Лейкоэнцефалопатия с церебральными кальцификатами и кистами

1. Сокращения:
• Мегалэнцефалия с лейкоэнцефалопатией и субкортикальными кистами (МЛК)

2. Синонимы:
• Ранее используемая терминология
о Вакуолирующая мегалоэнцефалическая лейкоэнцефалопатия с доброкачественным, медленно прогрессирующим течением
о Лейкоэнцефалопатия с дебютом в младенчестве, отеком и непропорционально легким течением
о Болезнь Ван-дер-Кнаапа:
- Одно из многих заболеваний с именными названиями
о Мегалоэнцефалическая лейкодистрофия у индийцев сообщества Агравал

3. Определение:
• Аутосомно-рецессивное нарушение работы регулируемых объемом анионных каналов в астроцитах:
о Характеризуется макроцефалией, ухудшением двигательного/когнитивного статуса, атаксией, мышечной спастичностью

1. Общие характеристики мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Лучший диагностический критерий:
о Отек, изменения диффузного характера со стороны белого вещества (БВ) больших полушарий
о Субкортикальные кисты преимущественно локализуются в передних отделах височных, а также в лобно-теменных областях
• Локализация:
о Диффузное вовлечение в процесс БВ, включая субкортикальные 11-волокна:
- Субкортикальные кисты:
Наиболее часто: передние отделы височных областей
Также часто: лобно-теменные области
- ± вовлечение задних отделов внутренних капсул
- Минимальное вовлечение в процесс БВ мозжечка
• Размеры:
о С течением времени кисты увеличиваются в размерах и количестве

2. КТ признаки мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Бесконтрастная КТ:
о ↓ плотности вовлеченного в процесс БВ
• КТ с контрастированием:
о Отсутствие накопления контраста

(а) МРТ, Т2-ВИ, сагиттальный срез: у двухлетнего ребенка с мегалэнцефалией и замедлением процесса достижения контрольных показателей развития определяется отек белого вещества, а также протяженная кистозная трансформация субкортикального белого вещества лобной доли.
(б) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у этого же двухлетнего пациента определяются аномальное повышение интенсивности сигнала от белого вещества вследствие гипомиелинизации, а также множественные крупные субкортикальные кисты в лобных и теменных областях.

3. МРТ признаки мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Т1-ВИ:
о ↓ интенсивности сигнала от вовлеченного в процесс БВ
• Т2-ВИ:
о ↑ интенсивности сигнала от вовлеченного в процесс БВ
- Белое вещество больших полушарий:
Относительная сохранность мозолистого тела
- ± вовлечение в процесс дорсальной 1/3 заднего бедра внутренней капсулы
- ± вовлечение в процесстрактов БВ ствола мозга в младшем возрасте
• FLAIR:
о ↑ интенсивности сигнала от вовлеченного в процесс БВ
о Субкортикальные кисты:
- Наиболее часто в передних отделах височных областей и лобных областях
- Сигнал от кист схож с сигналом от СМЖ
• ДВИ:
о DTI: ↓ анизотропии, ↑ значений ИКД
- Обусловлено ↓ количества воды в интерстициальном пространстве
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Отсутствие накопления контраста
о Вероятно, в контрастном усилении нет необходимости
• МР-спектроскопия:
о ↓ всех метаболитов в области кистозной трансформации
о ↓ пика NAA в БВ
о Нормальный пик миоинозитола
о ± сигнал от лактата

4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ с МР-спектроскопией:
- ± контрастное усиление (для исключения лейкодистрофий, характеризуемых накоплением контраста)

(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у ребенка 22 месяцев с макроцефалией и замедлением процесса достижения контрольных показателей развития на фоне отечного и аномально гиперинтенсивного белого вещества в структуре височных долей визуализируются крупные кисты, что типично для мегалинцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК).
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у этого же 22-месячного ребенка подтверждается выраженное повышение диффузии в кистах и, в меньшей степени, в субкортикальном белом веществе.

