Вориконазол (вифенд) - эффективность, токсичность

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Вориконазол (вифенд) является производным триазола. Механизм действия аналогичен другим азоловым препаратам. В отношении дрожжевых грибов вориконазол проявляет фунгистатическое действие, как и другие азолы, в отношении мицелиальных — фунгицидное.

Спектр активности вориконазола (вифенда). Вориконазол активен в отношении Candida spp., включая штаммы, устойчивые к флуконазолу, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus spp., включая A. terreus. Темноокрашенные и гиалиновые мицелиальные грибы, многие из которых резистентны к амфотерицину, проявляют чувствительность к вориконазолу, например Fusarium spp., Scedosporium apiospermum, Paecilomyces spp., Bipolaris spp., Alternaria spp..
Умеренная активность в отношении Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulation, Coccidioides immitis, в меньшей степени против Sporothrix schenckii. He активен в отношении зигомицет (Mucor, Rhizopus spp.).

Фармакокинетика вориконазола (вифенда). Вориконазол может назначаться как внутривенно, так и перорально. Стабильная концентрация вориконазола в плазме отмечается через 5—6 дней применения, но при увеличении дозы препарата в 1-й день стабильная концентрация регистрируется уже в течение суток, поэтому режим дозирования включает начальную нагрузочную дозу в 1-е сутки (6 мг/кг каждые 12 ч) с последующей поддерживающей дозой по 4 мг/кг каждые 12 ч. Биодоступность пероральной формы препарата не зависит от приема пищи (> 90 %) и кислотности желудочного содержимого.

Жирная пища снижает биодоступность вориконазола до 80 %. Из-за особенностей метаболизма вориконазол проявляет нелинейную фармакокинетику: при удвоении дозы отмечается увеличение максимальной концентрации в плазме в конце инфузии в 2,8 раза, увеличение площади под фармакокинетической кривой — в 4 раза. Вориконазол метаболизируется в печени при участии энзимов системы ферментов цитохрома Р-450. Основным метаболизатором вориконазола является изофермент CYP2C19, для которого характерен генетический полиморфизм.

Дефицит экспрессии данного энзима определяется у 15—20 % лиц монголоидной расы и у 5—7 % — европеоидной. Назначение вориконазола в популяции с недостаточной экспрессией белка CYP2C19 приводит к повышению концентрации препарата в 4 раза вследствие недостаточного метаболизма.

Величина максимальной концентрации препарата в плазме крови выше при внутривенном, чем при пероральном, способе введения. С белками плазмы связывается 58 % препарата. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая более высокие концентрации в ткани головного мозга, чем в цереброспинальной жидкости. Содержание в последней составляет 50 % от плазменного.

Вориконазол распадается в печени на неактивные метаболиты, из них более 80 % выводится с мочой. В неизмененном виде с мочой экскретируется менее 5 %. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин вместо внутривенной рекомендуется применять пероральную форму препарата.

Токсичность вориконазола (вифенда). Переносимость вориконазола хорошая. К 2003 г. его безопасность была оценена у 2090 пациентов. Длительность применения препарата была прослежена в течение 12 нед у 558 больных, в течение 1 года — у 38 пациентов.

Наиболее частый побочный эффект, не регистрируемый при лечении другими азолами, — обратимые нарушения зрения (изменение восприятия цвета, нечеткость, появление ярких пятен или волнистых линий, светобоязнь), которые возникают в 30 % случаев и крайне редко приводят к необходимости отмены препарата. Симптомы появляются в течение 1-й нед лечения, далее интенсивность их снижается или они исчезают по мере продолжения терапии вориконазолом. Сетчатка не повреждается.
Световые галлюцинации зарегистрированы у 5 % больных.

Другие побочные эффекты, регистрируемые с частотой возникновения 1:10,— это повышение температуры тела, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, боли в животе. Описаны единичные случаи возникновения токсического эпидермального некролиза. Прекращение лечения приводит к ликвидации симптомов. В период терапии вориконазолом следует избегать прямых солнечных лучей из-за светочувствительности.

При лечении вориконазолом возможно повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы, содержания билирубина; в редких случаях наблюдается развитие гепатитов. Высокие концентрации вориконазола потенцируют возникновение гепатита. Исследование показателей функции печени следует проводить до назначения вориконазола, затем 2—3 раза в течение первых 2 нед приема препарата, далее каждые 2—4 нед.

Вориконазол не рекомендуется назначать при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных получены данные о тератогенном и эмбриотоксическом действии препарата.

Взаимодействие вориконазола (вифенда). Вориконазол взаимодействует со многими препаратами, поскольку метаболизм происходит при участии ферментов системы цитохрома Р-450. Карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин существенно снижают концентрацию вориконазола, сочетать лечение вориконазолом с данными препаратами не рекомендуется.

Вориконазол повышает концентрации следующих препаратов: астемизола, цизаприда, циклоспорина А, алкалоидов спорыньи, омепразола, хинидина, пимозида, сиролимуса, такролимуса, терфенадина, варфарина. Назначение вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином противопоказано, поскольку совместное применение может привести к удлинению на ЭКГ интервала Q— Т. Исключается сочетание вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимусом.

При совместном назначении с вориконазолом дозу циклоспорина А следует уменьшить в 2 раза на фоне постоянного мониторинга уровня циклоспорина А в крови; сократить наполовину дозу омепразола; уменьшить на 1/3 дозу такролимуса и мониторировать его уровень; осуществлять мониторинг за уровнем варфарина.

Назначение комбинации вориконазола, рифабутина и фенитоина понижает концентрацию вориконазола и повышает содержание рифабутина и фенитоина. Доза вориконазола удваивается при назначении его с фенитоином, поэтому проводят мониторинг за уровнем фенитоина. Вориконазол назначают с фенитоином и рифабутином только в тех случаях, если потенциальная польза от терапии превалирует над осложнениями.

Вориконазол может повышать концентрацию следующих препаратов: антидиабетических пероральных средств, статинов, алкалоидов винкристина, блокаторов кальциевого канала, бензодиазепинов. В связи с этим следует тщательно следить за побочными эффектами и снижать дозу, если дополнительно назначают вориконазол; необходим более тщательный мониторинг за уровнем глюкозы в крови. Повышение концентрации статинов в крови (ловастатина) может привести к рабдомиолизу. Вориконазол пролонгирует седативный эффект бензодиазепинов (мидозалам), потенцирует нейротоксичность винкристина.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021