Леветирацетам в лечении парциальной эпилепсии

И.Г. Рудакова 1 , А.С. Котов 2 , С.В. Котов, Ю.А. Белова, Н.С. Лаврентьева
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

I.G. Rudakova, A.S. Kotov, S.V. Kotov, Yu.A. Belova, N.S Lavrentjeva

Обследованы 138 пациентов в возрасте от 16 до 65 лет с симптоматической парциальной (118 больных) и идиопатической генерализованной (20 больных) эпилепсией. Все пациенты получали леветирацетам (кеппру) в режимах монотерапии (30 больных) и политерапии (108 больных). Обследование включало изучение анамнеза, клинический и неврологический осмотр, рутинную ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, МРТ головного мозга, изучение эффективности, переносимости, качества жизни по опросникам QUALIE-31, версия 1. Длительность наблюдения составила от 1 года до 4 лет (в среднем 2,5 года). Отмечены высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама, хорошие показатели удержания на терапии, быстрое развитие клинического эффекта после начала терапии, позитивное действие на когнитивные функции. Проанализированы эффективность, переносимость и клинические особенности применения леветирацетама в различных клинических ситуациях.

Ключевые слова: эпилепсия, лечение, леветирацетам, кеппра.

One hundred and thirty-eight patients (76 women and 62 men, aged from 16 to 65 years) with symptomatic partial epilepsy (n=118) and idiopathic generalized epilepsy (n=20) have been studied. All patients received keppra on regiments of monotherapy (n=30) and polytherapy (n=108). The study included evaluation of anamnesis, clinical and neurophysiological examination, routine EEG and/or video-EEG-monitoring, MRI of the brain, assessment of effectiveness, tolerability and quality of life (QUALIE-31, version 1). The period of observation was 1—4 years (on average 2,5 years). The high effectiveness and tolerability, good characteristics of therapy duration, the early appearance of clinical effect after the therapy has been started and positive cognitive effect are noted. The effectiveness, tolerance and clinical features of keppra treatment in different epileptic syndromes are analyzed.

Key words: epilepsy, treatment, Keppra.

Основной мишенью всех вновь синтезируемых антиэпилептических препаратов (АЭП) являются симптоматические и предположительно симптоматические фокальные эпилепсии (СФЭ), что объясняется высокой распространенностью и низкой эффективностью лечения этих форм заболевания. В рамках СФЭ наиболее резистентными к медикаментозной терапии признаются фокальные (парциальные) приступы (ПП). Это подтверждается данными эпидемиологических исследований, согласно которым ПП преобладают по частоте над генерализованными приблизительно в 1,5 раза, что, возможно, объясняется их большей резистентностью к лечению и, как следствие, меньшей вероятностью достижения ремиссии [5]. Несмотря на постоянную разработку все новых и новых АЭП, существенного прогресса в лечении СФЭ до настоящего времени добиться не удалось: отсутствуют достоверные данные о большей эффективности АЭП нового поколения по сравнению с традиционными [1].

Высокая распространенность и низкая эффективность лечения СФЭ потенцируют разработку все новых АЭП. Одним из них является леветирацетам (ЛЕВ), который был синтезирован в конце XX века в ходе исследований по усовершенствованию пирацетама [1].

К основным механизмам действия ЛЕВ, наряду со способностью блокировать высоковольтажные Ca каналы N и P/Q типов, усиливать поток ионов хлора через ГАМК-и глициновые рецепторы и блокировать потенциал-зависимые калиевые каналы, относится отличающая его от других АЭП способность влиять на нейротрансмиттерную передачу в головном мозге путем взаимодействия с активным гликопротеином синаптических везикул SV2A [14, 26, 27].

Особый интерес представляют экспериментальные данные о снижении эпилептической экспрессии генов под влиянием ЛЕВ в киндлинг-модели амигдалярной височной эпилепсии у грызунов, что позволяет предполагать наличие у ЛЕВ антиэпилептогенного действия, реализуемого на генетическом уровне [1, 17].

Как и все современные АЭП, ЛЕВ первоначально был испытан как дополнительный препарат в лечении резистентных СФЭ, продемонстрировав высокую эффективность, отсутствие фармакокинетических взаимодействий и сопоставимое с плацебо количество побочных эффектов [14, 15, 32].

В дальнейшем применение ЛЕВ у пациентов с ИГЭ в моно- и политерапии также позволило добиться обнадеживающих результатов в форме, в том числе высокочувствительными к препарату оказались приступы у больных с ЮМЭ [7, 20, 23, 32].

До недавнего времени ЛЕВ был зарегистрирован в РФ как дополнительный препарат в политерапии СФЭ у лиц старше 16 лет. Однако при неэффективности или непереносимости других АЭП он все же рекомендовался к применению в виде монотерапии и лицам, не достигшим 16 лет, при условии информированного согласия пациента или лица, осуществляющего над ним опеку [1]. Показав свою эффективность и продемонстрировав хорошую переносимость в исследованиях и клинической практике, в 2008 г. ЛЕВ был зарегистрирован в нашей стране для применения в монотерапии генерализованных и фокальных эпилепсий.

С учетом современных особенностей лекарственного обеспечения взрослых больных АЭП в последнее время в Московской области особое внимание уделяется разработке региональных стандартов применения новых АЭП в рамках программ дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО) льготным категориям граждан.

ЛЕВ в этой связи уделяется особое внимание. И это не случайно. С учетом объективных факторов, скорее экономического, но не медицинского характера это препарат, спектр применения которого у взрослых за исключением редких случаев практически не имеет ограничений, однако в широкой практике терапии эпилепсии он представлен довольно скромно. В общем объеме потребления АЭП его доля не превышает 5%. Важнейший показатель эффективности АЭП — длительность удержания на терапии. По этому показателю ЛЕВ нередко уступает другим АЭП, однако, как показывает наша практика, отнюдь не в связи с неэффективностью контроля приступов. Решающее значение в большинстве случаев имеют все те же экономические соображения.

Несмотря на все объективные и субъективные сложности, препарат нашел свое место и занял прочные позиции в списке средств для терапии эпилепсии у взрослых, и не только в лечении медикаментозно резистентных ее форм, но и в стартовой монотерапии.

На базе консультативно-диагностического отдела Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (КДО МОНИКИ), его кабинета по оказанию специализированной медицинской помощи взрослым больным эпилепсией, проживающим в Московской области, за период с 2004 по 2009 г. проведен ряд исследований, посвященных различным аспектам терапии эпилепсии: эпидемиологическим, клиническим, фармакоэкономическим. Значительное внимание было уделено новым АЭП, в том числе ЛЕВ, как одному из новейших средств для лечения эпилепсии в отечественной клинической практике: его сравнительной с традиционными АЭП эффективности при различных формах эпилепсии, переносимости, влиянию на параметры качества жизни (реабилитационный потенциал) [6].

Целью работы, которую мы демонстрируем здесь, было изучение эффективности и переносимости ЛЕВ в лечении различных форм эпилепсии у взрослых.

Материал и методы

Представлен опыт применения ЛЕВ (кеппры) у 138 пациентов (76 женщин и 62 мужчин) в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 38±16,5 лет) с различными формами эпилепсии. Возраст дебюта заболевания варьировал от первых дней жизни до 36 лет, длительность активной эпилепсии — от 2 до 38 лет. ИГЭ в этой группе были представлены незначительно, составив 10 (7,2%), существенно преобладали больные с СФЭ — 128 (92,7%).

Обследование включало клинический и неврологический осмотр, рутинную ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, МРТ головного мозга, лабораторные анализы. У всех обследованных был отслежен катамнез сроком от 1 года до 4 лет (в среднем 2,5 года). Эффективность лечения оценивалась на основании дневников приступов, самостоятельно заполняемых больными. Ремиссия была констатирована при полном отсутствии приступов за все время катамнестического наблюдения, улучшение — при снижении частоты приступов на 50% и более (пациенты, достигшие ремиссии и улучшения — далее респондеры, англ. — responder rate), в остальных случаях терапия расценивалась как неэффективная. Во время визитов пациенты были опрошены на предмет наличия и выраженности побочных эффектов терапии.

Качество жизни пациентов изучалось при помощи опросника QOLIE-31(quаlity of life in epilepsy), версия 1 [11].

В абсолютном большинстве случаев ЛЕВ назначался по строго обоснованным показаниям (в целях улучшения обеспечения в рамках ДЛО), которые представлены в табл. 1.

Таблица 1. Обоснования к назначению ЛЕВ

Критерий, обосновывающий выбор	Число больных
	абс.	%
Множественная лекарственная резистентность приступов к традиционным и новым АЭП	38	28,6
Недостаточная эффективность рациональной монотерапии или политерапии традиционными и новыми АЭП	78	56,5
Плохая переносимость терапии другими АЭП	28	20,3
Высокая степень коморбидности эпилепсии и/или большой объем медикаментозной терапии сопутствующих заболеваний	28	21
Когнитивный дефицит, связанный с текущим заболеванием нервной системы или резидуального характера	35	26,3

В качестве относительного противопоказания к назначению ЛЕВ учитывались психоаффективные расстройства непсихотического уровня, имеющие клиническую актуальность на момент назначения терапии, в качестве абсолютного противопоказания — психозы (текущие или имевшие место в анамнезе).

Режим дозирования ЛЕВ был следующим: стартовая суточная доза 500 мг, лечебная от 1000 до 4000 мг (в среднем 2000 мг). Монотерапия применялась у 30 (21,7%) пациентов, политерапия у 108 (78,3%). В политерапии были использованы вальпроаты (n=39; 28,3%) карбамазепин (n=41; 29,7%), топирамат (n=27; 19,6%), ламотриджин (n=4; 2,9%) , фенобарбитал (n=2; 1,4%).

Результаты и обсуждение

Эффективность терапии ЛЕВ была максимальной в группе из 25 пациентов с СФЭ и 5 с ИГЭ, получавших лечение в режиме монотерапии, которая включала лишь 3 пациентов, имеющих приступы, проявившие медикаментозную резистентность к другим АЭП. Число респондеров составило в ней 90%. У 63,3% из них достигнута ремиссия, еще у 26,7% — существенное улучшение контроля приступов (табл. 2). Этот факт подтверждает мнение многих авторов о том, что вероятность достижения ремиссии максимальна в случае стартовой монотерапии адекватно выбранным АЭП [21, 22].

Таблица 2. Эффективность ЛЕВ при применении в монотерапии и политерапии

• Українська
• Русский

• Статті
• Відео
• Знайти лікаря

• Мігрень
• Депресія

1. Головна
2. Епілепсія
3. Матеріали для лікарів
4. Противоэпилептическое, нейропротективное и антигипералгическое действие леветирацетама

Резюме. В статье приводится обзор литературных данных о механизмах действия леветирацетама, результатов исследований по изучению эффективности препарата в качестве антиэпилептического, нейропротекторного и антигипералгического средства.

Содержание

Ключевые слова: леветирацетам; эпилепсия; антиконвульсант; нейропротекция; гипералгезия

Введение

Леветирацетам — это антиэпилептический препарат второго поколения, обладающий уникальным фармакологическим профилем по сравнению с традиционными противосудорожными препаратами. В последнее время появляются работы от исследователей из разных стран мира, раскрывающие дополнительные эффекты леветирацетама, позволяющие использовать его не только как противоэпилептический, но и как нейропротективный и антигипералгезивный препарат. Обзору таких данных посвящена данная публикация.

Леветирацетам был синтезирован в начале 1980-х годов. Молекула принадлежит к се-мейству пирролидонов, классу препаратов, обладающих широким спектром действия. Начальные фармакологические исследования леветирацетама показали его способность влиять на холинергическую нейротрансмиссию. Леветирацетам был одобрен в США в 1999 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, а в 2000 году он был одобрен в Европе для использования у взрослых пациентов с миоклоническими судорогами, ювенильной миоклонической эпилепсией и при первичных генерализованных тонико-клонических судорогах [30]. В 2012 году FDA одобрило леветирацетам для использования в качестве вспомогательной терапии парциальных припадков у детей в возрасте 1 месяца и старше [8].

Леветирацетам обладает хорошим фармакокинетическим профилем и используется в разнообразных клинически сложных ситуациях. Леветирацетам доказал свою эффективность в профилактике различных форм эпилепсии, применялся в качестве монотерапии [2, 27] и дополнительного лечения для предотвращения ранних посттравматических припадков [1, 10, 13, 33]. В последнее время появились данные об эффективности и безопасности леветирацетама при лечении приступов эпилепсии у новорожденных [31]. Кроме того, исследования показали, что леветирацетам обладает значительными нейропротективными свойствами при купировании неэпилептических [30] и эпилептических приступов [18, 25]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что леветирацетам оказывает антигипералгическое действие при ноцицептивной [20, 26] и нейропатической боли [9, 23].

Механизм действия леветирацетама

Несмотря на множество исследований, посвященных изучению эффективности леве-тирацетама в качестве нейропротектора, антиконвульсанта и анальгетика, фармакодинамика этого препарата до конца не выяснена. Данные литературы свидетельствуют о следующих трех основных молекулярных объектах: воздействие на белок SV2A; ингибирование Ca 2+ - и Nа + -каналов и нейромодуляторное действие на ГАМК-, 5HT-, α₂-адренергические и μ-опиоидергические пути. Фармакокинетические свойства, эффективность, высокая переносимость, низкое взаимодействие с другими лекарственными средствами и различные механизмы действия, характеризующие леветирацетам, вызвали большой интерес и открыли новые пути для клинических исследований.

В головном мозге леветирацетам связывается с белком SV2A, который представляет собой интегральный мембранный белок, присутствующий в синаптических везикулах и некоторых нейроэндокринных клетках [12]. Экспрессия изоформ SV2 была отмечена в нескольких участках центральной нервной системы и особенно выражена в подкорковых областях, таких как таламус, базальные ганглии, кора и гиппокамп [19]. Точная роль SV2A в синаптической везикуле и высвобождении нейротрансмиттера остается неопределенной, однако предполагается, что белок SV2A может действовать как транспортер или может модулировать экзоцитоз синаптических везикул и модифицировать синаптическую функцию.

Механизм действия леветирацетама включает в себя каскад эффектов, который в первую очередь проявляется связыванием с белком SV2A путем модуляции возбудимости нейронов и генерации различных изменений в ЦНС. Существует необходимость в новых направлениях исследований, которые смогут прояснить фармакодинамику леветирацетама, что чрезвычайно важно для расширения знаний о возможности использования этого препарата в качестве альтернативного лечения повреждения нейронов и гипералгезии.

Леветирацетам в лечении эпилепсии

Эпилепсия включает в себя группу расстройств, характеризующихся двумя или более неспровоцированными судорогами. Леветирацетам удобен в применении (два раза в день), не взаимодействует с другими противосудорожными препаратами, имеет хороший профиль безопасности и не требует мониторинга сывороточной концентрации препарата. Такой благоприятный фармакологический профиль делает леветирацетам привлекательным препаратом, который можно использовать в качестве базисной или вспомогательной терапии при эпилептических припадках.

Christoph Helmstaedter с коллегами сравнивал противоэпилептические эффекты монотерапии леветирацетамом и карбамазепином, а также их влияние на когнитивные функции пациентов, которые оценивались до лечения и через 6 месяцев после его начала [7]. В исследовании участвовали 498 пациентов: 370 из них получали леветирацетам и 128 — карбамазепин. Авторы пришли к выводу, что леветирацетам и карбамазепин одинаково эффективны в качестве противосудорожной монотерапии, однако на фоне приема леветирацетама у пациентов отмечалось улучшение когнитивных показателей в отличие от пациентов, принимавших карбамазепин.

Согласно исследованию, проведенному Lambrechts с коллегами, леветирацетам был эффективен и безопасен в комплексной терапии при парциальной эпилепсии у взрослых [13]. Леветирацетам уменьшал частоту парциальных приступов (тип I) на 62,2 %, всех типов судорог (типы I + II + III) — на 61,7 %, а у 56,6 % пациентов уменьшал частоту приступов на ≥ 50 %.

LEVI-PUB-082017-030

Даний веб-сайт надає можливість інформування пацієнтів про види надаваємої медичної допомоги, які надаються в зазначеній у реєстраційній формі лікувальних закладах.

Вийняток відповідальності

Якщо у Вас виникають будь-які питання щодо конфіденційності і персональних даних, будь ласка, зв'яжіться з Адміністрацією.

При використанні Користувачем сервісів Сайту Адміністрацією здійснюється збір і обробка даних Користувача, а саме:

• даних, що надаються Користувачем як при заповненні реєстраційних форм, так і в процесі користування сервісами;
• файли сookie;
• ip-адреси;
• параметри і налаштування інтернет-браузерів.

Адміністрація збирає дані про статистику відвідування Сайту. Показання можуть містити інформацію про з’єднанні, трафіку, бразер Користувача, а також про дату, час, тривалості роботи в мережі Інтернет та знаходженні на Сайті.

Персональні дані зберігаються на термін не більш, ніж це необхідно в відповідності з метою їх обробки.

При використанні Користувачем сервісів, на сторінках Сайту можуть бути присутні коди інших інтернет- ресурсів і третіх осіб, в результаті чого такі інтернет- ресурси і треті особи отримують Ваші дані. Отже, ці інтернет-ресурси можуть отримувати і обробляти інформацію, про те, що Ви відвідали ці сторінки, а також іншу інформацію, яку передає браузер Користувача.

На деяких сторінках нашого сайту встановлені коди сервісів Google Analytics, рейтинг I.U. Ці сервіси можуть отримувати і обробляти інформацію виключно про те, що ви відвідали сторінку та іншу інформацію, яка передається вашим браузером.

Лог-файли - для того, щоб належним чином упрвляти Сайтом Адміністрація може ідентифікувати категорії Користувачів за такими параметрами, як домени і типи браузерів. Ці статистичні дані в їх сукупності передаються веб-фахівцям Адміністрації. Це здійснюється для того, щоб користування Сайтом було приємним для користувачів, а так само щоб Сайт був ефективним інформаційним ресурсом.

Адміністрація використовує загальноприйняті стандарти технологічного та операційного захисту інформації та персональних даних від втрати, неправильного використання, зміни або знищення. Проте, не дивлячись на всі зусилля, ми не можемо гарантувати абсолютну захищеність від будь-яких загроз, що виникають поза відома Адміністрації.

На деяких сторінках нашого сайту встановлені коди сервісів Google Analytics. Ці сервіси можуть отримувати і обробляти інформацію виключно про те, що ви відвідали сторінку та іншу інформацію, яка передається вашим браузером.

Використання зазначених сервісів нам необхідно для оперативного аналізу відвідувань сайту, внутрішньої і зовнішньої оцінки відвідуваності сайту, глибини переглядів, активності користувачів. Дані, отримані від зазначених сервісів ми не зберігаємо і не обробляємо.

При цьому, технології "Cookies" дозволяють забезпечити безпеку при використанні Користувачем сервісів Сайту (наприклад, за допомогою функції підтвердження входу Адміністрація можемо заблокувати і запросити додаткову інформацію у Користувача, який намагається увійти в обліковий запис за допомогою Веб-браузера, який Користувач раніше не використовував).

Крім того, файли "Cookies" дозволяють відстежувати порушення політики конфіденційності та угод використання Сайту Користувачами або пристроями. Файли "Cookies" допомагають оцінити Адміністрації кількість і частоту запитів, а також виявляти і блокувати тих користувачів або пристрої, які намагаються виконати пакетні завантаження інформації за допомогою нашого Веб-сайту.

У деяких випадках, для надання певних продуктів і послуг Адміністрація звертається до постачальників послуг, які можуть бути нашими партнерами. Останні, в свою чергу, також можуть використовувати "Cookies", щоб персоналізувати активність користувачів щодо відповідних додатків партнера; або якщо це стосується реклами, то "Cookies" може бути використано партнером для визначення факту показу реклами і реакції Користувача.

При цьому, ми не використовуємо файли "Cookies" для збору інформації про активність Користувача на інших Веб-сайтах з метою показу реклами. Однак ми можемо використовувати анонімні (знеособлені) або узагальнені дані для поліпшення якості реклами в цілому, а також з метою дослідження, розробки або тестування нових і діючих послуг (сервісів) Сайту.

В даний час використання "Cookies" є стандартною процедурою для більшості Сайтів. Однак, якщо Вам некомфортно використовувати "Cookies", більшість браузерів дозволяють Користувачам відмовитися від використання "Cookies". У такому випадку функція реєстрації буде для Вас недоступною, також деякі інші функції сайту можуть працювати з порушеннями. Після завершення візиту на Сайт Ви завжди можете видалити "Cookies" після установки, якщо забажаєте.

Адміністрація не здійснює передачу персональних даних третім особам, крім випадків, коли така передача є вимогою законодавства, на прохання суб'єкта персональних даних або в інших випадках, викладених в цьому розділі. Ми розуміємо, що особиста інформація є цінністю і невід'ємним змістом в тому числі, особистих немайнових прав будь-якої фізичної особи, тому вживаємо всіх можливих заходів для захисту особистої інформації користувачів, добровільно і усвідомлено переданої останніми Адміністрації.

На сайті можуть міститися посилання на інші Сайти (виключно в інформаційних цілях), котрі в своїй діяльності можуть не використовувати та/або не дотримуватись Політики Адміністрації у сфері конфіденційності персональних даних.

Адміністрація використовує загальноприйняті стандарти технологічної та операційної захисту інформації та персональних даних від втрати, неправильного використання, зміни або знищення. Проте, не дивлячись на всі зусилля, ми не можемо гарантувати абсолютну захищеність від будь-яких загроз, що виникають поза відома адміністрації.

Проте, Адміністрація забезпечує застосування всіх відповідних зобов'язань щодо дотримання конфіденційності, а також технічних і організаційних заходів безпеки для запобігання несанкціонованого або незаконного розголошення або обробки такої інформації і даних, їх випадкової втрати, знищення або пошкодження.

Ми надаємо доступ до інформації і персональним даним лише вповноваженим працівникам, котрі дали згоду на забезпечення конфіденційності такої інформації згідно локальних актів.

Порядок доступу до персональних даних третім осіб визначається умовами згоди суб'єкта персональних даних, наданої власниками персональних даних на обробку цих даних, або відповідно до вимог законодавства.

Суб'єкт персональних даних має право на одержання будь-яких відомостей про себе у будь-якого суб'єкта відносин, пов'язаних із персональними даними, за умови надання інформації, встановлених законом.

Відстрочка доступу суб'єкта персональних даних до своїх персональних даних не допускається.

Відстрочка доступу до персональних даних третіх осіб допускається у разі, якщо необхідні дані не можуть бути надані протягом тридцяти календарних днів з дня надходження запиту. При цьому загальний термін вирішення питань, порушених у запиті, не може перевищувати сорока п'яти календарних днів. Повідомлення про відстрочку доводиться до відома третьої особи, яка подала запит, у письмовій формі з роз'ясненням порядку оскарження такого рішення.

Рішення про відстрочення або відмову в доступі до персональних даних може бути оскаржено в суді.

Якщо запит зроблено суб'єктом персональних даних за даними про себе, обов'язок доведення в суді законності відмови у доступі покладається на власника персональних даних, до якого подано запит.

Згідно законодавства України персональні дані можуть бути передані правоохоронним, судовим органам та іншим установам з метою захисту основ конституційного ладу, моральності, здоров'я, прав і законних інтересів інших осіб, забезпечення оборони країни і безпеки держави.

• Знати про місцезнаходження персональних даних, що містить його персональні дані, її призначення та найменування, місцезнаходження та / або місце проживання (перебування) воласника чи розпорядника персональних даних або дати відповідне доручення щодо отримання цієї інформації уповноваженим ним особам, крім випадків, встановлених законом;
• Отримувати інформацію про умови надання доступу до персональних даних, зокрема інформацію про третіх осіб, яким передаються його персональні дані;
• На доступ до своїх персональних даних;
• Отримувати не пізніше, ніж за тридцять календарних днів з дня надходження запиту, крім випадків, передбачених законом, відповідь про те, чи зберігаються його персональні дані у відповідній базі персональних даних, а також отримувати зміст його персональних даних;
• Пред'являти вмотивовану вимогу власнику персональних даних із запереченням проти обробки своїх персональних даних;
• Пред'являти вмотивовану вимогу щодо зміни або знищення своїх персональних даних будь-яким власником і розпорядником персональних даних, якщо ці дані обробляються незаконно чи є недостовірними;
• На захист своїх персональних даних від незаконної обробки та випадкової втрати, знищення, пошкодження у зв'язку з умисним приховуванням, ненаданням чи несвоєчасним їх наданням, а також на захист від надання відомостей, що є недостовірними чи ганьблять честь, гідність та ділову репутацію фізичної особи;
• Звертатися зі скаргами на обробку своїх персональних даних до органів державної влади та посадових осіб, до повноважень яких належить забезпечення захисту персональних даних або до суду.

Звертаємо увагу: при переході по посиланню на інші Сайти дія Політики Адміністрації в сфері конфіденційності і персональних даних на такі Сайти поширюватися не буде. У зв'язку з цим, Адміністрація рекомендує переглядати політику в сфері конфіденційності і персональних даних кожного Сайту перед тим, як передавати будь-які персональні дані, за якими Вас можуть ідентифікувати.

Одним из новых, зарегистрированных в РФ противоэпилептических препаратов, в наибольшей степени отвечающих требованиям, предъявляемым к препаратам II поколения, является леветирацетам (кеппра, ЮСБ СА, Бельгия).
Леветирацетам, как и пирацетам, представляет собой производное пирролидина (S-энантиомер ?-этил-2-оксо-1-пироллидин-ацетамид). Препарат обладает уникальным механизмом действия, отличным от механизма действия любого другого противоэпилептического препарата, он связывается с протеином синаптических пузырьков SV2A и модифицирует его действие.

Леветирацетам обладает линейной фармакокинетикой. Препарат связывается с белками плазмы менее чем на 10%, не стимулирует и не ингибирует печеночные ферменты, что обеспечивает минимальный риск лекарственных взаимодействий с другими препаратами. Это было подтверждено в исследованиях.

Как и большинство новых противоэпилептических средств, препарат кеппра испытывался в режиме дополнительной терапии при криптогенных и симптоматических парциальных эпилепсиях (КСПЭ) у взрослых больных (у пациентов 16 лет и старше). В таком качестве леветирацетам на момент написания этой статьи зарегистрирован в РФ. Доступные лекарственные формы - таблетки по 250, 500, 1000 мг. В США препарат разрешен для применения при фокальных эпилепсиях у детей с 4-летнего возраста, выпускается раствор для орального применения 100 мг в мл, удобный в педиатрической практике. Снижение разрешенного возраста и появление детской формы препарата (раствора для орального применения) ожидается и в РФ.

Дозировки и способ применения

Леветирацетам относится к препаратам, не требующим длительной титрации. Рекомендованные дозировки у взрослых 1000-3000 мг/сут., разделенные на два приема, в рамках клинических испытаний доза достигала 4000 мг в сутки. Препарат может быть сразу назначен в минимальной терапевтической дозе (1000 мг/сут.), через 2 недели доза может быть увеличена до 2000, еще через 2 недели - до 3000 мг/сут. Детям препарат назначается в дозе от 20 до 60 мг/кг массы тела. Действие препарата начинается уже в первый день применения.

Леветирацетам при криптогенных и симптоматических фокальных эпилепсиях

Одним из масштабных исследований эффективности леветирацетама как дополнительной терапии было исследование KEEPER™. В открытое мультицентровое исследование были включены 1030 пациентов в возрасте 16 лет и старше с КСПЭ, резистентных к предшествующей терапии. Препарат назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем в конце второй и четвертой недели доза увеличивалась на 500 мг. Максимальная доза составила 1500 мг 2 раза в сутки. Затем доза оставалась неизменной в течение 12 нед. Снижение частоты приступов на 50% было достигнуто у 57,9% пациентов, на 75% - у 40,1%. У 20% пациентов приступы прекратились. Наиболее частыми побочными действиями были сонливость, астения, головная боль, которые оценивались как умеренные или средние. Результаты исследования KEEPER™ подтверждают результаты проведенных ранее двойных слепых исследований эффективности и переносимости леветирацетама.

Кеппра как дополнительная терапия резистентных парциальных эпилепсий у детей изучался Glauser T.A. et al. (2002). В открытое исследование были включены 24 ребенка в возрасте от 6 до 12 лет. Базовый период составил 4 нед., затем за 6 нед. доза титровалась до 40 мг/кг массы тела в сутки, и следовал 8-недельный период наблюдения. У 52% детей частота приступов снизилась более чем на 50%, у 2 пациентов за период наблюдения приступов не было. Не отмечено влияния леветирацетама на концентрацию других препаратов. Наиболее частыми побочными действиями были головная боль, инфекция, снижение аппетита, сонливость.

В исследование Lagae et al. (2005) были включены 67 детей от 6 мес. до 16 лет, получавших леветирацетам как дополнительную терапию, и 10 детей от 4 до 16 лет – как монотерапию. Препарат назначался как при парциальных, так и при генерализованных приступах. Дозы варьировали от 12 до 62 мг/кг массы тела в сутки, в среднем 33 мг/кг/сут. Через 20 нед. после начала лечения леветирацетамом частота приступов снизилась в среднем на 60% (50% в группе получавших дополнительную терапию, 81% - в группе монотерапии). Показана одинаковая эффективность леветирацетама при генерализованных и парциальных приступах. Наиболее частыми побочными эффектами были утомляемость (7,8%) и агрессивность (5%), частота побочных эффектов была ниже в режиме монотерапии.

Леветирацетам при идиопатических генерализованных эпилепсиях

Эффективность применения леветирацетама при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) исследовалась Krauss G.L. et al. (2003) и Di Bonaventura et al. (2005) [7,8]. В первом исследовании препарат был назначен 55 больным, резистентным к предшествующей терапии, в стандартных дозах в режиме дополнительной терапии, а в ряде случаев - с последующим переводом на монотерапию. Снижение частоты приступов более чем на 50% было достигнуто у 76% пациентов, полная ремиссия наступила у 40% пациентов, а у 15% препарат был отменен из-за побочных действий (в основном сонливости). Авторы отмечают, что леветирацетам может быть назначен пациентам с ИГЭ, у которых предшествующая терапия вальпроатами, топираматом или ламотриджином оказалась либо неэффективной, либо непереносимой, и подчеркивают, что эффективность ламотриджина, по предварительным данным, при юношеской миоклонической эпилепсии сохраняется более 5 лет. В другое исследование были включены 19 пациентов в возрасте от 8 до 42 лет со следующими формами ИГЭ: юношеской миоклонической эпилепсией (8 пациентов), юношеской абсансной эпилепсией (5), детской абсансной эпилепсией (4) и миоклонией век с абсансами (2). В 11 случаях леветирацетам был назначен как монотерапия, в 8 - как дополнительная терапия. Суточные дозы составляли от 1500 до 3000 мг, срок наблюдения составлял от 6 до 10 мес. У 13 пациентов приступы прекратились, у 5 было достигнуто значительное снижение их частоты, и только у 1 пациента с миоклонией век с абсансами частота приступов не изменилась. Препарат хорошо переносился, ни один из пациентов не сообщал о побочных действиях.

Антимиоклоническое действие леветирацетама

Для лечения миоклонических приступов традиционно применяются препараты вальпроевой кислоты и клоназепам. При прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, в частности болезни Унверрихта-Лундборга, дополнительно для коррекции затрудняющего повседневную двигательную активность миоклонуса действия используются высокие дозы пирацетама (ноотропил, ЮСБ, Бельгия). Эффективная доза препарата у взрослых составляет от 9 до 30 г в сутки. Структурное сходство леветирацетама и пирацетама позволяет рассчитывать на наличие антимиоклонического эффекта у последнего. Magaudda A. et al. назначили леветирацетам 13 пациентам (14-42 лет) с болезнью Унверрихта-Лундборга. Значительное улучшение было достигнуто у 8 пациентов, у 1 препарат был отменен из-за побочных действий и неэффективности. У части пациентов полностью заменить пирацетам на леветирацетам не удалось. Рекомендовано раннее начало терапии и использование сочетания леветирацетама и пирацетама. Подобная схема позволяет снизить необходимую дозу пирацетама.

Леветирацетам официально зарегистрирован FDA (США) как препарат для лечения миоклонических приступов при юношеской миоклонической эпилепсии у взрослых и подростков 12 лет и старше.

Леветирацетам при эпилептических энцефалопатиях

Леветирацетам представляется перспективным препаратом для лечения эпилептических энцефалопатий из-за благоприятного когнитивного профиля и возможности быстрого наращивания дозы. В настоящее время в литературе имеются отдельные сообщения об успешном применении кеппры при эпилептических энцефалопатиях. Так Lawlor K.M. et al. описали 11-месячного ребенка с 5-месячной историей эпилепсии и 3-месячной историей инфантильных спазмов, резистентных к клобазаму. Леветирацетам привел к клинической ремиссии и исчезновению эпилептической активности на ЭЭГ. Kossoff E.H. et al. сообщили об успешном купировании приступов и восстановлении речи у девочки 5 лет с синдромом Ландау-Клеффнера на фоне монотерапии кеппрой в дозе 60 мг/кг/сут. Однако роль леветирацетама в лечении потенциально курабельных эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Веста или заболевания, сочетающиеся с электрическим эпилептическим статусом ночного сна, нуждается в уточнении, и препарат может быть назначен только при безуспешности традиционной терапии (гормоны, вальпроаты, бензодиазепины, вигабатрин, сультиам).

Синдром Леннокса-Гасто протекает как хроническая резистентная эпилепсия с несколькими типами приступов и когнитивными нарушениями.

Целью лечения является снижение количества приступов (достижение полной ремиссия при синдроме Леннокса-Гасто маловероятно) и улучшение качества жизни. De Los Reyes E.C. et al. назначили леветирацетам в качестве дополнительной терапии 6 детям с синдромом Леннокса-Гасто. Количество миоклонических приступов снизилось на 100% у 4 больных, число атонических приступов уменьшилось более чем на 50% у 2 больных, количество тонических приступов не изменилось. Наиболее частым побочным действием была возбудимость. Авторы отмечают, что наиболее частым положительным эффектом было повышение уровня внимания.

Леветирацетам и когнитивные функции

В 80-х гг. XX столетия леветирацетам испытывался в качестве ноотропного препарата и анксиолитика и лишь с 1991 г. - в качестве дополнительной терапии парциальных эпилепсий у взрослых. В настоящее время лечение эпилепсии стало основным показанием к применению кеппры, однако в ряде исследований особо подчеркивается благоприятное влияние препарата на когнитивные функции пациентов. Исследование Cramer et al., показало субъективные позитивные изменения когнитивных функций у взрослых пациентов с эпилепсией по данным опросника QOLIE-31. Оценка когнитивных функций в баллах возросла на 4% при применении препарата в дозе 1000 мг в сутки и на 3% при применении дозы 3000 мг в сутки. На фоне плацебо оценка снизилась в среднем на 7%. Общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 246 человек.

Аггравация приступов - явление учащения и/или утяжеления эпилептических приступов в результате назначения нового для больного противоэпилептического препарата. Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной реакцией. Согласно Elger C.E. et al., риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилептического препарата, варьируя в пределах 2-3% при назначении клоназепама и вальпроата и возрастая до 10% при назначении топирамата. При назначении леветирацетама детям с рефрактерной эпилепсией также следует учитывать риск парадоксальной реакции. В исследовании Nakken K.O., Eriksson A.S., Lossius R. назначение леветирацетама 44 детям с рефрактерной эпилепсией привело к увеличению частоты приступов более чем на 25% у 19 детей (44%). Риск аггравации необходимо учитывать при назначении кеппры пациентам с резистентными к предшествующей терапии приступами.

Леветирацетам: удержание на препарате

Уровень удержания на препарате (Retention rate) определяется как % пациентов, продолжающих лечение исследуемым препаратом через определенный промежуток времени, обычно через 6 или 12 месяцев от начала исследования, и является интегрированным показателем, отражающим как его переносимость, так и возможность развития толерантности к нему.

В британском исследовании Simister R.J. et. al. сравнивались уровни удержания на нескольких новых противоэпилептических препаратах у взрослых пациентов с хронической эпилепсией и задержкой умственного развития. Через 2 года после начала лечения уровень удержания составил 85% для окскарбазепина, 57% для ламотриджина, 56% для леветирацетама и 45% для топирамата. Для тиагабина и габапентина уровень удержания составил 24 и 15% соответственно. Наибольшая частота побочных действий зарегистрирована при применении топирамата (60%), наименьшая – леветирацетама (16%).

Chung S. et al. изучены показатели удержания на 5 новых противоэпилептических препаратах: леветирацетаме, ламотриджине, окскарбамазепине, топирамате и зонизамиде. Уровень удержания оценивался на 4, 12, 24, 52 и 104-й нед. Всего в исследовании проанализированы 828 назначений. Уровень удержания был наиболее высоким для ламотриджина (74,1%), за ним следовали зонизамид (60,2%), окскарбазепин (58,8%), леветирацетам (53,6%), и топирамат (44,2%). Отмена препаратов чаще всего была связана с неэффективностью (29,5%) и седативными побочными эффектами (20,5%). Как правило, препарат отменялся в первые 6 мес. терапии. Некоторые причины отмены были специфичны для конкретных противоэпилептических препаратов: нарушение поведения и возбудимость при применении леветирацетама, сыпь, связанная с приемом карбамазепина и ламотриджина. Применение окскарбазепина вызывало гипонатриемию, а топирамата и зонизамида - образование камней в почках.

Эффективность и уровень отмены леветирацетама сравнивались с другими препаратами II поколения в мета-анализе Otoul C. et al. (2005). Результаты трех двойных слепых исследований уровня ответа на леветирацетам/плацебо как дополнительную терапию (всего 592 пациента на леветирацетаме) и четырех исследований уровня отмены (всего 672 пациента на леветирацетаме) сравнивались с результатами Кокрановских обзоров для габапентина, ламотриджина, окскарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида. Результаты непрямого сравнения представлены на рисунке 1. Исследование показало, что при краткосрочном наблюдении у кеппры как дополнительной терапии соотношение показателей уровня ответа и уровня отмены более благоприятное, чем у других антиконвульсантов.

Заключение

Таким образом, леветирацетам является противоэпилептическим препаратом широкого спектра действия, чья эффективность доказана при применении как у взрослых, так и у детей при различных формах эпилепсии и типах приступов. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным когнитивным профилем. Отмечается улучшение когнитивных функций как у пациентов с нормальным интеллектом, так и в группе эпилептических энцефалопатий. К достоинствам препарата относятся: возможность начать лечение с терапевтической дозы в первый же день, отсутствие взаимодействия с другими препаратами, высокая эффективность, быстрый ответ на терапию и высокий уровень удержания на препарате.

Источник: журнал "Медицинский совет" №3 2007.