Как действует валоцикловир на вич инфекцию

Дополнительные сведения о побочных действиях валацикловира

Клинический опыт применения валацикловира позволил выявить ряд нежелательных явлений, которые не были обнаружены в ходе клинических испытаний. К сожалению, имеющаяся информация не позволяет сделать выводы о частоте развития данных эффектов и указать точную причину их развития.

Приведенные ниже нежелательные явления характеризуются сочетанием следующих свойств: тяжестью, большим количеством сообщений о них, а также высокой вероятностью связи их развития с приемом валацикловира.

Общие расстройства: отек лица, тахикардия, артериальная гипертензия.

Аллергические реакции: анафилактический шок, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный зуд, удушье.

Психоневрологические расстройства: атаксия, дизартрия, тремор, кома, энцефалопатия, мания, помрачнение сознания, психозы, слуховые и зрительные галлюцинации.

Расстройства со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Гастроинтестинальные расстройства: диарея.

Расстройства со стороны гепато-биллиарного тракта и поджелудочной железы: повышение активности печеночных ферментов в крови, гепатиты.

Расстройства со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, боль в области почек (может быть ассоциирована с почечной недостаточностью).

Гематологические расстройства: тромбоцитопения, апластическая анемия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром.

Кожные проявления: многоформная эритема, сыпь, фотосенсибилизация, аллопеция.

Применение валацикловира при герпесе полости рта

В клинических испытаниях у группы пациентов, получавших валацикловир в дозе 2 г в сутки(n=609) и у группы пациентов, получавших плацебо 1 раз в сутки (n=609) по поводу орального герпеса, были отмечены головная боль (14%, 10%),головокружение (2%, 1%). Частота повышения аланиновой трансаминазы (свыше двух норм) составляла 1,8% в группе пациентов, получавших валацикловир по сравнению с группой плацебо (0,8%).
Другие отклонения лабораторных показателей (уровень гемоглобина, лейкоцитов, креатинина в плазме крови) возникали в обеих группах с одинаковой частотой.

Применение валацикловира с целью снижения риска передачи генитального герпеса

У группы пациентов, получавших валацикловирв дозе 500мг в сутки (n=743), и у группы плацебо (n=741) были отмечены головная боль (29%, 26%), назофарингит (16%, 15%), инфекции верхних дыхательных путей (9%, 10%).

Взаимодействие

Клинически значимых взаимодействий у пациентов с нормальной функцией почек не установлено. Циметидин и пробенецид (по отдельности или вместе) после приема валацикловира в однократной дозе 1000 мг повышают C_mах и AUC и снижают почечный клиренс ацикловира. Фармакокинетика валацикловира не меняется при одновременном приеме с дигоксином, алюминий/магнийсодержащими антацидами, тиазидными диуретиками.

Нефротоксичные препараты повышают риск развития почечной недостаточности и нарушений со стороны ЦНС .

Передозировка

Симптомы: отложение осадка ацикловира в почечных канальцах.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).

Пути введения

Внутрь (независимо от приема пищи).

Меры предосторожности вещества Валацикловир

С осторожностью применяют при нарушении функции почек (удлиняется Т_1/2 ацикловира), необходима коррекция режима дозирования в зависимости от степени нарушения их функции. У пациентов с заболеваниями почек, получавших высокие дозы валацикловира, наблюдались случаи развития острой почечной недостаточности и нарушений со стороны ЦНС .

Пожилым пациентам во время лечения рекомендуется увеличить объем потребляемой жидкости.

Во время лечения генитального герпеса следует избегать половых контактов (препарат не предохраняет от передачи инфекции).

Риск развития острой почечной недостаточности при приеме валацикловира

Острая почечная недостаточность при приеме валацикловира наблюдалась в следующих случаях:

- У пациентов с заболеваниями почек, которые получали валацикловир в дозах, превышающих рекомендованные для больных со сниженной почечной функцией;

- У пациентов, получавших другие нефротоксические препараты;

- У пациентов с обезвоживанием. Ацикловир может выпадать в осадок в почечных канальцах в случае превышения порога его растворимости (2,5 мг/мл) во внутриканальцевой жидкости. Адекватная гидратация обязательна для всех пациентов, получающих валацикловир.

