Строение и функции протеогликанов
Добавил пользователь Morpheus Обновлено: 21.12.2024
• Протеогликаны состоят из центрального белкового «кора» (сердцевины), к которому присоединены длинные линейные цепи дисахаридов, называемые гликозаминогликанами (ГАГ)
• Цепи ГАГ несут отрицательный заряд. Это обеспечивает стержнеобразную жесткую форму протеогликанов, которая поддерживается за счет отталкивания зарядов
• Выступы, состоящие из цепей ГАГ, выполняют роль фильтров, ограничивающих проникновение в ткани вирусов и бактерий
• Протеогликаны поглощают воду, образуя гелеобразную структуру, которая поддерживает клетки в гидратированном состоянии и защищает ткани от избыточного гидростатического давления
• Протеогликаны способны связываться с различными компонентами внеклеточного матрикса, включая факторы роста, структурные белки и рецепторы, расположенные на клеточной поверхности
• Экспрессия протеогликанов зависит от типа клеток и регулируется в зависимости от стадии развития
Протеогликаны служат дополнением к структурным гликопротеинам внеклеточного матрикса (коллагену и эластину). В то время как структурные гликопротеины обеспечивают растягивающие усилия, протеогликаны гарантируют, что внеклеточный матрикс находится в состоянии гидратированного геля. Это необходимо для того, чтобы ткани могли противостоять силам сжатия.
Подобно другим гликопротеинам, которые в больших количествах экспрессируются на поверхности клеток, протеогликаны состоят из полипептидного кора или сердцевины (отсюда приставка протео-), к которому присоединяются сахара (гликаны). Известно более 40 различных коровых белков протеогликанов, и каждый содержит модульные структурные домены, которые могут связываться с такими компонентами внеклеточного матрикса, как углеводы, липиды, структурные белки, интегриновые рецепторы и другие протеогликаны.
На рисунке ниже представлены различные типы протеогликанов. Большинство таких протеогликанов, как декорин и агрекан, выходят из клеток, однако два типа остаются связанными с мембраной. Так, представители синдека-нового семейства гликопротеинов содержат трансмембранный домен, и глипиканы присоединяются к мембране через гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ).
Протеогликаны отличаются от гликопротеинов типом и расположением присоединенных к ним сахарных остатков. Сахара, присоединенные к протеогликанам, обозначаются термином гликозоаминогликаны (ГАГ). Они собраны в длинные линейные цепи повторяющихся остатков дисахаридов.
Эти цепи могут состоять из сотен сахарных остатков и достигать мол массы до 1000 кДа. Как показано на рисунке ниже, ГАГ подразделяются на пять классов, в зависимости от дисахаридов, которые они содержат. Все гликозоаминогликаны, кроме одного (гиалуроновой кислоты), могут связываться с белками, образуя протеогликаны. Все ГАГ содержат кислые и/или сульфатированные сахара, которые обусловливают их значительный отрицательный заряд.
На рисунке ниже представлены этапы синтеза протеогликанов. Сердцевинный белок образуется в гранулярном ЭПР. Все эти белки содержат сигнальные последовательности, которые направляют их в гранулярный ЭПР и большая часть которых представляет собой растворимые секретируемые белки, поступающие в просвет ЭПР. Синдеканы остаются встроенными в мембрану, поскольку содержат последовательность сигнала прекращения переноса. Глипикановые сердцевинные белки подвергаются модификации при добавлении гликозилфосфатидилинозитола, сахарного остатка связанного с липидами.
По мере того как сердцевинные белки продвигаются по секреторному пути, ферменты гликозилтрансферазы добавляют ксилозу, галактозу и глюкуроновую кислоту к остаткам серина и аспарагина. Тип сахарного остатка и его локализация определяется специальными последовательностями аминокислот в коровом белке. Присоединившиеся сахара служат сайтами дополнительного связывания таких углеводов, как N-ацетилглюкозамин, который формирует цепи ГАГ. Цепи ГАГ могут модифицироваться при действии ферментов, вызывающих перегруппировку структуры сахаров (эпимераз) или добавляющих к ним сульфатные группы (сульфотрансфераз).