в) Дифференциальная диагностика мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):

2. Другие лейкодистрофии, характеризующиеся накоплением контраста:
• Болезнь Александера:
о Аномальный сигнал + контрастное усиление БВ лобных долей, а также эпендимальных поверхностей
о Вовлечение в процесс базальных ядер
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия:
о Аномальный сигнал и контрастное усиление перитригонального БВ и валика мозолистого тела

1. Общие характеристики мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Этиология:
о Врожденные генетические ошибки
о Нарушение водного гомеостаза и осмотического баланса вследствие нарушения функции регулируемых по объему анионных каналов (VRAC):
- VRAC в астроцитах реагируют на изменения осмолярности внеклеточной жидкости
- Отражает значимые изменения объема клеток как компонента процесса осморегуляции
- MLC1 играет важную роль в активности VRAC; GlialCAM-это шаперон MLC1 в ионных каналах
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивное наследование; локус гена: 22q(tel)
- Множество различных мутаций генов MLC1 и GLIALCAM:
- Мутации, распределенные по целым генам, типам включают:
Мутации сайта сплайсинга
Нонсенс-мутации
Миссенс-мутации
Делеции и инсерции
- Мутации идентифицируются в 80% случаев; подозрителен второй локус
- Большинство мутаций имеют частный характер
- Эффект основателя встречается в популяционных субизолятах
• Ассоциированные аномалии:
о MLC1 в ЦНС экспрессируется в концевых отростках астроцитов на уровне гемато-энцефалического и ликворо-энцефалического барьеров:
- GlialCAM является шапероном для MLC1 в ионных каналах астроцитов
о MLC1 также экспрессируется в лейкоцитах периферической крови, селезенки:
- Однако системный процесс или вовлечение других органов отсутствуют

2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Спонгиоформная лейкоэнцефалопатия:
о Вакуолизация субкортикального белого вещества

3. Микроскопия:
• Расщепление миелина на межпромежуточной линии
• Вакуолизация самых наружных слоев миелиновых оболочек

(а) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у шестилетнего ребенка с мегалэнцефалией с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК) отмечается менее выраженный отек белого вещества. Тем не менее отмечается сохранение аномального повышения интенсивности сигнала со стороны задних бедер внутренних капсул и субкортикальных U-волокон.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у пациента 14 лет с мегалэнцефалией с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК) определяется расширение борозд вследствие атрофии, что является частой находкой при прогрессировании заболевания. Обратите внимание на сохранение повышения интенсивности сигнала от белого вещества большого мозга с вовлечением субкортикальных U-волокон.

г) Клиническая картина:

1. Проявления мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Макроцефалия при рождении или в течение первого года жизни
о Отсроченное развитие медленно прогрессирующих двигательных нарушений (ухудшение когнитивного статуса характеризуется еще более медленным прогрессированием) несмотря на выраженные изменения со стороны МРТ:
- Развитие в течение первого года жизни часто в норме
• Другие признаки/симптомы:
о Редко: ранняя манифестация в виде задержки развития
о Редко кратковременная кома после легкой травмы головы
• Клинический профиль:
о Макроцефалия
о Очень медленное ухудшение когнитивного статуса:
- В 50% случаев возможны проблемы с обучением
о Мозжечковая атаксия и вовлечение пирамидных трактов
о Ухудшение двигательного статуса:
- Утрата способности ходить на поздних стадиях
- Иногда задержка автономной ходьбы
о Легкая травма головы → судороги и временное ухудшение состояния

2. Демография:
• Возраст:
о Макроцефалия в возрасте до первого года жизни
• Этническая принадлежность:
о Увеличение численности населения изолятов
- Часто мутации гена MLC встречаются в:
Отдельном индийском сообществе (Агарвал)
Сообществе ливийских евреев
Турецкие сообщества
Некоторые японские семьи из-за эффекта основателя
- Мутация сообщества Агарвал:
Инсерция (с.135_136insC) — часто, встречается фенотипическая изменчивость
• Эпидемиология:
о Встречается редко
о Частота носительства в некоторых популяциях с высоким уровнем родства составляет до 1/40

3. Течение и прогноз:
• Раннее развитие отека белого вещества:
о Степень выраженности раннего отека белого вещества со временем уменьшается
о В результате развивается атрофия
• Клинические проявления прогрессируют медленно

4. Лечение мегалэнцефалии с лейкоэнцефалопатией и кистами (МЛК):
• Купирование симптомов (судороги, мышечная спастичность)
• Пренатальная диагностика возможна в семьях с известными мутациями

е) Список литературы:

1. Kariminejad A et al: Eight novel mutations in MLC1 from 18 Iranian patients with megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Eur J Med Genet. 58(2)71-4, 2015
2. Mahmoud IG et al: Clinical, neuroimaging, and genetic characteristics of megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts in Egyptian patients. Pediatr Neurol. 50(2):140-8, 2014
3. Capdevila-Nortes X et al: Insights into MLC pathogenesis: GlialCAM is an MLC1 chaperone required for proper activation of volume-regulated anion currents. Hum Mol Genet. 22(21):4405-16, 2013
4. Rodriguez D: Leukodystrophies with astrocytic dysfunction. Handb Clin Neurol. 113:1619-28, 2013
5. Renaud DL: Leukoencephalopathies associated with macrocephaly. Semin Neurol. 32(1 ):34-41, 2012
6. van der Knaap MS et al: Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: chronic white matter oedema due to a defect in brain ion and water homoeostasis. Lancet Neurol. 11(11):973—85, 2012
7. Miles L et al: Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: a third confirmed case with literature review. Pediatr Dev Pathol. 12(3)480-6, 2009
8. Boor I et al: MLC1 is associated with the dystrophin-glycoprotein complex at astrocytic endfeet. Acta Neuropathol. 114(4):403—10, 2007
9. Kiriyama T et al: SPECT revealed cortical dysfunction in a patient who had genetically definite megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts. Clin Neurol Neurosurg. 109(6):526—30, 2007
10. Teijido О et al: Expression patterns of MLC1 protein in the central and peripheral nervous systems. Neurobiol Dis. 26(3):532-45, 2007
11. Ilja Boor PK et al: Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts: an update and extended mutation analysis of MLC1. Hum Mutat. 27(6):505—12, 2006
12. Morita H et al: MR imaging and 1H-MR spectroscopy of a case of van der Knaap disease. Brain Dev. 28(7):466-9, 2006

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.4.2019

Классическая лейкоэнцефалопатия – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, вызванное инфекцией полиомавирусом человека 2-го типа, поражающее преимущественно белое вещество головного мозга и сопровождающееся демиелинизацией – разрушением миелиновой оболочки нервных волокон. Оно возникает у людей с иммунодефицитами.

Выраженная лейкоэнцефалопатия проявляется психическими, неврологическими расстройствами и симптомами интоксикации на фоне размножения вируса. Клиника также проявляется общемозговыми и менингеальными симптомами.

Впервые вирус, вызвавший заболевание, был выявлен в 1971 году. Как самостоятельное заболевание прогрессирующая лейкоэнцефалопатия была выделена в 1958 году. Вирус JC, названный в честь первого пациента John Cunningham, носят порядка 80% населения планеты. Однако из-за нормальной работы иммунной системы инфекция не проявляется и протекает в латентном состоянии.

В середине XX столетия частота заболеваемости составляла 1 случай на 1 миллион населения. К концу 90-х годов встречаемость снизилась до одного случая на 200 тысяч населения. После введения нового метода лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) прогрессирующая лейкоэнцефалопатия головного мозга стала встречается у одного пациента с ВИЧ-инфекцией из 1000.

Причины

В основе развития лейкоэнцефалопатии лежит реактивация вируса вследствие ухудшения работы иммунитета. У 80% пациентов, которым поставлен диагноз лейкоэнцефалопатии, болеют СПИДом или являются переносчиками ВИЧ-инфекции. 20% остальных пациентов страдают злокачественными опухолями, ходжкинскими и неходжскинскими лимфомами.

Вирус JC – оппортунистическая инфекция. Это значит, что у здоровых людей она не проявляется, а начинает размножаться при условии сниженного иммунитета. Вирус передается воздушно-капельным и фекально-оральным путем, что говорит об его распространенности среди населения планеты.

Когда работа иммунной системы ухудшилась, например, человек заразился ВИЧ-инфекцией, общая и специфическая резистентность иммунных механизмов падает. Начинается реактивация вируса. Он активно размножается и попадает в ток крови, откуда через гематоэнцефалический барьер переносится в белое вещество головного мозга. Он живет в олигодендроцитах и астроцитах, которые, в результате своей жизнедеятельности, разрушает. В клетку вирус JC попадет через связывание с клеточными рецепторами – серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор. После разрушения олигодендроцитов начинается активный процесс демиелинизации, развивается мультифокальная энцефалопатия головного мозга.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия под микроскопом проявляется разрушением олигодендроцитов. В клетках обнаруживаются остатки вирусов и увеличенные ядра. Астроциты увеличиваются в размере. На разрезе в мозге обнаруживаются очаги демиелинизации. В этих же участках наблюдаются небольшие полости.

Классификация

Белое вещество разрушается не только в результате вирусной инфекции или иммуносупрессии.

Энцефалопатия в общем понимании – это постепенное разрушение вещества головного мозга вследствие нарушения кровообращения, часто на фоне сосудистых патологией: артериальной гипертензии и атеросклероза. Энцефалопатия сопровождается масштабными изменениями вещества. В спектр поражения также входит белое вещество мозга. Чаще это диффузная лейкоэнцефалопатия. Она характеризуется разрушением белового вещества в большей части головного мозга.

Лейкоэнцефалопатия головного мозга сосудистого генеза сопровождается образованием мелких инфарктов белого вещества. В процессе развития болезни возникают очаги демиелинизации, погибают олигодендроциты и астроциты. В этих же областях на месте микроинфаркта обнаруживаются кисты и отек вокруг сосудов в результате воспаления.

Мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия вероятно сосудистого генеза в последствии сопровождается глиозом – замещением нормальной рабочей нервной ткани аналогом соединительной ткани. Глиоз – это очаги мало- или вовсе нефункциональной ткани.

Подвид дисциркуляторной энцефалопатии – микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия. Белая ткань разрушается вследствие поражения или закупорки мелких сосудов: артериол и капилляров.

Современное название патологии – перивентрикулярная лейкомаляция. Заболевание сопровождается образованием очагов омертвелой ткани в белом веществе мозга. Встречается у детей и является одной из причин детского церебрального паралича. Лейкоэнцефалопатия головного мозга у детей встречается обычно у мертворожденных.

Лейкомаляция, или размягчение белого вещества, возникает вследствие гипоксии и ишемии головного мозга. Обычно ассоциируется с пониженным артериальным давлением у ребенка, нарушением дыхания сразу после родов или осложнениями в виде инфекции. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия головного мозга у ребенка может развиться вследствие недоношенности или вредных привычек матери, из-за чего у ребенка в период внутриутробного развития была интоксикация.

У мертвого ребенка может встречается комбинированный вариант – многоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия сосудистого генеза. Это сочетание сосудистых нарушений, например, врожденных пороков сердца и нарушения дыхания после рождения.

Развивается вследствие приема токсических веществ, например, инъекционных наркотиков или вследствие интоксикации продуктами распада. Также может возникнуть в результате заболеваний печени, при которых в головной мозг проникает продукты метаболизма токсических веществ, разрушающих белое вещество. Разновидность – задняя обратимая лейкоэнцефалопатия. Это вторичная реакция на нарушение циркуляции, обычно на фоне резкого изменения кровяного давления с последующим застоем крови в головном мозгу. В результате возникает гиперперфузия. Развивается отек мозга, локализирующийся в области затылка.

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное мутацией генов группы EIF. В норме они кодируют синтез белка, однако после мутации их функция теряется и количество синтезируемого белка снижается на 70%. Обнаруживается у детей.

Классификация по масштабу:

• Мелкоочаговая неспецифическая лейкоэнцефалопатия. В белом веществе возникают мелкие очаги или микроинфаркты.
• Многоочаговая лейкоэнцефалопатия. То же, что и предыдущее, однако очаги достигают больших размеров и их много.
• Диффузная лейкоэнцефалопатия. Характеризуется слабовыраженным поражением белого вещества по всей области головного мозга.

Симптомы

Клиническая картина классической прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии состоит из неврологических, психических, инфекционных и общемозговых симптомов. Интоксикационный синдром сопровождается головными болями, усталостью, раздражительностью и лихорадкой. Неврологические симптомы лейкоэнцефалопатии:

1. раздражение оболочек головного мозга: светобоязнь, головные боли, тошнота и рвота, ригидность мускулов шеи и специфическая поза лягавой собаки;
2. ослабление или полное исчезновение мышечной силы на конечностях одной стороны тела;
3. одностороннее выпадение зрения или снижение его точности;
4. нарушение сознания и коматозное состояние.

К нервнопсихическим расстройствам относится деменция. У больных рассеивается внимания, снижается объем кратковременной памяти. Пациенты становятся апатичными, вялыми, безучастными. Со временем у них вовсе утрачивается интерес к внешнему миру. У 20% больных встречаются судорожные припадки.

Клиническая картина может дополняться воспалением ткани головного мозга и очаговой симптоматикой. Так, например, единичные неспецифические очаги лейкоэнцефалопатии в лобных долях может сопровождаться расторможением поведения и трудностями в контроле эмоциональных реакций. Родственники и близкие часто жалуются на странные и импульсивные поступки больного, не имеющие адекватного объяснения.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом клинически разделяется на такие стадии:

Младенческий вариант диагностируется до первого года жизни. После рождения объективно выявляются неврологические нарушения и сочетающиеся приобретенные или врожденные поражения внутренних органов.

Детская форма встречается в возрасте от 2 до 6 лет. Она возникает вследствие внешних факторов, чаще это нейроинфекции или стресс. Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием дефицитарной неврологической симптоматикой, понижением артериального давления и нарушением сознания, вплоть до коматозного состояния.

Поздняя лейкоэнцефалопатия диагностируется после 16 лет. Проявляется преимущественно неврологической симптоматикой: нарушается работа мозжечка и пирамидного тракта. Позднее наслаивается эпилепсия. К старости формируется слабоумие. У больных отмечаются и психические расстройства: депрессия, инволюционные психозы, мигрень и резкое снижение либидо. У женщин поздний вариант сопровождается гормональными нарушениями. Фиксируется дисменорея, бесплодие, ранняя менопауза. Диагностика затрудняется тем, что у женщин на первый план выступают именно неврологические нарушения, а не общемозговые и неврологические симптомы.

Признаки сосудистой лейкоэнцефалопатии:

1. Нейропсихологические расстройства. Сюда входит нарушение поведения, расстройство когнитивных функций, нарушение эмоционально-волевой сферы.
2. Двигательные расстройства. Нарушаются сложные осознанные движения, также может наблюдаться очаговая симптоматика в виде гемипареза или гемиплегии.
3. Вегетативные расстройства: снижение аппетита, гипергидроз, диарея или запор, одышка, сердцебиение, головокружение.

Диагностика

В основе диагностики классической лейкоэнцефалопатии – выявление ДНК вируса путем полимеразной цепной реакции. В диагностику также включается магнитно-резонансная томография и исследование спинномозговой жидкости. Однако изменения цереброспинального ликвора неспецифичны и часто отражают типовые изменения при воспалении.

На МРТ обнаруживаются очаги повышенной интенсивности, располагающиеся асимметрично в области белого вещества лобных и затылочных долей. МР картина перивентрикулярной мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии: на Т1 режиме очаги низкой интенсивности. Очаги также обнаруживаются в коре головного мозга, стволовых отделах и мозжечке.

Способы лечения

Лечения, устраняющего причину болезни, нет. Основная цель терапии – воздействовать на патологический процесс при помощи глюкокортикоидов и цитотоксических средств. Лечение также дополняется препаратами, которые стимулируют работу иммунной системы. Вторая ветка терапии – устранение симптомов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Сколько живут: с момента постановки диагноза больные живут в среднем от 3 до 20 месяцев.

Профилактика

Мальчик 10 лет, весом 23 кг, рожденный от неродственного союза (роды прошли без осложнений); жалуется на головные боли пульсирующего характера на протяжении 1 года, преимущественно в лобной и затылочной областях, почти непрерывные; боли усиливались при кашле и мешали пациенту спать и учиться. Мальчик был госпитализирован после обострения головной боли, что сопровождалось неоднократной рвотой и парциальными приступами в виде клонических подергиваний мышц левой половины лица. Объективное исследование не обнаружило отклонений от нормы.

Офтальмолог: не выявлено телеангиэктазий, экссудатов, ретинопатии, атрофии зрительного нерва или каких-либо других патологических признаков. Неврологическое исследование: ребенок в сознании, ориентирован, умеренно повышен мышечный тонус, оживленные глубокие сухожильные рефлексы, нерезко выраженный двусторонний положительный симптом Гордона, а также легкая ригидность мышц шеи и положительный симптом Кернига. Определяются мозжечковые симптомы: дисметрия (нарушение координации движений из-за утраты чувства расстояния, соразмерности и точности движений – прим.авт.), интенционный тремор, атактическая походка.

В анамнезе: туберкулезный лимфаденит в возрасте 2х лет, проводилось лечение противотуберкулезными препаратами.

Общий анализ крови, СОЭ, показатели функции почек и печени, уровни кальция, фосфата в плазме крови, щелочной фосфатазы, рентгенограмма грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости были в пределах нормы.

Рисунок 1 | Общий алгоритм дифференциальной диагностики

Серологические тесты не подтвердили эхинококкоз, токсоплазмоз, цистицеркоз, криптококкоз, цитомегаловирусную и ВИЧ-инфекцию.

Компьютерная томография показала признаки лакунарного черепа (определялись группы круглых, овальных или пальцевидных вдавлений на внутренней поверхности свода черепа, разделенные ребристыми выростами нормальной костной ткани в самых толстых частях лобной, теменной и верхней затылочной костей – характерный признак внутриутробного повышения внутричерепного давления или нарушения костеобразования – прим.пер.), а также обширные области интракраниальных кальцинатов, которые распространялись билатерально на глубокия* ядра мозжечка, границу белого и серого вещества, таламусы, область базальных ядер и капсулы.

а: на топограмме, которая проводится для разметки сканирования, хорошо видны лакунарный череп и интракраниальные кальцинаты.

b: КТ без контрастного усиления показала двусторонние кальцинаты в зубчатом ядре мозжечка;

с: несимметричная двусторонняя обширная кальцификация в области базальных ядер и внутренней капсулы, таламусов и

d: границы серого и белого вещества

Клиническая и рентгенологическая картины были классическими для лейкоэнцефалопатии с кальцинатами и кистами (LCC, также называемая синдром Лабруна – прим.авт.), которая осложнилась развитием обструктивной гидроцефалии.

Нейрохирургическая команда рекомендовала установку вентрикуло-перитонеального шунта, но родственники пациента отказались от инвазивных процедур. Пациенту было назначено лечение вальпроевой кислотой и ацетазоламидом, которые давали симптоматический эффект.

Сочетание обширных церебральных кальцинатов, изменений белого вещества мозга и кист были описаны Labrune с соавт. в 1996 году под названием LCC. Это крайне редкое состояние, всего в литературе было описано около 10 случаев; оно встречается у детей и взрослых; время появления симптоматики до 59 лет. Классическая для этой патологии клиника прогрессирующего неврологического дефицита у ребенка предполагает огромный список дифференциальных диагнозов, однако существуют характерные рентгенологические признаки, которые позволяют поставить диагноз почти безошибочно.

При дифференциальной диагностике стоит помнить о таких паразитарных инфекциях, как эхинококкоз, нейроцистицеркоз, криптококкоз.

При нейроцистицеркозе имеются множественные кистозные включения с вариабельной* точечной кальцинацией; желатинозные псевдокисты и паренхиматозные кальцинаты описаны у ВИЧ-инфицированных больных при криптококкозе, однако результаты серологических исследований не подтверждали этих нозологий, тем более, для них не характерны проявления лейкоэнцефалопатии (поражения белого вещества).

У нашего пациента наблюдалось повышенное внутричерепное давление и связанный с кистой масс-эффект, которые являются основными проявлениями LCC.

Данные нейровизуализации тесно связаны с патогенезом. Типично заболевание проявляется двусторонними асимметричными кальцификатами в подкорковых ядрах и ядрах мозжечка, диффузным поражением белого вещества, множественными кистами разного размера с признаками накопления контраста в их стенках, и, изредка, кровотечением в кисты или паренхиму мозга. МР-ангиография обычно без отклонений от нормы, перфузионное исследование определяет гиперперфузию в стенках кист, что вместе с возможными кровотечениями наталкивает на мысль о сосудистых нарушениях.

МР-спектроскопия, которая была проведена в некоторых случаях LCC, не выявила лактата и показала снижение пиков холина и NAA в областях пораженного белого вещества; эти изменения соответствуют содержанию воды в областях лейкоэнцефалопатии, в то время как от демиелинизирующего процесса ожидается высокий уровень холина. Возможно, отек белого вещества мозга связан с нарушениями ГЭБ. При проведении МР-спектроскопии содержимого кист типичных метаболитов для паренхимы мозга в них выявлено не было. При гистологическом исследовании в большинстве случаев обнаруживались волокна Розенталя (также встречающиеся при болезни Александера). Эти волокна, связанные с мутациями в гене, кодирующем глиальный фибриллярный кислый белок. (GFAP) представляют собой цитоплазматические включения в астроцитах, которые содержат белок промежуточной нити GFAP и небольшие белки теплового шока. Накопление волокон Розенталя может препятствовать нормальной функции астроцитов.

Помимо волокон Розенталя, наиболее частыми находками являются бледность миелина, ангиоматозные изменения сосудов мозга, микрокальцинаты и отложения гемосидерина.

Этиология заболевания в настоящее время не ясна. Кроме мутаций в гене GFAP, сообщалось также о связи мутаций в гене SNORD118 с данной нозологией.
Для окончательного подтверждения диагноза может проводиться биопсия, однако в большинстве случаев от этой инвазивной процедуры бывает больше вреда, чем пользы. Потому диагностика и дифференциальная диагностика в большей мере опираются на данные нейровизуализации, на основании данных которой можно сразу отсеять несколько схожих генетически обусловленных патологий.

Так, болезнь Фара, синдром Стерджа-Вебера и MELAS могут обусловливать интракраниальные кальцификаты, но без лейкоэнцефалопатии и кист. Синдром Кокейна представляет собой внутричерепные кальцификаты и диффузную лейкоэнцефалопатию, но без кист. Болезнь Гиппель-Линдау приводит к кистам мозжечка, но без кальцификатов и лейкоэнцефалопатии. Болезнь Александера представляет собой лейкоэнцефалопатию и кисты, но без кальцификации. Метахроматическая лейкодистрофия и адренолейкодистрофия приводят к диффузному поражению белого вещества мозга без кист и кальцификации.

Только LCC, Coats Plus синдром, синдром Айкарди-Гутьера, внутричерепная паразитарная инфекция и некоторые астроцитомы могут проявляться лейкоэнцефалопатией, кальцификатами и кистами. Coats Plus является системным заболеванием, связанным с мутацией гена CTC1. О внутричерепной паразитарной инфекции следует говорить после серологического подтверждения. Синдром Айкарди-Гутьера связан с мутацией TREX1. Астроцитомы предполагают повышение пика холина при МР-спектроскопии.

Аксиальные КТ-сканы (A, B) показывают двусторонние кальцинаты в области таламусов и хвостатых ядер, а также множественные кисты в обеих гемисферах мозга. Т2ВИ томограмма (С) показала диффузный патологический МР сигнал от белого вещества при сохранном сером веществе мозга. МРТ после введения контрастного препарата (D) показала, что киста в левой лобной доле демонстрирует неоднородное кольцевидное контрастное усиление.

МР-спектроскопия (E): с нижение пиков NAA и холина в областях измененного белого вещества. Перфузионная МРТ (F) показала гиперперфузию в стенке кисты. Т2ВИ через 5 месяцев после болезни (G): крупная киста левой лобной доли уменьшилась, а меньшая по размеру киста левой лобной доли, наоборот, увеличилась.

Miao Wang и соавт. предложили следующую схему диагностики для случаев сочетания поражения белого вещества с интрацеребральными кальцификатами и кистами.

Источники:

1. Pahuja, Leena, et al. "Labrune syndrome: A unique leukoencephalopathy." Annals of Indian Academy of Neurology20.1 (2017): 59.
2. Pessoa, André Luiz Santos, et al. "Leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cyst: Labrune syndrome." Arquivos de neuro-psiquiatria 70.3 (2012): 230-231.
3. Karlinger, Kinga, et al. "Leukoencephalopathy, cerebral calcifications and cysts: a family study." Journal of neurology261.10 (2014): 1911-1916.
4. Sener, U., et al. "Leukoencephalopathy, cerebral calcifications, and cysts." American journal of neuroradiology 27.1 (2006): 200-203.
5. Wang, Miao, et al. "Leukoencephalopathy with cerebral calcification and cysts: cases report and literature review." Journal of the neurological sciences 370 (2016): 173-179.
6. Jenkinson, Emma M., et al. "Mutations in SNORD118 cause the cerebral microangiopathy leukoencephalopathy with calcifications and cysts." Nature genetics 48.10 (2016): 1185.