В случае развития острой почечной недостаточности и анурии, пациентам показан гемодиализ, который следует проводить до восстановления почечной функции.

Дополнительные сведения о побочных действиях валацикловира

При приеме валацикловира как у взрослых пациентов, так и у детей, вне зависимости от функционального состояния почек, наблюдались неблагоприятные реакции со стороны ЦНС : беспокойство, тревога, галлюцинации, делирий, энцефалопатия. У пациентов пожилого возраста побочные эффекты со стороны ЦНС развивались чаще. При возникновении неблагоприятных побочных реакций со стороны ЦНС прием валацикловира следует прекратить.

Хотя высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) резко снизила заболеваемость и смертность от ВИЧ, связанные с этим затраты, токсичность и риски резистентности делают потенциальную задержку инициации ВААРТ привлекательной целью. Подавление вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2) может быть новой стратегией для достижения этой цели, поскольку HSV-2 ассоциируется с клинически значимым увеличением вирусной нагрузки ВИЧ, основной движущей силой прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Исследование VALacyclovir In Delaying Antiretroviral Treatment (VALIDATE) представляет собой многоцентровое, рандомизированное, полностью ослепленное клиническое испытание дважды в день валацикловира 500 мг по сравнению с плацебо за опоздание на необходимость инициирования ВААРТ среди ВИЧ-1, инфицированных ВПГ-2, HAART- наивных взрослых. 480 участников из Канады, Бразилии и Аргентины будут проходить ежеквартальное клиническое наблюдение до тех пор, пока не достигнут составной первичной конечной точки с количеством лимфоцитов CD4 + ≤ 350 клеток / мм3 или началом ВААРТ по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше. Первичный анализ будет использовать модель пропорциональных рисков, стратифицированную сайтом, для оценки относительного риска развития этой конечной точки, связанной с валацикловиром. Вторичный анализ будет сравнивать скорости изменения количества CD4, медианы log10 вирусной нагрузки ВИЧ, побочных эффектов, связанных с лекарственным средством, частоты повторных ВПГ, скорости ацикловир-резистентного ВПГ и качества жизни между исследуемыми плечами.

Несмотря на то, что руководящие принципы лечения ВИЧ продолжают развиваться, некоторые власти рекомендуют более раннюю ВААРТ среди бессимптомных людей, потенциальная задержка ВААРТ остается клинически значимой целью для многих. Если показано, что это принесет пользу, выполнение вмешательства VALIDATE потребует тщательного рассмотрения как индивидуальных последствий для пациента, так и общественного здоровья.

Текущие контролируемые испытания ISRCTN66756285

Рекомендации для начала ВААРТ основаны на естественной истории ВИЧ-инфекции и клинических испытаниях терапии ВИЧ. После острой инфекции происходит первичное глубокое снижение количества CD4-положительных Т-лимфоцитов с уровней> 1000 клеток / мм3 до примерно 700 клеток / мм3 через шесть месяцев [1]. Затем пациенты вступают в обычно бессимптомный период, характеризующийся устойчивым снижением количества CD4 приблизительно 50-60 клеток / мм3 в год, хотя это варьируется в зависимости от установленного значения вирусной нагрузки ВИЧ РНК 3. Риск условно-патогенной инфекции и смертности резко возрастает при показаниях CD4 ≤ 200 клеток / мм3. Поэтому современные руководящие принципы согласуются с тем, что ВААРТ гарантируется, когда количество CD4 падает до 350 клеток / мм3 у бессимптомных, небеременных взрослых; продолжаются дискуссии о роли более раннего начала лечения, причем некоторые, но не все рекомендации, рекомендующие лечение на пороге 500 клеток / мм3 7. После начала ВААРТ лечение должно осуществляться на протяжении всей жизни, поскольку ВИЧ нельзя искоренить, а также потому, что прерывания лечения связаны с увеличением числа связанных с ВИЧ и не связанных с ВИЧ состояний [10].

HSV-2 является одним из наиболее распространенных сопутствующих инфекций у ВИЧ-инфицированных с распространенностью 52-95% 15, и между этими двумя вирусами наблюдается несколько важных взаимодействий. Во-первых, HSV-2 ассоциируется с увеличением заражения и передачи ВИЧ, даже у бессимптомных людей 17. Однако недавние исследования суточного ацикловира для подавления HSV-2 не показали преимущества по снижению заражения или передачи ВИЧ 28. Устойчивость ВИЧ-клеток-мишеней в половых путях, субоптимальное дозирование и неадекватная приверженность, возможно, способствовали отрицательным результатам [31]. Во-вторых, как симптоматические, клинические рецидивы ВПГ-2, так и бессимптомное пролитие HSV-2 были явно связаны с повышенным уровнем ВИЧ-инфекции как в генитальных выделениях, так и в плазме 32. Усиление репликации ВИЧ продуктами гена HSV, такими как инфицированный клеточный белок (ICP) -0, ICP-4, ICP-27 и Us11, и стимуляция пути NF-Kappa B могут способствовать увеличению вирусной нагрузки ВИЧ [36- 40]. Кроме того, клинические испытания с использованием супрессивной терапии ацикловиром и валацикловиром у совместно инфицированных лиц, включая 20 мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ) в Перу, 140 женщин в Буркина-Фасо и 67 женщин в Таиланде, продемонстрировали клинически значимое, взаимное снижение Вирусная нагрузка ВИЧ-РНК 0,33-0,53 log10 42.

По оценкам, валацикловир 500 мг два раза в день снижает вирусную нагрузку на ВИЧ на 0,5 логарифма / мл. В предыдущих исследованиях величина увеличения вирусной нагрузки ВИЧ, связанная с инфекцией HSV-2, и обратное снижение с валацикловиром 500 мг дважды в день терапии составляла 0,33-0,53 log10 копий / мл [18,32,33,41,42]. Кроме того, влияние на вирусную нагрузку на ВИЧ было более выраженным со временем и у пациентов с более высоким исходным показателем CD4. Средние значения исходных CD4 в этих исследованиях составили 226 (IQR 145-389) и 446 клеток / мм3 (IQR 334-628) соответственно [41,42]. Ожидается, что среди лиц с более высоким исходным показателем CD4 400-900 клеток / мм3 валацикловир снизит вирусную нагрузку ВИЧ примерно на 0,5 log10 копий / мл. Данные крупных когортных исследований необработанных ВИЧ-инфекций, которые коррелируют с установленными значениями вирусной нагрузки на ВИЧ с частотой снижения количества CD4 [2,3], свидетельствуют о том, что валацикловир уменьшит скорость снижения количества CD4 на 10 клеток / мм3 / год. В течение 3-5 лет наблюдения в этом исследовании, таким образом, ожидается, что у руки для лечения будет общее ослабление при снижении количества CD4 в 30-50 клеток / мм3, что примерно эквивалентно снижению количества лимфоцитов CD4 в течение 9 месяцев. Расчет размера выборки основывается на пролонгации времени до CD4 ≤ 350 или инициации ВААРТ от 2 до 2,75 лет. Оценки Каплана-Мейера о доле пациентов с АРТ-наивными, которые испытывают снижение количества CD4 до ≤ 350 клеток / мм3 или которые начинают ВААРТ в исследовании Великобритании, приведенном выше, согласуются с этими цифрами [72].

Единый промежуточный анализ эффективности запланирован, когда 50% конечных точек исследования произошли; или через 3,5 года наблюдения, в зависимости от того, что наступит раньше. В DSMC будет предложено сообщить о досрочном прекращении судебного разбирательства в этот момент, если имеются четкие доказательства пользы или вреда в плече лечения, как определено ниже, с использованием двухстороннего статистического значения порога 0,0054 и мощности 80% [70 ]. Этот анализ будет иметь достаточные полномочия для определения того, может ли вмешательство рука может ожидать продления первичного результата от 2 лет до 3,42 лет. Основываясь на скромном влиянии HSV-2 и валацикловира на вирусную нагрузку на ВИЧ, маловероятно, что на этом промежуточном анализе будет видно такое четкое доказательство выгоды.

Первичным результатом исследования является время от базовой линии до достижения первичной конечной точки, составной из числа клеток CD4 ≤ 350 клеток / мм3, измеренных в двух последовательных случаях по меньшей мере на расстоянии 1 месяц или инициирования ВААРТ по любой причине, в зависимости от того, происходит сначала. Первичный анализ будет представлять собой модель пропорциональных рисков, стратифицированную сайтом, которая будет оценивать относительный риск развития этой конечной точки, связанной с валацикловиром. Участники, которые не достигнут ни одной из конечных точек, будут подвергнуты цензуре на дату последнего подсчета CD4. Первичный анализ будет проводиться по завершении исследования с использованием значения α = 0,0492. Этот уровень значимости регулирует один промежуточный анализ данных по методу О’Брайена и Флеминга [70].

Модели случайных эффектов будут использоваться для сравнения годовых темпов изменения абсолютного количества клеток CD4, годовой скорости изменения процентного содержания клеток CD4 и медианной логарифмической вирусной нагрузки log10 ВИЧ между исследуемыми руками. Частота побочных эффектов, связанных с наркотиками, в год наблюдения, количество эпизодов повторной активации ВПГ в год, происходящих на любом анатомическом участке, доля микробиологически подтвержденных вспышек HSV во время исследования, которые вызваны лабораторно подтвержденным ацикловиром- устойчивый ВПГ, а средний показатель качества жизни [84] в каждом 6-месячном временном интервале будет сопоставляться между группами, использующими тесты уровня Уилкоксона. Все анализы будут направлены на лечение, а это означает, что все участники будут проанализированы в группах, в которых они были рандомизированы.

Усилия по обеспечению того, чтобы CD4 и другие пробные данные были хорошо собраны, включают двухгодичные совещания следователей для изучения процедур исследования, регулярных посещений мониторинга и электронных проверок данных в Национальном центре данных CTN. Поскольку анализы на скорости изменения CD4 будут включать только количество CD4 до начала HAART, обычная проблема в клинических испытаниях ВИЧ-инфекции по отсутствующим данным среди пациентов, которые плохо клинически и выбывают из исследования, не является проблемой. Пациенты, делающие плохо клинически, достигнут первичного результата, и только до этого времени их количество CD4 будет включено в анализ.

Будет выполнено три набора анализов подгрупп первичного результата. Во-первых, анализ будет проводиться в соответствии с серологическими доказательствами двойной инфекции HSV-2 и HSV-1 по сравнению с только инфекцией HSV-2. Эти исследовательские данные будут способствовать появлению литературы по прогностическому значению ВПГ-1 при коинфекции ВИЧ [85]. Во-вторых, анализы подгрупп также будут проводиться для определения того, получают ли участники с более высокими уровнями приверженности более высокие выгоды, чем те, кто имеет более низкую приверженность, признавая, что такие ассоциации могут частично управляться неопределенными смятениями, такими как поведение, связанное со здоровьем. В-третьих, анализ подгрупп также будет проводиться в зависимости от страны (Канада против Бразилии против Аргентины), поскольку могут существовать небольшие различия, связанные с образцами клинической практики, гендерным сочетанием, кладе или неизвестными факторами.

Признано, что руководящие принципы лечения ВИЧ постоянно оцениваются. За время, прошедшее с того момента, как было спроектировано исследование VALIDATE, некоторые группы рекомендовали начать ВААРТ раньше, при пороге подсчета клеток CD4 500 клеток / мм3 вместо 350 клеток / мм3 [6,9]. Однако другие руководящие группы, рассматривающие одни и те же данные, не достигли такого же вывода [7,8], предполагая, что остается клиническое равновесие относительно оптимального времени начала терапии.

Эти продолжающиеся дебаты не должны угрожать научной целостности исследования VALIDATE по нескольким причинам. Во-первых, первичная конечная точка этого исследования была намеренно разработана как композиция не только для определения порога CD4 в 350 клеток / мм3, но и для начала ВААРТ по любой причине, включая предпочтение пациента или поставщика для более раннего лечения, в зависимости от того, что наступит раньше. Во-вторых, рандомизация в этом исследовании будет стратифицирована сайтом, чтобы гарантировать, что вариации в практике по поводу начала ВААРТ по сайтам распределяются поровну между руками лечения. Важно отметить, что в течение следующих нескольких лет не ожидается окончательного клинического исследования, посвященного вопросу о том, когда начать терапию при пороговых значениях 350 клеток / мм3 или выше, основная цель исследования ВАЛИДАТ остается очень клинически значимой. Даже в эпоху, когда терапия была широко рекомендована на пороге CD4 в 350 клеток / мм3, средний показатель CD4 при начале лечения в промышленно развитых странах составлял 200-300 из-за затрат, предпочтений пациентов и проблем, связанных с токсичностью, приверженностью и сопротивлением , Если показано, что это выгодно, подавление HSV-2 может таким образом оказывать важное спасительное воздействие на лиц, которые считаются имеющими право на ВААРТ в промежуточный период, в то время как принимаются меры для охвата медикаментами, а пациенты консультируются о рисках и преимуществах антиретровирусной терапии.

Связанная с этим озабоченность заключается в том, что задержки времени до начала ВААРТ теоретически могут приводить к увеличению рисков популяционного распространения ВИЧ-инфекции в связи с увеличением вирусной нагрузки населения. Если продемонстрировать свою эффективность, использование вмешательства VALIDATE, таким образом, потребует тщательного рассмотрения его более широких последствий, и врачи должны будут сбалансировать личные клинические приоритеты своих пациентов и пациентов в целом. Однако осуществление вмешательства ВАЛИДАТ не будет препятствовать укреплению других вмешательств по пресечению распространения ВИЧ-инфекции. Дальнейшее смягчение этой озабоченности — это гипотеза о том, что подавление HSV-2, если оно осуществляется с использованием соответствующего режима и / или в соответствующих группах населения, может иметь значимые последствия для снижения передачи ВИЧ, даже если существующие клинические испытания на основе ацикловира пока не увенчались успехом [88 , 89].

Валацикловир для супрессивной терапии ВПГ-2 представляет собой привлекательное потенциальное вмешательство для пациентов с ВИЧ-1, ВПГ-2 на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, и предполагается, что исследование VALIDATE подтвердит этот потенциал для клинической пользы.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

DHST и SLW задумали оригинальную идею для испытания. DHST, SLW, RK, JMR, BG и ПК внесли свой вклад в разработку испытания. JMR и DHST выполнили расчеты размера выборки для испытания. DHST написал оригинальную версию рукописи, и все авторы критически рассмотрели и утвердили окончательную версию.

Это клиническое испытание поддерживается грантом Канадских институтов исследований в области здравоохранения и Канадской сетью исследований ВИЧ-инфекции CIHR. DHST получает поддержку исследовательских стипендий от канадских институтов исследований в области здравоохранения. РК получает поддержку по зарплате от Программы исследований Канады в Канаде. JMR и SLW получают поддержку по зарплате в сети лечения ВИЧ-инфекции в Онтарио. Финансирующие агентства не играли никакой роли в разработке судебного разбирательства или написании этой рукописи.

Читайте также:

• Препараты для профилактического лечения сифилиса
• При вич гемоглобин повышенный или пониженный
• Лечение вич травами по лебедеву
• Первичная прививка от туберкулеза
• Экспресс тест вич окпд