Ингибиторы созревания при вич

Прежде, чем приступить к изложению материала, хотелось бы сказать несколько слов о себе: участник сообществ по борьбе с отрицанием ВИЧ („ВИЧ/СПИД диссидентством“): в 2016-2018 годах „ВИЧ/СПИД диссиденты и их дети“, с 2018 года – „ВИЧ/СПИД отрицание и альтернативная медицина“.

Моё – и далеко не только моё – мнение состоит в том, что большинство случаев отказа от лечения ВИЧ-инфекции вызвано банальным непониманием того, что это контролируемая хроническая инфекция, а также стигматизацией людей, живущих с ВИЧ – применением к ним распространённого клише, что ВИЧ – болезнь низших слоёв общества либо же наоборот, „культурной элиты“. Это давно не так – в России примерно 1% населения живёт с ВИЧ, и ситуация не планирует становиться лучше.

Около года назад несколько статей на этом ресурсе сподвигли меня на написание пяти заметок об истории борьбы с вирусами. Целью этих статей было описание принципов работы различных типов лекарств от ВИЧ (консультантами выступали микробиолог и врач-инфекционист). Надеюсь, переложение этих заметок вам понравится.

Итак, несколько слов о вирусах вообще: они занимают промежуточное положение между живым и неживым миром; они неспособны к самостоятельному размножению, для этого требуются клетки организма-хозяина.

Вирус устроен достаточно просто: он несет в себе генетический код, код закрыт в капсид, капсид иногда окружен оболочкой. Код может быть представлен в самом различном виде. Носитель кода – это ДНК или РНК, т.е. нуклеиновая кислота (НК). Цепочек кода могут быть одна и две: двухцепочечная и одноцепочечная НК. Цепочка может быть замкнутой в кольцо или линейной. В 1971 года Дэвид Балтимор в соответствии с этими признаками разбил вирусы на 7 классов. Эта классификация используется по сей день и будет важна для объяснения принципов работы некоторых лекарств.

Сам по себе код для построения нового вируса не может проникнуть в саму клетку, ему нужен некий механизм проникновения. Поэтому существует белковая оболочка – капсид, которая и защищает НК вируса, и помогает проникнуть ей в клетку. В некоторых случаях у вирусов могут быть дополнительные липидные оболочки.

Чтобы проникнуть в клетку, вирус должен соединиться с её оболочкой. Для этого на поверхности вируса существуют белки, которые связываются с белками-рецепторами клетки организма-хозяина – местами на поверхности клеточной оболочки, к которым вирус способен прикрепляться. И они должны строго подходить вирусу, иначе он не сможет даже прицепиться к клетке.

Одно из средств, предназначенных для борьбы с вирусом – энфувиртид (фузеон) – является ингибитором белка gp41. Энфувиртид соединяется с этим белком, не допуская образования шпильки. Таким образом, капсид вируса не может слиться с клеткой и заражения не происходит. Этот препарат – единственный разработанный и одобренный ингибитор слияния (фузии).

Ретровирусы, к числу которых принадлежит ВИЧ, представляют крайне неудобную цель для лекарственных средств из-за своей изменчивости. Клетки человека гораздо менее изменчивы. Известно, что около 1% населения северной Европы обладают иммунитетом к ВИЧ: они являются носителями мутации CCR5-∂32, которая делает форму рецептора CCR5 неподходящей для соединения с ВИЧ.

К сожалению, изменить навсегда форму этого рецептора, в том числе для продолжающих появляться в организме человека новых клеток – задача крайне сложная (хотя попытки были), но вот разработать ингибитор рецептора – препарат, который бы присоединялся к рецептору клетки и тем самым мешал ВИЧ присоединяться к нему – вполне возможно.

В разработке находилось несколько ингибиторов рецепторов CCR5 и CXCR4, но единственный одобренный на сегодняшний день – это маравирок, ингибитор CCR5.

Что же происходит после слияния вируса с клеткой в случае с ВИЧ?

