Воздействие метгемоглобинобразователей на органы. Неорганические метгемоглобинобразователи

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 06.11.2024

Карбоксигемоглобин (HbCO) – это стабильный комплекс монооксида углерода, который образуется в эритроцитах при вдыхании монооксида углерода в результате метаболизма метиленхлорида в печени или в качестве побочного продукта в процессе деградации гемоглобина. Это форма гемоглобина, которая образуется из нормального гемоглобина в результате реакции с окисью углерода. Так может происходить при воздействии на организм угарного газа, а также при отравлении карбонилами металлов: никеля и железа (Ni(CO)4), (Fe(CO)5). Постоянно находится в крови в небольшом количестве, но его концентрация может колебаться в зависимости от внешних условий и факторов.

Метгемоглобин (MetHb) – продукт окисления железа в молекуле гемоглобина. Если железо гема не переходит обратно в ферроформу, то образуется MetHb, что в свою очередь приводит к нарушению транспорта кислорода. При высоком содержании MetHb присутствуют как полностью окисленные молекулы Hb, так и частично окисленные с измененными функциональными параметрами. Они вызывают нарушение процессов оксигенации органов и тканей с развитием гипоксии и цианоза. Появление неврологической симптоматики связано с нарушением десатурации и элонгации жирных кислот в нейронах. По сути это патологическая форма гемоглобина, которая не способна связывать кислород, из-за чего может возникать гипоксия тканей.

Синонимы русские

Побочные соединения гемоглобина.

Синонимы английские

MetHb, Methemoglobin; HbCO.

Метод исследования

Единицы измерения

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Общая информация об исследовании

В нормальных физиологических состояниях гемоглобин метаболизируется оксигеназой гема в монооксид углерода, двухвалентное железо и биливердин (зелёный жёлчный пигмент). Оксигеназа гема, обнаруженная в печени и селезенке, – основной эндогенный источник монооксида углерода, который отвечает за небольшое количество ( Монооксид углерода связывается с гемоглобином со сродством в 200-250 раз большим, чем кислород, что приводит к гипоксии тканей. Монооксид углерода также вызывает сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина влево, тем самым уменьшая выделение кислорода из гемоглобина в ткани-мишени, что еще больше усугубляет гипоксию тканей. Приблизительно 85 % поглощенного монооксида углерода связывается с гемоглобином и остается во внутрисосудистом отсеке в виде HbCO. Остальная часть угарного газа поглощается тканями и в первую очередь связывается с миоглобином. В меньшей степени монооксид углерода может также связываться с другими молекулами, такими как цитохромы и НАДФН-редуктаза. Связывание монооксида углерода с этими молекулами может нарушить нормальные физиологические процессы, включая митохондриальную дисфункцию. Мозг и сердце – наиболее часто поражаемые органы при отравлении угарным газом.

Метгемоглобин (MetHb) – продукт окисления железа в молекуле гемоглобина. Обладает пероксидазными свойствами, т.е. способен расщеплять перекись водорода и прочно связывать синильную кислоту и другие токсичные вещества, тем самым снижая степень отравления организма. Нормальная оксигенация гемоглобина предполагает высвобождение электрона из атома железа для связи с кислородом. Железо при этом приобретает ферроформу (Fe3+), а кислород преобразуется в супероксид (О2). При деоксигенации электрон возвращается к атому железа (железо переходит в ферроформу – Fe2+) и высвобождается молекула кислорода (О2). Основная ферментная система, участвующая в этом процессе, – Cb5R (или NADH феррицианидредуктаза, NADH-дегидрогеназа, диафораза I, NADH-метгемоглобинредуктаза, NADH-дегидрогеназа) / эритроцитарный цитохром b5. При блокаде этой системы вследствие генетических дефектов стимулируются минорные пути прямого восстановления MetHb-эндогенными восстановителями (аскорбиновая кислота, восстановленный глютатион, флавин, цистеин, метаболиты триптофана) или другими системами. Если железо гема не переходит обратно в ферроформу, то образуется MetHb, что в свою очередь приводит к нарушению транспорта кислорода. При высоком содержании MetHb присутствуют как полностью окисленные молекулы Hb, так и частично окисленные – так называемые валентные гибриды с измененными функциональными параметрами. Они вызывают нарушение процессов оксигенации органов и тканей с развитием гипоксии и цианоза. Появление неврологической симптоматики связано с нарушением десатурации и элонгации жирных кислот в нейронах, что подтверждено снижением содержания ненасыщенных жирных кислот в аутоптате мозга больных.

Для чего используется исследование?

Диагностика врожденных (дефицит цитохром-b5-редуктазы) или приобретенных метгемоглобинемий (вследствие радиоактивных облучений, воздействия токсичных веществ или лекарственных препаратов, являющихся метгемоглобинобразователями (способствующих окислению Fe2+ в Fe3+). Признаки таких состояний: слабость, головокружение, трудности с дыханием, синюшность или характерно грязно-серый цвет кожи, судороги, потери сознания.
Подозрения на отравление угарным газом (головная боль, головокружение, боли в груди, шум в ушах, удушье, кашель, тошнота, рвота, повышение АД, галлюцинации, двигательный паралич, потеря сознания).

При этом получение небольших доз токсичных воздействий может не сопровождаться симптомами, что затрудняет выявление хронической интоксикации.

Мониторинг лечения отравления угарным газом.
Оценка влияния хронической экспозиции СО на здоровье (на рабочих местах или дома при наличии источников СО (печи, уголь).
Симптоматика центрального цианоза на фоне отсутствия респираторных нарушений и насосной функции сердца.

Что означают результаты?

Концентрация карбоксигемоглобина: 0,5 - 1,5 %.

Концентрация метгемоглобина: 0 - 1,5 %.

Метгемоглобин

Отравление – при уровне > 15 % от общего объема Hb.

Летальный исход – > 70% от общего объема Hb.

Состояния, при которых возможно повышение уровня:

воздействие токсичных веществ или лекарственных препаратов, способствующих окислению Fe2+ в Fe3+;
отравление органическими и неорганическими нитритами и нитратами (могут попадать в питьевую воду при применении органических удобрений), бертолетовой солью;
передозировка сульфата меди;
передозировка органических соединений (хлорит натрия, карбонат аммония, 2,4-динитрофенол);
передозировка гербицидов и инсектицидов;
передозировка промышленных/бытовых агентов (аниловые красители, нитробензол, нафталин, аминофенол и нитроэтан – средство для удаления лака);
передозировка диагностических средств – метиленовым синим (высокая дозы или применение пациентами с дефицитом глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы), индигокармином;
передозировка местных анестетиков (бензокаин, лидокаин, прилокаин), предрасполагающими факторами служат повреждения слизистой оболочки, что ведет к повышенной абсорбции, противорвотных (метоклопрамид), антибиотиков (сульфаниламиды, нитрофураны, парааминосалициловая кислота), противомалярийных препаратов (хлорохин и др.), противоопухолевых (циклофосфамид, ифосфамид, флутамид), анальгетиков и антипиретиков (ацетаминофен, ацетанилид, фенацетин, целекоксиб); снотворных (зопиклон); антисептиков (резорцин).

Карбоксигемоглобин

Отравление – при уровне > 20 %.

Летальный исход – 70 % от общего объема Hb.

курение – уровень HbCO у курильщиков может достигать 10 %;
острое или хроническое отравление СО, основные источники СО – домашние отопительные системы, печи, применение угля в брикетах, подземные гаражи, туннели, городские автодороги;
пассивное курение (места для курящих в офисах, ресторанах и т.д.);
вдыхание паров дихлорметана (растворитель, широко использующийся в агентах, аэрозольных пропеллентах и др.).

При концентрации 0,05 % СО во вдыхаемом воздухе 50 % гемоглобина переходит в HbCO, а при образовании 70 % HbCO наступает летальный исход.

Публикации в СМИ

Отравление метгемоглобинобразователями вызвано токсическим действием нитро- и аминопроизводных бензола (анилин, аминобензол, фениламин, хлоранилин, фенилгидразин), его гомологов, различных нитросоединений (нитроглицерин, амилнитрит, бутилнитрит, нитрит калия, нитрит натрия, селитра) и сопровождается образованием метгемоглобина. Смертельная доза анилина — около 1 г.
Этиопатогенез • Избирательное нейротоксическое, гепатотоксическое, гемотоксическое (образование метгемоглобина) действие • Местное раздражающее действие (нитро- и аминопроизводные бензола).

Клиническая картина • При лёгкой и средней степенях отравления •• Синюшная окраска слизистой оболочки губ, ушей, ногтей вследствие острой метгемоглобинемии •• Общая слабость, головная боль, головокружение, эйфория с двигательным возбуждением, нарушение ориентации, неуверенность походки, возможны случаи кратковременной потери сознания; сухожильные рефлексы повышены, ослабление реакции зрачков на свет •• Тахикардия, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность (одышка) • При тяжёлых отравлениях •• Выраженный цианоз кожных покровов и слизистых оболочек •• Кома, зрачки сужены, без реакции на свет; возможны эпизоды резкого возбуждения с клоникотоническими судорогами, непроизвольные дефекация и мочеиспускание; паралич дыхательного центра •• Слюнотечение и бронхорея, гемическая гипоксия, выраженная тахикардия, гепатомегалия, гемолитическая анемия с развитием почечного синдрома • На 3–5 сут заболевания возможны рецидивы метгемоглобинемии, связанные с выходом яда из депо (печень, жировая ткань) • При пероральном приёме анилина — жжение во рту, боли в животе, тошнота, рвота, возможна экзантема по типу крапивницы, печень увеличена и болезненна • При попадании на кожу и в глаза нитро- и аминопроизводных бензола — дерматит, язвы на роговице • При хронической интоксикации: анемия, поражение печени, нервной системы (астеновегетативный синдром), глаз (катаракта), мочевыводящих путей (цистит, образование язв).

Лабораторные исследования • При лёгкой и средней степенях отравления: уровень МtНb 10–50%, определяют тельца Хайнца–Эрлиха (округлые эозинофильные или тёмно-фиолетовые включения, состоящие из дефектных Hb) • При тяжёлых отравлениях: уровень метгемоглобина более 50%, количество телец Хайнца–Эрлиха до 5% • Анемия с ретикулоцитозом, макроцитозом и нормобластозом.

ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения • При попадании внутрь — промывание желудка через зонд с последующим введением сорбента (активированный уголь, вазелиновое масло), рвотные средства • При попадании на кожу и в глаза нитро- и аминопроизводных бензола — промывание проточной водой • Обеспечение адекватной вентиляции лёгких, оксигенотерапия, в тяжёлых случаях — ИВЛ, гипербарическая оксигенация • При концентрации метгемоглобина в крови более 40% — переливание цельной крови • Ранний гемодиализ • В последующем — инфузионная терапия, форсированный диурез, перитонеальный диализ • Симптоматическая терапия: антигипоксанты, лечение печёночной и почечной недостаточности.
Специфическая (антидотная) терапия • Метиленовый синий — 1% р-р 1–2 мл/кг в/в медленно • Натрия тиосульфат — 30% р-р 100 мл в/в • Аскорбиновая кислота — 5% р-р до 60 мл/сут в/в.
Течение и прогноз • Длительность интоксикации — 12–14 дней • Прогноз при отсутствии остаточных явлений благоприятный • При наличии стойких последствий (например, при токсическом поражении печени) происходит инвалидизация пациента.

МКБ-10 • T52 Токсическое действие органических растворителей • T53.9 Галогенпроизводных алифатических и ароматических углеводородов неуточнённых • T54.0 Токсическое действие фенола и его гомологов • T59.0 Токсическое действие окислов азота

Код вставки на сайт

Отравление метгемоглобинобразователями

Воздействие метгемоглобинобразователей на органы. Неорганические метгемоглобинобразователи

Метгемоглобин (MetHb) – вариант гемоглобина, который образуется при переходе двухвалентного железа в трехвалентное. В результате гем утрачивает способность связываться с кислородом и транспортировать кислород в ткани, что приводит к развитию гипоксии. Образование метгемоглобина происходит в месте ушибов, а также при соприкосновении крови с воздухом (взятии крови, гематурии). Ежедневно около 0,5 % гемоглобина в крови превращается в метгемоглобин, однако концентрация его в крови в норме не превышает 1 %. Под влиянием метгемоглобинредуктазы с участием НАДН2 он вновь переходит в гемоглобин. Возникновение метгемоглобинемии может быть связано с врожденными факторами (наследственная метгемоглобинемия), с воздействием токсичных веществ или лекарственных препаратов, которые увеличивают концентрацию метгемоглобина. Приобретенные формы являются значительно более распространенными по сравнению с врожденной метгемоглобинемией.

Метод исследования

Единицы измерения

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Метгемоглобинемии – гетерогенная группа заболеваний, обусловленных различными этиологическими и патогенетическими факторами, при которых содержание метгемоглобина в крови превышает физиологическую норму (> 1-2 % общего количества Hb). Токсические метгемоглобинемии эндогенного происхождения развиваются вследствие нарушения продукции и всасывания нитратов при энтероколитах (так называемый энтерогенный цианоз). Точный механизм развития метгемоглобинемии неизвестен, но может включать в себя повышенную эндогенную продукцию нитритов. Наиболее частой причиной развития приобретенных метгемоглобинемий является воздействие лекарственных препаратов, химических веществ или токсинов, являющихся метгемоглобинобразователями, например органических и неорганических нитритов и нитратов, которые могут попадать в питьевую воду в результате применения органических удобрений, местных анестетиков (бензокаин, лидокаин, прилокаин), предрасполагающими факторами при этом являются повреждения слизистой оболочки, передозировка сульфата меди, органических соединений (хлорит натрия, карбонат аммония, 2,4-динитрофенол), противомалярийных препаратов (хлорохин и др.), противоопухолевых средств (циклофосфамид, ифосфамид, флутамид).

Несмотря на несомненную специфичность повреждающего действия на кровь ароматических аминов и нитросоединений, им присущи и другие специфические виды биологической активности, особенности которых зависят от химической структуры конкретных веществ. Так, к веществам, для которых симптомы поражения печени являются ведущими, но в сочетании с выраженными специфическими изменениями крови, относятся ди- и тринитротолуол, изомерные нитрохлорбензолы, в известной мере р-толуидин, а также практически не влияющие на кровь о-нитроанилин, р-ацетаминофенол (парацетамол), мононитротолуолы.

Для отдельных соединений из класса аминов и нитросоединений весьма характерным является повреждающее действие на почки. В первую очередь это касается ацетпроизводного р-фенетидина (фенацетина), а также самого р-фенетидина. Широко известны факты развития интерстициального фенацетинового нефрита с исходом в сморщенную почку. Достаточно выраженными нефротоксическими свойствами обладают толуидины и метоксидпроизводные анилина (анизидины) и нитробензола (нитроанизо-лы), а также моно-, ди- и тринитротолуолы и р-ацетаминофенол.

О-толуидин известен как бластомоген, вызывающий опухоли мочевого пузыря, в том числе и злокачественные. Среди ароматических аминов 2-нафтиламин известен как вещество с доказанной канцерогенной активностью для человека — группа 1. К канцерогенам принадлежит также фенацетин (N-ацетилпарафенетидин) (группа 2Б согласно классификации МАИР).
Одним из проявлений политропности тринитротолуола служит его способность вызывать катаракту.

Динитроанилин и хлординитроанилин являются разобщителями окислительного фосфорилирования и ингибиторами переноса электронов по дыхательной цепи на участке цитохромоксидазы.

И наконец, 2,4-динитрохлорбензол и р-фенилендиамин широко известны как классические аллергены. Таким образом, можно заключить, что причисление нитро- и аминосоединений ряда бензола строго к ядам, избирательно поражающим кровь, является в известной мере условным, во всяком случае для некоторых из них.

Неорганические метгемоглобинобразователи

Помимо метгемоглобинобразователей из класса ароматических нитро- и аминосоединений, специального внимания заслуживают метгемоглобинобразователи, являющиеся солями азотистой и азотной кислоты, т.е. нитриты и нитраты. Чаще всего это соли натрия. Не будучи ферментативной и не обладая высокой потенцией, которая свойственна ферментативной реакции по типу "анилиновой" метгемоглобинемии. Поэтому продолжительность ее в первом случае значительно короче.

В связи с нитритной метгемоглобинемией возникло такое понятие как "бессимптомная" метгемоглобинемия, когда уровень метгемоглобина в крови может достигать 15 %, при отсутствии видимых признаков интоксикации (цианоз и др.). Между тем, как выяснилось, "бессимптомность" в данном случае только кажущаяся, поскольку на ее фоне прослеживаются сдвиги функционального состояния ЦНС, в том числе ЭЭГ, сердечно-сосудистой системы с изменениями ЭКГ, что сопровождается падением кислородной емкости крови. Примечательно, что именно на примере нитратно-нитритной метгемоглобинемии убедительно доказана гораздо более высокая чувствительность молодых организмов к метгемоглобинобразователям по сравнению со взрослыми.

Это особенно актуально в связи с наличием достаточно большого количества нитратов в питьевой воде некоторых регионов, которую потребляют люди всех возрастных категорий, включая грудных детей. Последние при прочих равных условиях гораздо более чувствительны к действию метгемоглобинобразователей. Так, у детей раннего грудного возраста в таких случаях развивается интенсивно синяя окраска ("голубые" дети по терминологии американских авторов) с нарушениями функций сердечно-осудистой системы и дыхания, в то время как у детей дошкольного и школьного возраста, а тем более у взрослых эти симптомы отсутствуют, хотя в крови повышен уровень метгемоглобина. Столь высокая чувствительность к нитратам и нитритам у грудных детей обусловлена наличием у них легко окисляющегося фетального гемоглобина и недоразвитием метгемоглобинредуктазных ферментных систем.

К метгемоглобинобразователям принадлежит также хлорат калия (бертолетова соль), вызывающий метгемоглобинемию с цианозом, гемолиз и в тяжелых случаях закупорку почечных капилляров за счет метгемоглобинурии, что в итоге приводит к олигурии, анурии и почечной недостаточности, возможна гемолитическая желтуха.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Метгемоглобинобразователи и серосодержание вещества. Иммунитет при воздействии метгемоглобинобразователей

Об активном вмешательстве метгемоглобинобразователей в обмен серосодержащих соединений, судя по данным обширных экспериментальных исследований, свидетельствует снижение уровня свободных SH-групп крови под влиянием большинства (в 34 случаях из 43) производных анилина и нитробензола. При этом особо характерен такой сдвиг при воздействии веществ с выраженными гемотоксическими свойствами, что подтверждает его специфичность. Еще одним доводом в пользу этого является избирательность блокады SH-групп именно цельной крови, т.е. эритроцитов, при сохранности их в сыворотке. Механизм подавления тиоловых структур в эритроцитах может быть различным, а именно за счет инактивации SH-групп глобина, цитоплазмы эритроцитов и, наконец, их мембраны. Однако в любом случае такой сдвиг свидетельствует о нарушении стабильности эритроцитарных структур.

В ряде случаев блокаду SH-групп крови можно расценить как предупреждение об угрозе окисления гемоглобина в метгемоглобин, хотя угроза эта не всегда реализуется, как это прослежено на примере производных нитроанилина. Следовательно, тиоловые системы эритроцитов способны неопределенно долго ограждать гемоглобин от действия окислителей. Содержание восстановленного глютатиона (Г-SH) в условиях повторного воздействия метгемоглобинобразователей в эксперименте в большинстве случаев возрастает в 1,5—2 раза сравнительно с контролем. Это весьма существенно, если учесть, что именно Г-SH в наибольшей мере обеспечивает защиту эритроцитов от гемолизирующих и окисляющих агентов, а также активизирует фермент гемсинтетазу. Скорее всего в случае воздействия нитро-аминосоединений механизм повышения уровня Г-SH может быть связан с ростом активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6ФДГ), который характерен для регенераторной анемии любого происхождения.

Как известно, рост активности Г-6ФДГ сопровождается усиленным превращением глюкозо-6-фосфата в фосфоглюконовую кислоту, в процессе которого генерируется избыток НАДФН. Водород последнего расходуется в первую очередь на восстановление окисленной формы глютатиона (Г-S-S-Г) в Г-SH. Это полностью согласуется с данными о более интенсивной продукции глютатиона молодыми формами эритроцитов по сравнению со зрелыми. Еще одним механизмом образования избытка Г-SH может служить угнетение фермента глютатионпероксидазы, катализирующей сопряженный процесс окисления Г-SH и восстановление эндогенной перекиси водорода в эритроцитах. Косвенным подтверждением этому является, во-первых, сульфгемоглобинемия, источником которой, по утверждению G.R.Frendo (1970) и Fh.Tursz (1974), служит Г-SH при условии угнетения глютатионпероксидазы, а во-вторых, тельца Гейнца, образующиеся в результате преципитации Г-SH.

Угнетение глютатионпероксидазы на фоне метгемоглобинемии представляется вполне реальным, если учесть присущую метгемоглобину пероксидазную активность и возможное ингибирование в таком случае глютатионпероксидазы по закону конкурентных взаимоотношений. И наконец, прирост Г-SH в присутствии метгемоглобина может быть обусловлен высвобождением его из формы, связанной с гемоглобином (всего такая форма составляет 1/5-1/8 от общего содержания Г-SH в эритроцитах) по аналогии с разрывом такой связи в случае НbСО. Наряду с описанными выше патогномоничными для хронической интоксикации метгемоглобинобразователями из класса аминов и нитросоединений ряда бензола изменениями красной крови при их профессиональном воздействии, а также изменениями биохимического состава крови, достаточно четко прослеживаются и неспецифические изменения со стороны белой крови в виде нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом влево, а также ускорения СОЭ.

В то же время, по данным Н.М.Василенко, полученным на крысах, из 43 веществ, изученных по этому признаку, только в половине случаев отмечен лейкоцитоз. Не исключено, что такая неоднозначность результатов объясняется лимфоидным типом кроветворения у крыс, неадекватным таковому у человека.

Возможны изменения иммунологической реактивности, в основном по типу ее угнетения, в виде падения фагоцитарной способности нейтрофилов, что прослежено на примере моно- и динитротолуолов, но особенно четко при воздействии нитроанилинов. Наблюдаются также разнонаправленные изменения таких показателей, как фагоцитарное число и фагоцитарный индекс при длительном воздействии метгемоглобинобразователей, что согласуется с фазовостью проявления симптомов интоксикации. Известны результаты специальных исследований по оценке влияния ароматических нитро- и аминосоединений (испытано 42 вещества) на процесс гемокоагуляции. Они свидетельствуют о высокой чувствительности такого интегрального показателя гемокоагуляции, как время свертывания. Выявлено достаточно закономерное укорочение времени свертывания крови и гораздо реже удлинение его (ди- и тринитротолуол).

Укорочение времени свертывания крови скорее всего служит неспецифическим сдвигом, поскольку он может быть обусловлен, с одной стороны, изменением константных условий, которые требуются для любых ферментативных реакций, в том числе и такого сложного ферментативного процесса, как гемокоагуляция, за счет присутствия в крови чужеродных соединений (как исходных веществ, так и их метаболитов). С другой стороны, причину ускорения времени свертывания крови можно усматривать в усилении синтеза ферментных белков (к которым относятся и факторы гемокоагуляции) печенью, по механизму индукции этого процесса химическими веществами. Если речь идет об удлинении времени свертывания под влиянием ди- и тринитротолуола, то его можно объяснить их общеизвестными гепатотоксическими свойствами с угнетением ферментобразовательной функции печени.

Читайте также: