Препарат мышьяка для лечения сифилиса

К группе органических соединений мышьяка относится новарсенол, миарсенол, осарсол и аминарсон. Эти соединения в отличие от неорганических препаратов мышьяка являются химиотерапевтическими средствами, весьма эффективными при лечении спирохетозов, а также некоторых заболеваний, возбудители которых относятся к группе простейших. Особенно широко препараты мышьяка применяют для лечения сифилиса. Сифилис — хроническое заболевание, длящееся при отсутствии лечения годами и десятилетиями. В течении сифилиса различают четыре периода: первичный — образование язвы, так называемого твердого шанкра, на месте проникновения инфекции; вторичный — характеризующийся преимущественно поражением кожи и слизистых оболочек; третичный, или гуммозный, при котором наблюдаются поражения костей и внутренних органов; для четвертого периода типичны заболевания центральной нервной системы (спинная сухотка, при которой наблюдается поражение спинного мозга и психическое заболевание — прогрессивный паралич). Чем раньше начато лечение сифилиса, тем оно успешнее.

Возбудителем сифилиса является бледная спирохета (Spirochaeta pallida).

Органические соединения мышьяка оказывают спирохетостатическое действие, т. е. задерживают процесс размножения спирохет. В основе химиотерапевтического действия препаратов мышьяка лежит их способность блокировать тиоловые ферментные системы микробной клетки, что приводит к нарушению процессов обмена в последней. Но так как сульфгидрильные группы содержатся во многих белках, представляющих собой основу ферментов, и в некоторых коферментах, то в свете этих данных еще нельзя определить, какие же именно стороны обмена веществ нарушаются под влиянием мышьяковистых соединений. Вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

В организме человека химиотерапевтический эффект связан, по-видимому, с превращением вводимых соединений мышьяка в производные мышьяковистой кислоты:

В опытах in vitro органические арсено- и арсоносоединения мышьяка не оказывают спирохетостатического действия. В 1907 г. для лечения сифилиса Эрлихом был предложен синтезированный им препарат № 606, или сальварсан, относящийся к органическим арсеносоединениям. Сальварсану приписывалось следующее строение:

Советские исследователи М. Я. Крафт и его сотрудники подвергли ревизии вопрос о строении сальварсана и предложили для этого вещества новую формулу:

Хотя сальварсан и обладает высокой химиотерапевтической активностью, но из-за трудности применения (плохой растворимости, малой стойкости, кислой реакции растворов его солей) он вскоре был вытеснен его растворимыми производными — новарсенолом и миарсенолом (моно- и ди-формальдегидсульфоксилатные производные сальварсана), более удобными для практического использования.

В Советском Союзе примевяют новарсенол. Лечение сифилиса новарсенолом проводится курсами. Препарат вводят внутривенно. Лечение новарсенолом обычно сочетают с применением других противосифилитических средств (пенициллин, препараты ртути и висмута).

Миарсенол лучше, чем новарсенол, растворим в воде, его растворы более стойки и оказывают лишь слабое раздражающее действие. Это позволяет использовать растворы миарсенола внутримышечно, что является особенно удобным для лечения детей.

Осарсол — соединение пятивалентного мышьяка (4-окси-З-ацетамидофениларсоповая кислота). Как показывает само название, осарсол (os — рот) пригоден для приема внутрь. По силе химиотерапевтического действия он уступает соединениям трехвалентного мышьяка. Осарсол находит применение в качестве противосифилитического средства, особенно в детской практике. Лечение проводят циклами в 5 дней с последующим трехдневным перерывом. Кроме того, осарсол применяется при лечении возвратного тифа, лямблиоза кишечника и амебной дизентерии, а также как противоглистное средство при власоглаве (Trichocephalus dispar). При трихомонадном вагините (возбудитель — Trichomonas vaginalis) осарсол как лечебное средство вводят непосредственно во влагалище в смеси с борной кислотой.

Осарсол

Аминарсон — пара-карбамидо-фениларсоновая кислота — представляет собой также соединение пятивалентного мышьяка. Аминарсон применяется для лечения протозойных заболеваний — амебиаза, балантидиаза, трихомониазов.

Аминарсон

При лечении препаратами мышьяка возможны побочные явления. Наиболее часто они наблюдаются при применении новарсенола. Отмечается головная боль, озноб, рвота, обморок. Во время введения препарата наступает иногда нитритоидный криз. Клиническая картина этого осложнения напоминает острое отравление нитритами (откуда и название) и выражается сильным падением кровяного давления, частым пульсом и быстро возникающим повышением температуры с ознобом. Помощь направлена на восстановление нарушенного кровообращения, для чего внутривенно вводят 1 мл 0,1 % раствора адреналина. К числу тяжелых осложнений относятся распространенные дерматиты, полиневриты, поражения печени и почек.

Каждая серия препаратов сальварсанного типа подвергается перед выпуском тщательному контролю в отношении физических и химических свойств. Кроме того, производят биологические и клинические испытания на токсичность и терапевтическую активность препарата.

При многих заболеваниях, особенно при поражении внутренних органов, лечение препаратами сальварсанного ряда противопоказано. До и после инъекций необходимо врачебное наблюдение за общим состоянием больного. При наличии даже незначительных признаков недомогания инъекцию препаратов мышьяка не производят.

Новарсенол (Novarsenolum), ФVIII (А). Желтый сыпучий порошок, легко растворимый в воде. Выпускается в ампулах, содержащих по 0,15; 0,3; 0,45 и 0,6 г препарата. Содержимое ампулы непосредственно перед инъекцией растворяют в 5—6 мл дистиллированной воды и медленно вводят внутривенно. Раствор готовят асептически. Лечение начинают с малой дозы (0,15—0,3 г) из расчета 0,1 г на сутки. После каждой инъекции в зависимости от введенной дозы делают перерыв на 2—5 дней.

Высшие разовые дозы: для мужчин 0,6 г, для женщин 0,45 г.

Миарсенол (Myarsenolum), ФVIII (А). Порошок светло-желтого цвета, легко растворимый в воде. Выпускается в ампулах, содержащих по 0,15; 0,3; 0,45 и 0,6 г препарата. Необходимую дозу препарата растворяют в 1—2 мл дистиллированной воды. Раствор готовят асептически непосредственно перед употреблением и вводят внутримышечно.

Высшая разовая доза: 0,6 г.

Осарсол (Osarsolum), ФVIII (А). Белый мелкокристаллический порошок, малорастворимый в воде. Назначается внутрь по 0,25 г 2—3 раза в день в таблетках. Лечение сифилиса осарсолом проводят в соответствии с инструкцией курсами по схеме.

Высшие дозы: 0,25 г (1 г).

Аминарсон (Aminarsonum), ФVIII (А). Белый мелкокристаллический порошок, растворимый в 170 частях холодной и 30 частях теплой воды, легко растворимый в щелочах. Водные растворы аминарсона имеют кислую реакцию. Выпускается в порошке и в таблетках по 0,25 г. При кишечных инвазиях назначается внутрь по 0,5 г на прием 3 раза в день в течение 10 дней (иногда двумя циклами по 5 дней с пятидневным промежутком между ними).

Мышьяковые препараты можно разделить на три группы: 1) крупномолекулярные арсенобензолы типа коллоидов — новарсенол, миарсенол; 2) арсеноксиды (кристаллоиды); 3) препараты пятивалентного мышьяка — осарсол и его аналоги.

Сальварсан и его дериваты. Арсенобензолы были введены в терапию сифилиса Эрлихом в 1909 г., когда был синтезирован первый препарат этого рода — диокси-диамино-арсенобензол, названный сальварсаном (606). Применение его в практике было связано с рядом неудобств: необходимо было подщелачивать раствор до нейтральной реакции, вливать в вену большие количества жидкости (200,0—250,0), иметь специальную аппаратуру. В настоящее время этот препарат не применяется. В 1912 г. Эрлих предложил простой и удобный для применения препарат диамино-диокси-араенобензол-сульфоксилат-натрий, названный неосальварсаном (914). Неосальварсан по существу представляет собой соединение сальварсана с ронгалитом. Препараты типа неосальварсана в настоящее время изготовляются в разных странах под разными названиями: новарсенол (СССР), новарсенобензол (Франция), неоарсфенамин (США), эварсан (Англия) и т. д. Все они применяются внутривенно; дозировка та же, что при новарсеноле (см. ниже). Препараты этого типа не представляют собой индивидуального химического соединения. Препараты, изготовляющиеся в разных странах, не идентичны. Более того, даже различные серии, изготавливающиеся на одном и том же заводе, разнятся между собой. Содержание мышьяка в препаратах колеблется от 18 до 20%. Попадая в организм, препараты этого типа выводятся относительно медленно. Часть введенного препарата поглощается клетками ретикулоэндотелия, откуда затем медленно выводится; на участках воспаленной ткани арсенобензолы откладываются интенсивнее (Желтаков). Часть препарата задерживается в организме на длительное время.

Отечественный новарсенол — порошок, хорошо растворяющийся в дистиллированной воде. Цвет новарсенола колеблется в разных сериях от канареечно-желтого до желтого с красноватым оттенком. Новарсенол отпускается в запаянных ампулах, откуда воздух выкачан, так как в присутствии кислорода новарсенол легко окисляется, приобретает резкую токсичность. Порошок должен свободно пересыпаться в ампуле, не прилипать к стенкам, не содержать крупных комков. Все изготовленные в СССР сальварсанные препараты проходят химический биологический и клинический контроль в научных институтах, работающих по указаниям Государственной сальварсанной комиссии. Комиссия обсуждает результаты испытания каждой серии и выпускает в продажу только строго проверенные препараты.

Перед употреблением каждая ампула должна осматриваться врачом. Наличие в ампуле трещин, через которые может проникать воздух, изменение физических свойств препарата (резкое изменение цвета, крупные комки, потеря порошковатости) — показание к браковке ампулы. На каждой ампуле имеется этикетка, где обозначена содержащаяся в ней доза (0,15—0,3—0,45—0,6) и номер серии изготовления. Производя вливание, врач вписывает номер серии в историю болезни. В случае серьезного осложнения врач обязан сигнализировать о нем в Государственную контрольную сальварсанную комиссию при Министерстве здравоохранения СССР, указав серию препарата.

Протерев шейку ампулы спиртом и осторожно вскрыв ее с помощью напильника, врач высыпает ее содержимое в мензурку, которая содержит 5 мл стерилизованной дистиллированной воды. Порошок надо всыпать медленно, распределяя его по поверхности воды; в таких условиях новарсенол тотчас растворяется, и раствор немедленно вводится больному. Показано, что при стоянии на воздухе токсичность раствора повышается.

Новарсенол вводится исключительно внутривенно. При первом вливании взрослому человеку, если нет относительных противопоказаний, вводится доза 0,3. За основную суточную дозу в СССР в настоящее время принята доза 0,12. У крепких людей весом не менее 60 кг она может быть повышена в условиях стационара до 0,15; у ослабленных и по особым показаниям доза понижается до 0,1—0,075.

В соответствии с намеченной суточной дозой второе вливание делают через 2—3 дня в дозе 0,45, а третье — через 3—5 суток в дозе 0,6. Инструкция Министерства здравоохранения СССР 1948 г. разрешает физически крепким женщинам весом не менее 60 кг применять разовые дозы до 0,6. Предельная курсовая доза как для женщин, так и для мужчин составляет 5,0—5,5 новарсенола. В практике надо считаться с индивидуальностью больного. Необходимо при установлении разовых и курсовых доз в первую очередь учитывать переносимость, общее состояние здоровья, вес больного, форму заболевания. Лицам весом менее 50 кг даже при хорошем общем состоянии здоровья следует ограничить суточную дозу новарсенола 0,1. Инструкция Министерства здравоохранения СССР требует снижения суточной дозы до 0,1 у больных третичным сифилисом, больных с относительными противопоказаниями, у потаторов, при гипоавитаминозе и т. п. Курсовая доза в этих случаях снижается до 4,0—4,5.

Вливание новарсенола производится натощак; прием пищи после вливания разрешается через 2—3 часа. Перед каждым вливанием измеряется температура тела. При температуре тела выше 37° вливание не производится.

ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА — химиотерапевтические средства, применяемые для специфической терапии сифилиса.

К специфическим П. с. относят: 1) препараты пенициллина — бензилпенициллина натриевая соль, бензил пенициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллин (см. Пенициллины), бициллин-1, бициллин-3, бициллин-5 (см. Бициллин); 2) эритромицин (см. Макролиды); 3) органические препараты мышьяка — новарсенол (см.), миарсенол (см.), осарсол (см.); 4) препараты висмута — бийохинол (см.), бисмоверол (см.), пентабисмол (см.); 5) препараты йода — калия йодид, натрия йодид, р-р йода спиртовой (см. Йод).

Антибиотики группы пенициллина являются наиболее эффективными П. с. Под их влиянием бледные трепонемы исчезают из сифилидов в среднем через 10—11 час. Препараты пенициллина эффективны при всех формах сифилиса. При этом его активные формы легче поддаются лечению препаратами пенициллина, чем скрытые и поздние формы. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина (препараты короткого действия) применяют для лечения больных сифилисом в условиях стационара и вводят внутримышечно через каждые 3 часа (8 раз в сутки). Препараты пенициллина длительного действия (бициллины) используют для лечения сифилиса как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике. Эти препараты вводят внутримышечно двухмоментным способом (бициллин-1 и бициллин-5 — 1 раз в 5 дней, бициллин-3 — 1 раз в 4 дня). Перед введением препаратов пенициллина длительного действия для профилактики аллергических реакций следует назначать антигистаминные средства (см. Антигистаминные вещества).

Феноксиметилпенициллин используют для лечения сифилиса в случаях, когда по каким-либо причинам инъекционное введение препаратов пенициллина невозможно. Его назначают внутрь в дозах в два раза больших по сравнению с препаратами пенициллина короткого действия.

Эритромицин применяют в качестве П. с. гл. обр. в случаях непереносимости препаратов пенициллина.

Органические препараты мышьяка в современной практике для лечения сифилиса применяют редко, как правило, при непереносимости пенициллина и эритромицина, при пенициллиноустойчивых формах заболевания, а также при наличии противопоказаний к назначению препаратов висмута. Препараты мышьяка не используют для лечения больных сифилисом беременных женщин и детей, а также больных висцеральным сифилисом и нейросифилисом. Препараты данной группы весьма токсичны и могут вызывать различные осложнения (нитритоидный криз, геморрагический энцефалит, лихорадку девятого дня, сальварсанные дерматиты, гепатиты, полиневриты и др.).

Препараты висмута в СССР применяют в основном при лечении заразных и поздних форм сифилиса. По сравнению с препаратами мышьяка они лучше переносятся больными и обладают большей противосифилитической активностью. При лечении больных сифилисом используют комбинированное лечение препаратами пенициллина (бициллином-1, -3, -5) и одним из висмутовых препаратов. При этом указанные препараты назначают последовательно или одновременно. Противопоказаниями к применению препаратов висмута являются поражения слизистой оболочки полости рта, заболевания почек, альвеолярная пиорея, туберкулез, острые и хрон, заболевания печени с поражением ее паренхимы.

Препараты йода применяют при третичном, нервном и висцеральном сифилисе, а также при других формах сифилиса в перерывах между курсами лечения, т. к. препараты данной группы вызывают рассасывание специфических инфильтратов и способствуют выведению из организма мышьяка и висмута. Кроме того, препараты йода эффективны при ночных болях в костях, возникающих у больных нек-рыми формами сифилиса. Наиболее широко из препаратов этой группы в качестве П. с. применяют калия йодид и натрия йодид. Противопоказания к применению препаратов йода — аллергия к препаратам йода, нефриты и нефрозы, активный туберкулез легких, нарушения кроветворения, заболевания сердечно-сосудистой системы с явлениями декомпенсации, беременность.

Специфическое лечение сифилиса с применением П. с. назначают только после установления диагноза, подтвержденного данными лаб. исследований. Исключением из этого правила являются случаи, когда необходимо превентивное применение П. с. или лечение беременных, болевших сифилисом, и детей, родившихся от матерей, больных сифилисом (нелеченых или получивших недостаточное лечение). Кроме того, П. с. могут быть использованы в целях дифференциальной диагностики.

При необходимости для лечения сифилиса наряду со специфическими П. с. можно применять также различные средства неспецифической терапии, напр. пирогенные вещества, витамины, биогенные стимуляторы стекловидное тело, экстракты алоэ, плаценты), коамид, пентоксил и др.

Особенности применения как специфических П. с., так и препаратов, предназначенных для неспецифической терапии, в СССР определяются в соответствии с действующей инструкцией М3 СССР по лечению и профилактике сифилиса.

См. также Сифилис, лечение.

Он открыл антитела и вместе с Мечниковым получил Нобелевскую премию. А после – изобрел лекарство от сифилиса из мышьяка. Пауль Эрлих вылечил десятки тысяч людей, но под конец жизни был обвинен в шарлатанстве.

Пауль Эрлих родился в немецком Штрелене – ныне польском Стшелине – 14 марта 1854 года. К тому моменту, как он появился на свет, Измар и Роза Эрлих уже воспитывали трех дочерей.

В школе Пауль учился спустя рукава, умудряясь при этом оставаться одним из лучших учеников. Увлеченно он штудировал лишь работы племянника своей матери Карла Вейгерта.

Кузен, который впоследствии стал известным бактериологом и патологом, был старше Пауля на девять лет – он и посвятил мальчишку в тонкости работы с анилиновыми красителями, которые изучал в те годы.

Пауля так впечатлило увиденное, что он организовал дома небольшую лабораторию. Не обращая внимания на протесты матери, Пауль задействовал в своих экспериментах кухонную посуду и домашних голубей – нужно же было как-то проверять действие красителей на живых тканях.

Окончив школу, Эрлих поступил на медицинский факультет Вроцлавского университета. Потом он успел поучиться в университетах Страсбурга, Фрайбурга и Лейпцига, где также изучал биологию, физику и химию.

Параллельно, изучая окраску разных кровяных клеток, Пауль открыл еще одну их разновидность – клетки, в которых под воздействием красителя становились заметными гранулы, наполненные неким непрозрачным веществом.

Сам того не понимая, 25-летний исследователь открыл основные виды клеток крови, сделав огромный вклад в становление современной гематологии

Эрлих утверждал: химия, биология и медицина взаимосвязаны, но его идеи опередили свое время. Большая часть работ ученого на протяжении нескольких десятилетий отвергалась представителями медицинского сообщества, которым попросту не хватало необходимых знаний.

Паулю, вынужденному с жаром доказывать свою правоту, не у кого было учиться и не с кем было разделять свои победы на научном фронте. Но в начале 80-х фортуна улыбнулась ученому: он познакомился с Робертом Кохом – человеком, который занимался исследованиями так же рьяно, как и он сам.

24 марта 1882 года Роберт Кох объявил: используя красители, он сумел обнаружить в мокроте больных чахоткой возбудителя болезни. Узнав об этом, Эрлих не мог сдержать восторга: он назвал открытие величайшим и, поскольку он как никто разбирался в красителях, помог Коху усовершенствовать метод обнаружения бактерий. За это он заплатил собственным здоровьем: в 1888 году, во время одного из опытов, Пауль заразился туберкулезом. Следующие два года ученый провел в Египте: в сухом жарком климате развитие болезни приостановилось.

К тому моменту у Эрлиха уже была семья: в 1883 году он женился на Хедвиг, дочери промышленника Пинкуса.

Вскоре супруги стали родителями двух дочерей, которые с детства выучили простую истину: папа их очень любит, но свою работу он любит больше. Хедвиг была идеальной женой: несмотря на то, что Пауль полностью посвятил себя науке, зарабатывал небольшие деньги и в добавок ко всему заболел, она не сетовала, во всем поддерживая мужа.

Собственную теорию иммунитета, основанную на защите организма антителами, Эрлих разрабатывал параллельно с биологом Ильей Мечниковым, который настаивал: за уничтожение чужеродных тел отвечают клетки фагоциты.

По мнению ученых, их теории исключали друг друга, борьба за попытку доказать свою правоту шла больше десяти лет, но правы в итоге оказались оба.

За первый год было продано около 60 тысяч доз препарата, который мог спасти даже больных с запущенной формой болезни. Однако триумф Эрлиха был недолгим: из-за отсутствия грамотной системы клинических исследований лекарство не имело списка противопоказаний, из-за чего некоторых больных после инъекции парализовало. Бывали и случаи со смертельным исходом.

Вчерашнего героя, которого называли не иначе как гениальным медиком, стали обвинять в бесчеловечных опытах на людях и шарлатанстве.

Конечно, когда дело дошло до суда, Пауля и его коллег оправдали по всем пунктам –увы, к тому моменту здоровье блестящего ученого уже значительно пошатнулось.

В 1914 году он перенес инсульт, а спустя год – еще один. Оправиться от второго Пауль Эрлих уже не смог: он скоропостижно скончался 20 августа 1915 года на курорте Бад-Хомбург-фон-дер-Хеэ.

Препарат профессора Эрлиха против сифилиса врачи с успехом применяли еще несколько десятилетий.

ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ФАРМАКОЛОГИЯ)

Сифилис - хроническое венерическое заболевание, характеризующееся по­ражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей и нервной си­стемы. С момента заражения является общим инфекционным заболеванием, ко­торое длится у нелеченых больных многие годы и отличается волнообразным течением со сменой периодов обострения скрытыми периодами.

Возбудителем сифилиса является бледная трепонема ( Treponemapallidum ). Ос­новной путь заражения - половой, при различных формах половых контактов.

Лечение сифилиса проводится по специальным схемам. Лекарственная тера­пия сифилиса является, как правило, комплексной, включающей антибактери­альные препараты, а также средства, влияющие на иммунологическую резистен­тность организма.

Для лечения сифилиса используют антибиотики и синтетические средства.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, бензил пенициллин прока-ин, бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Бициллин-5.

Цефалоридин (Цепорин), цефтриаксон (Лонгацеф)

• Макролиды и азалиды
Эритромицин, азитромицин (Сумамед).

2. Синтетические средства

Препараты висмута Бийохинол, бисмоверол

Препараты мышьяка Миарсенол, осарсол.

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпеницилли-на (см. гл. 37). Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами.

При непереносимости бензилпенициллина для лечения сифилиса можно ис­пользовать антибиотики из других групп (см. макролиды, цефалоспорины).

Препараты висмута и мышьяка применяют для лечения различных форм си­филиса преимущественно в комбинации с антибиотиками группы пенициллина. Механизм действия этих препаратов обусловлен способностью блокировать сульф-гидрильные группы ферментов в клетках микроорганизмов и нарушать тем са­мым течение нормальных обменных процессов. Вводят их внутримышечно. При применении препаратов висмута возможно развитие гингивитов и стоматитов. Препараты мышьяка вызывают желтуху, гепатит, полиневриты.

37.4. ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА (ФАРМАКОЛОГИЯ)

Противотуберкулезные средства — химиотерапевтические веще­ства, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой Ми­кобактерий туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распа­да обуславливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации воз­будителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, центральной нервной системы, орга­нов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза заключаются в следующем:

для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты должны применяться длительно (Ът 6 мес до 1 года и более);

для преодоления резистентности микобактерий следует применять комби­нированную химиотерапию;

комплексное использование специфических противотуберкулезных препа­ратов и лекарственных средств из разных фармакологических групп (иммуности­муляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действу­ющих противотуберкулезных средств. В 1944 г. из культуральной жидкости лучи­стого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

1. Противотуберкулезные средства — антибиотики

Стрептомицина сульфат, канамицин, амикацин

• Антибиотики разных химических групп

Рифампицин, биомицин (Флоримицина сульфат), циклосерин, капреоми-цина сульфат.

2. Синтетические противотуберкулезные средства

Производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) Изониазид, фтивазид

Производные парааминосалициловой кислоты

ПАСК (Натрия парааминосалицилат), кальция бензамидосалицилат (Бе-паск)

Производные тиоамида изоникотиновой кислоты Этионамид, протионамид

Производные разных химических групп Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибио­тиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерии, а антибиотики обладают широким спектром антимик­робного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные сред­ства делят на 2 группы:

1. Препараты I ряда (основные антибактериальные)

Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК, этам­бутол.

2. Препараты II ряда: (резервные)

Циклосерин, флоримицина сульфат, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их приме­нении довольно быстро развивается устойчивость микобактерии туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на 3 группы:

Группа I (наиболее эффективные средства) Изониазид и его производные, рифампицин.

Группа II (препараты средней эффективности)

Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

3. Группа III (препараты низкой эффективности)
ПАСК, тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) является основным пред­ставителем производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в ка­честве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключа­ется в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот, являющихся основным структурным фрагментом клеточной стенки микобакте­рии туберкулеза.

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в расту­щих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное дей­ствие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя — бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического дей­ствия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов ми-колевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максималь­ная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-4 ч после приема внутрь.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривен­но и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эф­фекты. Наиболее часто они проявляются в отношении центральной и перифе­рической нервной системы (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферичес­ких нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфос-фата, а нарушения со стороны центральной нервной системы - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в ряде случаев может выз­вать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные ал­лергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомен­дуется прием витаминов В, и В 6 , а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припад­кам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относятся также фтива-зид, салюзид, метазид.

Рифампицин (Рифампин, Бенемицин) — полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериаль­ной активности. Препарат активен в отношении микобактерий туберкулеза и леп­ры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Ри­фампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-поли-

меразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериос-татическое действие, в больших - бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодос­тупность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используется при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назна­чают рифампицин внутрь и внутривенно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тром-боцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспептические расстройства, а также вызы­вает окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицина сульфат и канамицина сульфат -антибио­тики, относящиеся к группе аминогликозидов (см. гл. 37). Применяют эти пре­параты, главным образом, для лечения впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Привыкание микобактерий тубер­кулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат вводят внутримышечно, интратрахеально и внутри-кавернозно, а канамицина сульфат — внутримышечно. Применение этих препа­ратов характеризуется высокой токсичностью.

Циклосерин — антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus . В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D -4-амино-З-изоксазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микро­организмов (см. гл. 37). Препарат обладает широким спектром антибактериаль­ного действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наи­более ценным его свойством является активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие кон­центрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяется внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них нейротоксические реакции (головная боль, голово­кружение, дезориентация; в тяжелых случаях—нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутами-новую кислоту.

Этамбутол - синтетическое противотуберкулезное средство. По химичес­кому строению является производным этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Назначается внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количе­ство мокроты, появиться диспептические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль за остротой зрения, цветоощущением и другими показателями состояния глаза.

Этионамид (Трекатор) и протионамид (Тревентикс) - близкие по структуре синтетические препараты, являющиеся производными изоникотино-вой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие ус­тойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергиз­мом по отношению к ним.

Препараты хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, проника­ют во многие органы и ткани, способны также проникать в инкапсулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными рас­стройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

Пиразинамид - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пира-зинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро про­никает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимуще­ственно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспептические явления. Пи­разинамид способен вызывать гиперурикемию, проявляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин — синтетические антибактери­альные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобакте-рий туберкулеза (см. гл. 37). Препараты применяются в комплексной терапии туберкулеза.

ПАСК (Парааминосалициловая кислота) применяется в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие на микобактерии тубер­кулеза. В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с па-рааминобензойной кислотой, являющейся фактором роста микобактерии. ПАСК действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размно­жения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта. Метабо-лизируется в печени и частично в желудочно-кишечном тракте. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспептическими рас­стройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллер­гического характера.

Тиоацетазон (Тибон) — синтетическое средство, оказывающее бактерио-статическое действие в отношении микобактерии туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: на­значают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими проти­вотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и умень­шения возможности появления резистентных форм микобактерии туберкулеза. Препарат применяется внутрь.

1 При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гематологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используются комбиниро­ванные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтической промышленностью выпускаются следующие комбиниро­ванные препараты:

Рифампицин + изониазид + пиразинамид (таблетки по 120 мг, 150 мг, 300 мг);

Этамбутол + изониазид + рифампицин (таблетки по 300 мг, 150 мг, 75 мг);

Рифампицин + изониазид (таблетки по 150 мг, 100 мг);

Рифампицин + изониазид + пиридоксин (таблетки по 150 мг, 100 мг, 10 мг).

Взаимодействие противотуберкулезных средств с другими лекарственными сред­ствами

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Увеличивается вероятность гепато-токсического действия