ВИЧ – вирус класса VI по Балтимору, он хранит свой геном в РНК. В ядре клетки находится ДНК, поэтому ВИЧ нужно превратить одну нуклеиновую кислоту в другую. Таким переписыванием (НК → НК) занимаются соответствующие ферменты, называемые полимеразами. Для РНК-зависимой (т. е. считывающей информацию с РНК) ДНК-полимеразы (т. е. на выходе которой появляется ДНК) существует специальное название – обратная транскриптаза. Обратная транскриптаза берёт нужный дезоксинуклеозид (для простоты изложения – на самом деле в деле участвуют дезоксинуклеозидтрифосфаты) и строит ДНК, комплементарную (соответствующую) вирусной РНК.

Возможно ли прервать этот процесс? Да, для этого нужно просто подсунуть обратной транскриптазе нечто, напоминающее дезоксинуклеозид, но не являющееся им. Именно так действовало самое первое лекарство против ВИЧ – зидовудин (азидотимидин, AZT). Он похож на дезокситимидин, но не является им.

Азидотимидин был разработан в рамках поиска веществ, которые могли бы бороться с опухолями. Предполагалось, что он будет встраиваться в постройку обычной ДНК человека, прерывая её. Таким образом, препарат бы наиболее сильно воздействовал на наиболее быстро делящиеся клетки – клетки опухолей. Были определённые основания думать так – синтезированный ранее другой препарат этой группы, 6-меркаптопурин, был эффективен в лечении лейкозов.

К сожалению, в процессе испытаний на животных препарат показал свою неэффективность и был забыт на какое-то время, пока в 1984 году вирусолог Марти Сент-Клер, работавшая в лабораториях фонда Burroughs Wellcome, не инициировала исследования по проверке всех имеющихся веществ на предмет возможности лечения ими нового заболевания – ВИЧ-инфекции.

Обратная транскриптаза „узнавала“ зидовудин, как дезокситимидин, и пыталась встроить его в ДНК. Синтез ДНК на этом месте прерывался, поскольку препарат был лишь похож на дезокситимидин. Зидовудин полностью подавлял репродукцию вируса, и испытания на людях были начаты практически незамедлительно.

ВИЧ-инфицированные добровольцы были разделены на две группы, одна из которых получала плацебо, а другая – AZT. Разница между двумя группами была настолько разительной, что дальнейшее проведение испытаний было признано негуманным – препарат показывал ошеломляющую эффективность.

Успех зидовудина послужил стимулом к исследованиям других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), и в течение короткого времени появилось множество других лекарств. Наиболее интересным из первых препаратов является ламивудин, аналог другого дезоксинуклеозида, дезоксицитидина. Минусом ламивудина является то, что при монотерапии этим препаратом очень быстро, в течение около месяца, развивается резистентность. Это происходит благодаря одной-единственной точечной мутации ВИЧ, M184V. Несмотря на это, ламивудин желательно было оставлять в схеме. Дело в том, что вирус с этой мутацией оказывается гиперчувствителен к зидовудину, а сама по себе мутация снижает скорость репликации вируса.

В настоящее время ламивудин постепенно начинает уходить в прошлое, уступая место своему более современному аналогу – эмтрицитабину. И ламивудин, и аналог дезоксиаденозина – адефовир – показывают хорошие результаты при лечении гепатита B. К сожалению, адефовир показал свою неэффективность при лечении ВИЧ. Однако после небольшой модификации его молекулы на свет появилась его обновлённая версия – тенофовир. Тенофовир и эмтрицитабин входят в состав многих современных линий терапии.

Комбинация двух НИОТ могла значительно продлить жизнь людям, живущим с ВИЧ, однако было ясно, что для полноценного подавления вируса требуется включить как минимум один препарат иного типа действия, потому что рано или поздно вирус вырабатывал устойчивость к любому сочетанию НИОТ. Одними из первых веществ иного типа действия стал другой тип ингибиторов обратной транскриптазы – ненуклеозидных (ННИОТ). Хотя обратная транскриптаза (ОТ) хочет работать с чем-то, похожим на нуклеозид (нуклеозидтрифосфат), можно попробовать сделать такое вещество, которое будет связываться с ОТ и изменять её форму – так, чтобы она больше не могла выполнять свои функции.

В 1996 и 1998 годах соответственно были одобрены два таких вещества, невирапин и эфавиренз. Каждое их них эффективно подавляет работу ОТ, и в комбинации с двумя НИОТ составляет полную схему высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) – достаточную для того, чтобы человек, живущий с ВИЧ, мог прожить полную жизнь, по продолжительности не сильно отличающуюся от жизни человека без ВИЧ.

В 2006 году был одобрен первый комбинированный препарат, предназначенный для однократного приёма в день: Атрипла. Атрипла состоит из двух НИОТ, эмтрицитабина и тенофовира (в форме тенофовира дизопроксила – пролекарства, химически модифицированной лекарственной формы, которая превращается в лекарство непосредственно в организме), и одного ННИОТ, эфавиренза. Атрипла стала качественно новым шагом на пути улучшения качества жизни пациентов. На сегодняшний день дженерики Атриплы являются одним из наиболее часто используемых лекарств в мире (в развивающихся странах).

Однако сегодня ННИОТ постепенно уходят с рынка – старые препараты вызывают различные побочные эффекты. Так, например, эфавиренц первые два месяца после начала приёма может вызывать у некоторых пациентов (далеко не у всех!) головокружение и другие похожие эффекты. Конечно, это намного лучше, чем неминуемая смерть; длится подобное состояние не так уж и долго, да и бороться с ним уже научились – однако современная тенденция – переход на такие лекарства, побочных эффектов от которых пациент не замечает вовсе.

Если обратная транскриптаза всё-таки выполнила свою работу, возможно ли остановить внедрение вирусной ДНК в ДНК клетки? Этим процессом занимается специальный фермент, называемый интегразой.

Процесс интеграции вирусной ДНК протекает в несколько стадий. Вначале интеграза соединяется с вирусной ДНК, удаляя с 3'-конца каждой цепи динуклеотид GT. Затем весь комплекс транспортируется в ядро, где интеграза катализирует стадию переноса цепи. Эта стадия представляет собой реакцию переэтерификации (обмена радикалами): нуклеотиды ДНК клетки становятся соединены не друг с другом, а с нуклеотидами вирусной ДНК. Интеграза атакует межнуклеотидные связи, расположенные на расстоянии пяти нуклеотидов. Таким образом, после интеграции остаются: процессинг 5'-концов цепей вирусной ДНК, достройка 5 недостающих нуклеотидов и лигирование (соединение двух нитей НК ферментом лигазой), которые выполняются при участии клеточных белков [1].

Скрининг около 250000 веществ в библиотеках химических соединений позволил найти вещества, которые бы ингибировали интегразу ВИЧ. Все они оказались соединениями 2,4-диоксобутановой кислоты. Они координировали ионы металла в активном центре интегразы – в той части, которая отвечала за перенос цепи. Дальнейшие попытки разработки ингибиторов интегразы ВИЧ-1 привели к появлению производного N-пиримидинона, вещества MK-0518, получившего название ралтегравир. [2]

Общими для ралтегравира и последующих ингибиторов интегразы являются хелатирующая триада (координирующая ионы металла) и галогенбензильное кольцо, взаимодействующее с предпоследним дезоксицитозином в 3′-конце связанной с ферментом вирусной ДНК.

Процесс интеграции вируса в клетку – это последний этап, на котором действенна постконтактная профилактика. После этого в организме человека появляются клетки, несущие в своём ядре ДНК ВИЧ. Наиболее эффективное окно для проведения постконтактной профилактики составляет порядка 6-10 часов.

Галогенбензильное кольцо в молекуле ингибитора интегразы взаимодействует с вирусной ДНК, а группа атомов кислорода – с двумя атомами металла. Эти атомы металла интеграза вируса использует для того, чтобы внедрить вирусную ДНК в клетку. В результате процесс интеграции блокируется.

Современные ИИ – такие, как долутегравир – смогли победить „детские болезни“ ралтегравира, связанные с быстрым формированием резистентности.

После того, как геном вируса проходит этап транскрипции, созданные вирусные РНК направляются к выходу из клетки. В процессе создания вириона участвует ещё один вирусный фермент, называемый протеазой. Протеаза разрезает длинные полипротеины на отдельные функциональные белки, в результате чего образуются вирусные ферменты и структурные белки вируса.

Протеаза проявляет активность не только в отношении белков ВИЧ, но и в отношении белков клетки-хозяина, что, возможно, объясняет цитотоксическое действие ВИЧ (гибель клеток).

Если заблокировать работу протеазы, вирион не сможет пройти стадию созревания и останется полностью нефункциональным. Протеаза ВИЧ-1 – это типичная ретровирусная аспартатная протеаза, имеющая в активном центре характерную аминокислотную последовательность Asp25 Thr26 Gly27 (аспаргиновая кислота – треонин – глицин). Первый ингибитор протеазы, саквинавир, был одобрен FDA 6 декабря 1995 года. Таким образом, именно после создания саквинавира впервые стала доступна высокоактивная антиретровирусная терапия.

Другим типичным представителем этой группы лекарственных средств является лопинавир (применяемый совместно с ритонавиром – калетра – одно из наиболее распространённых лекарств от ВИЧ в России). Ритонавир также является ингибитором протеазы, но используется как бустер – благодаря его действию повышается концентрация основного препарата.

Поскольку саквинавир и последовавшие ингибиторы протеазы (ИП) нацелены именно на активный центр фермента, то при развитии резистентности к одному ИП высока вероятность того, что возникнет резистентность и к другим ИП. Решением данной проблемы может быть создание таких ингибиторов, которые направлены на другие зоны протеазы.

Появившийся в 2006 году препарат дарунавир (презиста) в некоторой степени снял остроту проблемы резистентных к ИП штаммов ВИЧ-1, так как образовывал ранее не использовавшуюся связь с аспаргиновой кислотой в позиции 30.

Без участия протеазы вирус не может пройти процесс созревания. Ингибиторы соединяются с активным центром протеазы и не дают ей работать.

Ингибиторы протеазы являются высокоэффективными средствами при высокой вирусной нагрузке: поскольку в этот момент в организме рождается много новых вирионов, ИП не дают им созревать, таким образом, эффективно снижая вирусную нагрузку в течение короткого времени. Тем не менее, в настоящий момент ИП не применяются в терапии первой линии, уступая своё место ингибиторам интегразы (ИИ).

Причиной этого стали побочные эффекты: дело в том, что, например, та же калетра приводила к неспецифическому ингибированию протеолиза белков, поступающих с пищей, в результате эти белки попадали в тонкий кишечник и вызывали диарею. Соблюдение специфической диеты или применение новых ИП, таких, как презиста, позволяет свести этот эффект практически к нулю, но вот другой эффект, связанный с повышением уровня сахара, зачастую не позволяет употреблять ингибиторы протеазы бесконечно долго.

На сегодняшний день самыми современными считаются схемы, состоящие из ингибитора интегразы и из одного или двух НИОТ (долутегравир + абакавир + ламивудин; долутегравир + ламивудин – популярная двухкомпонентная схема, подходящая, однако, не для всех). Эти схемы позволяют человеку прожить полноценную жизнь, не отличающуюся по длительности от жизни человека без ВИЧ.

Несмотря на все успехи, полное излечение от ВИЧ до сих пор невозможно (пересадка стволовых клеток костного мозга от донора с мутацией CCR5-∂32 позволяет добиться такого результата, но, видимо, только в том случае, если возникнет реакция „трансплантат против хозяина“, в большом количестве случаев ведущая к смерти реципиента).

Разработанные методики борьбы с ВИЧ помогли в борьбе и с другими инфекционными заболеваниями: как упоминалось выше, ламивудин и тенофовир эффективны против вируса гепатита B (класс VII по Балтимору – полимераза гепатита B способна переписывать РНК в ДНК, поэтому некоторые НИОТ эффективны в борьбе с ним). Полученные знания помогли разработать препараты прямого действия против гепатита C, которые сегодня позволяют полностью вылечить это заболевание (у гепатита C нет латентной фазы, поэтому при подавлении вирусной нагрузки неоткуда взяться новым вирионам – заболевание полностью вылечено).

[1] Королев С. П., Агапкина Ю. Ю., Готтих М. Б. Проблемы и перспективы клинического применения ингибиторов интеграции ВИЧ-1
[2] Шахгильдян В.И. Ингибиторы интегразы ВИЧ — основа эффективной и безопасной антиретровирусной терапии

История

Первая эффективная терапия против ВИЧ базировалась на нуклеозидном ингибиторе обратной транскриптазы (НИОТ) зидовудине (AZT). В 1987 году она была одобрена USFDA 3) . Впоследствии были разработаны несколько новых НИОТ, однако даже в случае комбинированного использования препаратов, они не могли подавлять вирус в течение долгого периода времени, и пациенты по-прежнему умирали. Для того чтобы дифференцировать понятия от ранней антиретровирусной терапии (АРТ), был введения термин высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). В 1996 году в ходе последовательных публикаций в The New England Journal of Medicine, авторами которых выступили Хаммер и его коллеги, а также Гулик и другие исследователи, была продемонстрирована существенная польза комбинирования 2 НИОТ с новым классом антиретровирусных препаратов, а именно ингибиторами протеаз, таких как индинавир. Эта концепция терапии из 3 препаратов была быстро включена в клиническую практику, показав впечатлительное влияние на снижение на 60-80% темпов проявления СПИДа, смертности и госпитализации 4) .

Классы препаратов

Ингибиторы протеазы блокируют вирусный фермент протеазы, которые необходим для выработки зрелых вирионов в момент формирования принимающей мембраны. В частности, эти препараты предотвращают расщепление белков-предшественников gag и gag/pol. Вирусные частицы, вырабатываемые в присутствии ингибиторов протеазы, являются дефективными и, в основном, неинфекционными. Примерами ингибиторов протеазы ВИЧ являются Лопинавир, Индинавир, Нелфинавир, Ампренавир и Ритонавир. Дарунавир и атазанавир рекомендуются при терапии первой линии. Ингибиторы созревания имеют подобные эффекты за счёт связывания с gag, однако развитие двух двух экспериментальных препаратов этого класса Бевиримата и Вивекона в 2010 году было прекращено. Устойчивость к некоторым ингибиторам протеазы является высокой. Препараты второго поколения были разработаны, и они являются эффективными против устойчивых вариантов ВИЧ-инфекции.

Комбинированная терапия

Рекомендации по лечению

В развитых странах (то есть в странах с доступом ко всем или почти всем методам лечения и лабораторным тестированиям) существует несколько руководящих указаний для заражённых ВИЧ-1 взрослых людей. В США существуют как руководящие указания Международного общества СПИДА (IAS-USA), так и Министерства здравоохранения и социальных служб США. В Европе существуют руководящие указания европейского Клинического Общества СПИДа. Для ограниченных ресурсах стран, большинство руководящих указаний сходится с указаниями Всемирной Организации Здравоохранения 14) .

Текущие руководящие указания используют новые критерии для начала ВААРТ. Тем не менее, остаются различные мнения по этому вопросу, и решение о начале лечение ложится на пациента и врача. Текущие руководящие указания американского Министерства здравоохранения и медицинских услуг (от 8 апреля 2015 года) заключаются в следующем:

Кроме того, руководящие указания от Всемирной Организации Здравоохранения (от 30 июня 2013 года) гласят:

Исходная резистентность представляет собой наличие резистентных мутаций у пациентов, которые до этого никогда не лечились от ВИЧ. В странах с высоким уровнем исходной резистентности рекомендуется проведение тестирования на резистентность до начала лечения; или, если начало лечения является сложным, необходимо эмпирически выбрать режим лечения, который затем можно модифицировать на базе тестирования на резистентность. В Великобритании, в 11,8% случаях отмечается средний до высокого уровень исходной резистентности к комбинации эфавиренза + зидовудина + ламивудина, и в 6,4% случаях была выявлена средняя до высокой исходная резистентность к ставудину + ламивудину + невирапину. В США, по состоянию на 2005 год, 10,8% одной когорты пациенты никогда не были на АРТ до проявления, по крайней мере, одной резистентной мутации 15) . Различные исследования в различных частях мира показали увеличение стабильных показателей исходной резистентности в эру эффективной терапии ВИЧ. При тестировании исходной резистентности, комбинация эффективных антиретровирусных препаратов может быть подобрана в индивидуальном порядке.

В случае схемы, базирующейся на ингибиторах протеазы, ритонавир используется в низких дозировках для ингибирования ферментов цитохрома р450, ускоряя уровни других ингибиторов протеазы, но не для оказания прямого противовирусного эффекта. Этот усиливающий эффект позволяет принимать препараты реже в течение дня. Кобицистат используется вместе эвитегравиром для достижения аналогичного эффекта, однако сам по себе он не проявляет прямого противовирусного эффекта 16) . ВОЗ предпочла следующую первоначальную схему для подростков и взрослых (от 30 июня 2013 года):

ВИЧ может быть особенно опасным для младенцев и детей; одно исследование, проведённое в Африке, показало, что около 52% детей, родившихся с ВИЧ и не лечившихся от ВИЧ, умерли до 2 лет. В пять лет, риск заболевания и смерти от ВИЧ начинает приближаться до уровня молодых взрослых людей. ВОЗ рекомендует лечить всех детей до 5 лет, а также детей старше 5 лет с 3 или 4 стадией болезни или при CD4 менее 500 клеток на мл. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США являются более сложными, рекомендуя лечение всех детей в возрасте до 12 месяцев и детей любого возраста с проявлением симптомов 17) . В отношении использования антиретровирусных препаратов, этот процесс осложнён фактом, что многие дети, рождённые матерями с ВИЧ, приняли лишь одну дозировку невирапина (ННИОТ) в момент рождения для того, чтобы предотвратить передачу. Если этот процесс обернулся негативным результатов, то может выработаться устойчивость в ННИОТ. Кроме того, в рамках объёмного исследования, проведённого в Африке и Индии, выяснилось, что схемы на базе ИП превалировали над ННИОТ у детей до 3 лет, которые никогда не употребляли ННИОТ ранее. Таким образом, ВОЗ рекомендует схемы на ИП для детей до 3 лет. ВОЗ рекомендует детям до 3 лет следующую схему:

Для детей от 3 до 10 лет и подростков с массой тела, не превышающей 35 килограммов, рекомендуется следующая схема:

Цели лечения беременных женщин включают то же благотворное влияние в отношении матери, что и для остальных взрослых, а также предотвращение передачи инфекции ребёнку. Риск передачи от матери к ребёнку пропорционален плазменной вирусной нагрузке матери. Матери, не подвергающиеся лечению, с вирусной нагрузкой более 100000 копий на мл имеют риск передачи более 50%. При вирусной нагрузке менее 1000 копий на мл риск передачи составляет менее 1%. АРТ в отношении матери до и во время родов, а также в отношении матери и новорождённого после родов рекомендуются для существенного снижения риска передачи. Метод, выбранный для родов, также важен, так как при запланированном кесаревом сечении отмечается более низкий риск, чем при естественных родах или экстренной кесаревом сечении 18) . ВИЧ может обнаруживаться в грудном молоке инфицированной матери, передаваясь в ходе кормления. ВОЗ в отношении грудного вскармливания балансирует между низким риском передачи в ходе грудного вскармливания женщинами на АРТ и благотворным влияние кормления против диареи, пневмонии и недоедании. Также настоятельно рекомендуется, чтобы младенцы на грудном вскармливании получали профилактическую АРТ. В США, Министерство здравоохранения и социальных служб выступает против грудного вскармливания ВИЧ-инфицированными женщинами.

На фоне улучшений при терапии ВИЧ, ряд исследований в настоящее время показал, что пациенты, лечившиеся в странах с высоким уровнем доходов, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни 19) . Это означает, что высокая доля людей, живущих с ВИЧ, в настоящее время являются пожилыми, и на данный момент продолжаются уникальные исследования на пожилых людях в отношении изучения аспектов ВИЧ-инфекции у людей пожилого возраста. Существуют данные, что пожилые люди с ВИЧ имеют ослабленную реакцию в отношении увеличения количества CD4, однако у них отмечается более высокая склонность к достижению крайне низких уровней вируса. Тем не менее, не все исследования выявили какие-то особенности реакции на терапию. Текущие указания не выделяют отдельные рекомендации для пожилых людей, однако важно учитывать тот факт, что пожилые пациенты также гораздо чаще употребляют другие препараты, не связанные с ВИЧ, и необходимо учитывать их взаимодействие с любыми потенциальными препаратами от ВИЧ. Существует также повышенный уровень связанных с ВИЧ состояний, не являющихся СПИД-индикаторными (HANA), таких как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени и деменция, которые представляют собой мультифакторные осложнения от ВИЧ, связанное с ними поведение, а также коинфекции, включая гепатит В, гепатит С и вирус папилломы человека в ходе лечения ВИЧ 20) .

Опасения

Существует несколько опасений в отношении антиретровирусной терапии, которые необходимо разрешить до её начала:

Реакция на терапию

Первичной целью АРТ является подавление вирусной нагрузки до неопределяемых уровней (меньше 50 копий на мл). Это должно произойти через 24 недель после начала комбинированной терапии. Мониторинг вирусной нагрузки является наиболее важным предиктором реакции на лечение с помощью АРТ. Уровни, превышающие 200 копий на мл, принято считать вирусологической недостаточностью, и в таком случае необходимо проводить дальнейшие тестирования в отношении потенциальной вирусной устойчивости. Отсутствие подавления вирусной нагрузки при АРТ определяется в качестве вирусологической недостаточности.

Количество клеток CD4 является ещё одним ключевым показателей иммунного состояния и эффективности АРТ. Число CD4 должно расти на 50-100 клеток на мл в первый год терапии. Могут отмечаться существенные колебания числа клеток CD4 вплоть до 25% в зависимости от времени суток или сопутствующих инфекций 22) . В одном долгосрочном исследовании, наибольшее увеличение числа клеток CD4 произошло в первые два года после начала АРТ с последующим небольшим ростом. Это исследование также показало, что пациенты, которые начали АРТ при более низком количестве CD4, и через определённый период имели более низкое число CD4, чем те, кто начал терапию при более высоких уровнях CD4. Когда достигается вирусное подавление при АРТ, но без увеличения числа CD4, это состояние можно определить в качестве иммунологического отсутствия реакции или иммунологической недостаточности. Когда подобный исход предполагается, врачами не было выработано общего мнения в отношении того, как изменить терапию таким образом, чтобы исключить иммунологическую недостаточность, и будет ли такая терапия оказывать благотворное влияние. Указания Министерства здравоохранения и социальных служб США не рекомендует в таких случаях применять подавляющие схемы 23) .

Терапия спасения

У пациентов с обнаруживаемой вирусной нагрузкой при АРТ необходимо проводить тестирования для выявления наличия лекарственной устойчивости. Чаще всего, генотип сравнивается с базами данных других вирусных генотипов ВИЧ и профилями устойчивости для предсказания реакции на терапию. Если отмечается выраженная резистентность, необходимо провести фенотипическое тестирование вируса пациента в отношении диапазона концентраций препаратов, однако оно является дорогим и длится несколько недель, поэтому вариант с тестированием генотипов является предпочтительным. Использование информации о генотипах или фенотипах позволит выработать схему из 3 препаратов, где будут использоваться, по крайней мере, 2 класса препаратов, что позволит в наибольшей степени подавить вирус. Если схема не может быть разработана на базе препаратов первой линии, то такая терапия называется терапией спасения, и когда необходимо использование 6 или более препаратов, то такая терапия будет называться мега-ВААРТ 24) .

Структурированные перерывы в лечении

Побочные эффекты

Каждый класс и, в отдельности, каждый антиретровирусный препарат обладают своими рисками проявления побочных эффектов.

НИОТ могут мешать синтезу митохондриальных ДНК, приводя к высоким уровням лактата и лактоацидоза, стеатозу печени, периферической невропатии, миопатии и липоатрофии. Текущие НИОТ первой линии, такие как ламивудин / эмтриктабин, тенофовир и абакавир реже вызывают митохондриальную дисфункцию 25) .

ННИОТ, как правило, безопасны и хорошо переносятся. Основной причиной прекращения употребления эфавиренца являются нервно-психические отклонения, включая суицидальные мысли. Невирапин может вызвать серьёзную гепатотоксичность, особенно у женщин с большим числом CD4.

Ингибиторы протеазы (ИП) часто употребляются вместе с ритонавиром, сильным ингибитором фермента цитохрома Р450, что приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Они также связаны с липодистрофией, повышением уровня триглицеридов и повышенным риском сердечного приступа 26) .

Ингибиторы интегразы (INSTI) являются одними из наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов с отличными краткосрочными и среднесрочными результатами. Учитывая их относительно недавнее открытие, пока что существует недостаточно данных о безопасности в долгосрочном периоде. Они могут быть связаны с увеличением уровней креатинина киназы и довольно редко с миопатией.

Постконтактная профилактика ВИЧ

Планирование беременности

ВИЧ-инфицированные женщины, как выяснилось, обладают пониженной фертильностью, что может затрагивать доступные репродуктивные возможности. В случае, когда женщина ВИЧ-отрицательная, а мужчина является ВИЧ-положительным, необходимо применение первичных вспомогательных репродуктивных технологий для предотвращений передачи ВИЧ, которые заключаются в очищении спермы и последующей внутриматочной инсеминации (ВМИ) или экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). Предпочтительно, чтобы до этого мужчина добился неопределяемого уровня вирусной нагрузки в плазме 28) . В прошлом были зарегистрированы случаи передачи ВИЧ в отношении ВИЧ-отрицательного человека через искусственное осеменение, однако большое современное исследование, проведённое на базе 741 пары, где у мужчины отмечалась стабильная вирусная нагрузка и протестированные на ВИЧ-1 образцы спермы, не выявило ни одного случая передачи ВИЧ. В случаях, когда женщина является ВИЧ-положительной и мужчина ВИЧ-отрицательным, обычно применяется искусственная инсеминация. При соответствующем лечении риск передачи инфекции от матери к ребёнку составляет менее 1%.

Касательно излечения

Люди, живущие с ВИЧ, могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни, если у них отмечается подавление вируса в рамках комбинированной антиретровирусной терапии. Тем не менее, для этого требуется пожизненное употребление лекарств, также могут отмечаться более частые проявления сердечно-сосудистых, почечных, печёночных и неврологических заболеваний. Это побудило учёных на дальнейшие исследования в отношении излечения ВИЧ.

Основным препятствием для проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции является то, что ВИЧ способен интегрироваться в ДНК клеток-хозяев, оставаясь в латентном состоянии, в то время как антиретровирусные препараты атакуют только активный ВИЧ. Клетки, в которых ВИЧ находится в состоянии покоя, называются резервуарами вирусов, и одним из их основных источников, как считают, является центральная памяти и переходная память CD4+ Т-клеток 31) . Текущие сообщения об излечении ВИЧ у двух младенцев, предположительно, было осуществлено в связи с тем, что лечение началось спустя несколько часов после заражения, предотвратив установление ВИЧ в резервуарах. В настоящее время существуют данные о том, чтобы были проведены действия по попытке активации резервуарных клеток с целью их репликации для того, что вирус вышел из латентного состояния, после чего он станет уязвимым перед антиретровирусными препаратами и иммунной системой. Мишенью также является гистондезацетилаза (ГДАЦ), которая подавляет транскрипцию, и при ингибировании это может привести к увеличению клеточной активации. Ингибиторы ГДАЦ, а именно вальпроевая кислота и вориностат, использовались в рамках испытаний на людях, однако результаты до сих пор являются предварительными 32) .

Даже при деактивации всех латентных вирусов, считается, что организму нужна сильная иммунная реакция для того, чтобы очистить все оставшиеся инфицированные клетки. Современные стратегии включают использование цитокинов для восстановления числа клеток CD4+, а также терапевтические вакцины первичных иммунных реакций.