряется за счет клональной экспансии. При этом постоянно появляющиеся клоны аномальных клеток перерастают клоны, содержащие меньше мутантных клеток

Рак является сложным многоступенчатым заболеванием, и часто проходят десятки лет, прежде чем он достигает завершающей стадии. Ткань при раке может содержать полностью здоровые клетки, опухолевые клетки (с соответствующими клиническими признаками) и области клеток, занимающих промежуточное положение. Например, при раке ободочной кишки можно различить область здорового кишечного эпителия, выстилающего ее внутреннюю поверхность, далее следует область умеренной гиперплазии (содержащая избыточное количество клеток), затем область дисплазии (состоящая из измененных эпителиальных клеток, включая незрелые полипы) и, наконец, участки, состоящие из крупных полипов (локализованных неинвазивных новообразований, которые часто вырастают в просвет кишки).

Также можно видеть настоящую карциному, инвазирующую мышечный слой кишки; опухоли, проросшие этот слой и образующие колонии (метастазы) в местах, отдаленных от основного очага, например в печени.

Если состояние клеток кишечного эпителия, находящихся на разных стадиях опухолевого процесса, сравнить с характером мутаций, то оказывается, что развитие опухоли обусловлено мутациями по четырем различным генетическим локусам. Чем более поздней была стадия развития опухоли (т. е. чем более злокачественным характером она обладала), тем больше было количество мутантных вариантов этих четырех генов, которые обнаруживались в составе генома. Рисунок ниже иллюстрирует корреляцию между развитием опухоли и характером мутаций. Эти данные имеют лишь коррелятивный характер, однако позволяют предполагать, что с каждой мутацией клетка приближается к полностью злокачественному состоянию.

Некоторые дополнительные данные также позволяют предполагать, что развитие опухоли представляет собой многоступенчатый процесс. Во-первых, частоту развития опухолей среди взрослого населения можно предсказать с помощью математической функции, величина которой зависит от возраста в четвертой-шестой степени. Существование такой функции говорит о том, что в своем развитии опухоль проходит через ряд лимитирующих этапов, наступление каждого из которых в единицу времени происходит с относительно небольшой вероятностью и, для того чтобы опухоль появилась, должны пройти все этапы. Говоря более конкретным языком, рак может представлять собой конечный результат действия от четырех до шести мутаций, каждая из которых происходит в клеточной популяции с относительно небольшой вероятностью, и прежде чем клетка приобретет злокачественный фенотип, должны произойти все мутации. Рисунок ниже иллюстрирует зависимость частоты заболеваемости раком от возраста.

При развитии колоректальных раков малигнизация инициируется мутациями в АРС гене,
а различные стадии развития опухоли связаны с возникновением дополнительных мутаций.

Во-вторых, в отличие от культур иммортализованных клеток, здоровые клетки нельзя трансформировать в опухолевые с помощью одного-единственного онкогена. Например, для трансформации здоровых клеток грызунов необходимо использовать, по крайней мере, два разных онкогена. Для того, чтобы вызвать трансформацию, два одновременно введенных в клетку онкогена, например ras и myc или ras и E1А, должны взаимодействовать друг с другом. Эти онкогены, введенные поодиночке, не приводят к трансформации.

Таким образом, для трансформации совершенно здоровой клетки необходимо, чтобы произошло по меньшей мере два, а вероятно, и больше генетических изменений. На рисунке ниже показана такого рода кооперация между онкогенами. Для трансформации клеток человека необходимо даже большее количество (по некоторым подсчетам до пяти) мутантных генов.

Третья группа данных в пользу многоэтапного характера развития опухоли была получена в экспериментах на трансгенных мышах. В зародышевых клетках этих мышей содержится трансген, кодирующий ras или myc онкоген. Экспрессия этих генов находится под контролем промотора, который активен в эпителиальных клетках молочной железы. Как й следовало ожидать, у трансгенных мышей отмечалась повышенная частота развития рака молочной железы. Однако, хотя даже практически во всех клетках эпителия молочной железы с самого раннего периода жизни сильно экспрессировались гены ras или myc, карцинома молочной железы развивалась у них лишь через три-четыре месяца после рождения. Очевидно, что наряду с трансгенным онкогеном, активным в этих клетках, по меньшей мере одна, а, вероятно, две соматические мутации необходимы для того, чтобы эпителиальные клетки молочной железы начали разрастаться в массу опухоли.

