Синдром Кушинга. Метирапон и кетоконазол

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Синдром Кушинга — результат избытка глюкокортикостероидов. Роль глюкокортикостероидов проявляется наиболее наглядно при сильном стрессе, но кортизол вырабатывается в биологически активном количестве также и в нестрессовых условиях. Выброс и синтез кортизола соответствует дневному ритму, увеличиваясь в предрассветные часы из-за активации системы ГГН. Таким образом, выработка кортизола максимальна рано утром, а к ночному периоду она может уменьшиться до очень низкого уровня.

Избыточный уровень глюкокортикостероидов приводит к развитию синдрома Кушинга, характеризующегося мышечной слабостью, перераспределением отложения жира в подкожной клетчатке, луновидным лицом, пурпурными стриями на коже брюшной стенки, атрофией кожи, ломкостью капилляров, гипертензией, непереносимостью глюкозы и психоневрологическими нарушениями. Синдром Кушинга развивается на фоне множества причин, но обычно он возникает из-за АСТН-синтезирующей аденомы гипофиза (синдром Кушинга), кортизол-вырабатывающей опухоли надпочечников или атопического синтеза АСТН в других новообразованиях (например, нейроэндокринными опухолями легких и кишечника).

Основное лечение синдрома Кушинга — хирургическое удаление гормонсинтезирующей опухоли. Если хирургическое вмешательство не эффективно, для коррекции избытка глюкокортикостероидов применяют лекарственную терапию. Самые эффективные препараты — ингибиторы надпочечникового синтеза глюкокортикостероидов (кетоконазол, метирапон, аминоглутетимид и митотан). Лекарств, уменьшающих выработку АСТН аденомой гипофиза, не существует, а эффективность антагониста глюкокортикостероидных рецепторов мифепристона при хроническом синдроме Кушинга не подтверждена.
Ингибиторы биосинтеза стероидов действуют на различные этапы синтеза кортизола, поэтому для них характерно сопутствующее влияние на другие стероиды надпочечников.

Метирапон. Этот препарат в основном подавляет терминальный этап синтеза кортизола (11-гидроксилирование), приводя к увеличению содержания его предшественника 11-деоксикортизола. Накопление таких предшественников, как 17-гидроксипрогестерон, может привести к увеличению синтеза андрогенов надпочечниками (как и стероидов) и гирсутизму у женщин. Метирапон влияет на синтез альдостерона, однако предшественник кортизола 11-деоксикортизол обладает минералокортикостероидной активностью, что может привести к задержке электролитов и гипертензии.

Кетоконазол, антимикотическое производное имидазола, и аминоглутетимид, противоэпилептический препарат, подавляют различные этапы стероидогенеза, включая точку входа разветвления боковой цепи холестерина, а также другие важные этапы биосинтеза кортизола и андрогена. Механизм действия кетоконазола при лечении избытка глюкокортикостероидов состоит в подавлении активности ферментов цитохрома Р-450, вовлеченного в биосинтез стероидов, ингибирующих биосинтеза эргостероида в мембранах грибов, что обусловливает антимикотический эффект препарата.

Побочные эффекты метирапона, кетоконазола. Все ферменты, участвующие в биосинтезе стероидов, подавляемом кетоконазолом, аминоглутетимидом и метирапо-ном, принадлежат к большому семейству ферментов цитохрома Р-450, которые катализируют реакцию монооксигенации. Ферменты цитохрома Р-450 вовлечены во многие биосинтетические реакции лекарственного метаболизма, что обусловливает некоторые побочные эффекты препаратов. Поскольку выработка стероидов ограничена и многие участки выработки энзимов ингибированы, биологически активные молекулы предшественников стероидов не накапливаются. Однако эти препараты подавляют также синтез половых стероидов, что может привести к атрофии половой системы у мужчин.