Некоторые протеогликаны также содержат N- и О-связанные олигосахариды, типичные для гликопротеинов. В транс-Голъджи сети новосинтезированные протеогликаны подвергаются процессу сортировки, направляясь на регулируемый секреторный путь, и хранятся в секреторных гранулах до момента высвобождения при экзоцитозе. Различные сигналы, например увеличение давления, стимулируют секрецию протеогликанов.
К протеогликану могут быть присоединены от одного до более чем 100 больших ГАГ. Поскольку большая часть сахаров заряжена отрицательно, ГАГ взаимно отталкиваются. Если протеогликан содержит много ГАГ, то это приводит к тому, что сердцевинный белок принимает линейную стержнеобразную форму, а остатки ГАГ выдаются наружу. В результате строение зрелого протеогликана напоминает щетку для волос.
Такое строение придает протеогликанам особые свойства, которые помогают разобраться в свойствах внеклеточного матрикса. Во-первых, относительно жесткая структура способствует их функционированию в качестве структурного каркаса, поддерживающего форму тканей, в которых они находятся. Во-вторых, протеогликаны способствуют деятельности иммунной системы: щетинки ГАГ задерживают бактерии и вирусы во внеклеточной среде и снижают возможность инфицирования тканей. В-третьих, отрицательный заряд на цепях ГАГ притягивает катионы, которые, в свою очередь, притягивают молекулы воды, так что протеогликаны содержат достаточное количество влаги для образования геля.
Эти гели поддерживают гидратацию клеток и обеспечивают водное окружение, способствующее переносу между клетками небольших молекул. Гелевые структуры помогают тканям смягчать большие перепады давления и предотвращать их существенную деформацию. Такие перепады давления, например, могут происходить при травматических повреждениях или при интенсивных физических нагрузках.
В-четвертых, протеогликаны связываются с рядом других белков. Одной из наиболее важных групп таких белков являются факторы роста. Клетки секретируют эти факторы в кровоток, или они попадают в жидкие среды тканей и начинают циркулировать в организме. Как представлено на рисунке ниже, протеогликаны захватывают факторы роста и связывают их. Тем самым их концентрация во внеклеточном матриксе возрастает. Связывание также приводит к локализации факторов роста в специфических участках тканей и защищает их от деградации внеклеточными протеазами. В некоторых случаях такое концентрирование факторов роста необходимо для того, чтобы клетки могли их связать.
Таким образом, протеогликаны могут выполнять роль ко-рецепторов факторов роста и тем самым непрямым образом контролировать рост клеток в тканях. Факторы роста даже могут сохраняться в таком состоянии и высвобождаться позже, при деградации протеогликанов.
Протеогликаны также связываются с другими белками внеклеточного матрикса и участвуют в их сборке. Например, протеогликаны агрекан и декорин связываются с коллагеном. Как показано на рисунке ниже, агрекан образует крупные агрегаты с волокнами коллагена типа II, которые находятся в хряще. При образовании агрегатов молекулы агрекана посредством линкерных белков связываются с гиалуронаном. Декорин действует как спейсер между коллагеновыми волокнами и контролирует диаметр волокон и скорость их сборки. У мышей с нокаутом декоринового гена коллагеновые волокна имеют неправильную форму, и такие животные отличаются особенно непрочной кожей.
Экспрессия протеогликанов меняется в зависимости от стадии развития и от типа клеток. Например, в развивающемся курином эмбрионе агрекан экспрессируется, главным образом, в хрящевой ткани, и максимум экспрессии приходится на пятый день, когда происходит дифференцировка хондроцитов, клеток, образующих хрящевую ткань. Однако он также менее интенсивно экспрессируется в тканях развивающегося головного и спинного мозга, причем пик экспрессии приходится на 13-й день развития. Экспрессия таких протеогликанов, как агрекан, регулируется теми же факторами роста, которые связываются с протеогликанами. Это позволяет предполагать, что протеогликаны могут играть роль в регуляции своей экспрессии.
Сульфатные группы присоединяются к отмеченным остаткам дисахаридов.
Эта модель иллюстрирует, каким образом гепарансульфат способствует связыванию фактора роста фибробластов (FGF) с клеточными рецепторами.
Агрекановые комплексы связываются с молекулами гиалуронана и притягивают воду, которая противодействует силам сжатия и действует как смазывающий агент.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
-