Предполагается, что эти соматические мутации влияют на специфические протоонкогены-мишени или на гены-супрессоры опухоли в геноме клеток. Существенно, что при спаривании мышей, одновременно экспрессирующих трансгенные ras и туе онкогены, опухоль в эпителиальных клетках молочной железы образовывалась быстрее, и это сопровождалось сокращением лаг-периода ее появления. Однако даже при экспрессии у трансгенных животных двух этих онкогенов опухоль образовывалась после лаг-периода. Это говорит о том, что для ее появления необходимо еще одно событие, вероятно, случайная соматическая мутация.

Эти различные по характеру данные можно связать в единую, достаточно простую и последовательную схему, в которой развитие опухоли (часто обозначаемое термином прогрессия) рассматривается как процесс, напоминающий дарвиновскую эволюцию. Клетка несет мутацию в одном из генов, регулирующих рост, и эта мутация позволяет ей и ее потомкам пролиферировать более быстро по сравнению с соседними клетками. Со временем такие клетки образуют в популяции клон, могущий насчитывать много миллионов клеток, который занимает в ткани небольшой участок Затем в одной из клеток клона происходит еще одна соматическая мутация.

Эта мутация обеспечивает более быстрый рост или более эффективное выживание такой клетки. Вскоре двойные мутанты начинают обгонять соседние клетки и со временем заселяют еще больший участок ткани.

Каждый мутационный цикл сопровождается клональной экспансией, иногда называемой клональной преемственностью, и приводит к появлению популяции более злокачественных и более приспособленных к пролиферации клеток Постоянное увеличение различных аномалий индивидуальных клеток прогрессивно отражается в более аберрантной архитектуре ткани, которая ими создается. Как и в эволюционном процессе, в результате случайных мутаций возникает генетически гетерогенная популяция, и отдельные редкие клетки, которые несут мутацию, способствующую росту, становятся родоначальниками доминирующей популяции.

Может показаться, что представления о многоэтапности опухолевого процесса не согласуются с известной способностью онкогенных вирусов запускать трансформацию клеток с помощью лишь одного вирусного онкогена. Строго говоря, оба представления согласовать трудно. Многообразие вариантов клеточного фенотипа, который изменяется при многоэтапном росте опухоли, сильно превышает количество генов (у человека, вероятно, полдюжины), в которых должна произойти мутация, с тем чтобы образовалась опухолевая клетка. Поэтому, чтобы вызвать в клетке многочисленные изменения, каждый из этих мутировавших генов действует плейотропно. Пока еще ни один из этих генов не может действовать таким образом, чтобы он мог индуцировать полную трансформацию клетки.

Хотя изучение процесса трансформации фибробластов с помощью RSV позволило открыть существование протоонкогенов, полученные данные дали возможность предположить, что трансформация представляет собой простое одноэтапное событие, и тем самым направили проблему по неправильному пути. Приведенные аргументы не согласуются с моделью, согласно представлениям которой рак может быть вызван единственным простым изменением в геноме чувствительной клетки-мишени.

Одним из показателей многоступенчатости опухолевого процесса служит определенный возраст,
характерный для развития заболевания.
Данные любезно предоставлены Национальным институтом исследования рака. На левом рисунке видно, что у трансгенных мышей, экспрессирующих ras или гиперактивный myc,
со временем развивается меньше опухолей, чем у животных, экспрессирующих оба гена.
Правый рисунок иллюстрирует, что котрансфекция эмбриональных фибробластов крысы онкогенами ras и myc вызывает их трансформацию;
трансфекция любого одного из двух онкогенов оказывается неэффективной. Поскольку клетки, несущие мутации, обеспечивающие неконтролируемый рост,
делятся чаще, чем клетки дикого типа, постольку происходит клональная селекция.
Любая клетка с дополнительными мутациями, способствующими росту, образует новую популяцию, которая подавляет остальные.

Читайте также: