Препарат токсина ботулизма типа

Содержание

Русское название

Латинское название вещества Ботулинический токсин типа А

Фармакологическая группа вещества Ботулинический токсин типа А

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Ботулинический токсин типа А

Ботулинический токсин, продуцируемый штаммом бактерии Clostridium botulinum типа А, освобожденный от комплексообразующих белков.

Фармакология

Ботулинический токсин типа А действует селективно на периферические холинергические нервные окончания, ингибируя выделение ацетилхолина. Внедрение в холинергические нервные окончания происходит в три этапа: связывание молекулы с внешними компонентами мембраны, интернализация токсина путем эндоцитоза и транслокация эндопептидазного домена токсина из эндосомы в цитозоль. В цитозоли эндопептидазный домен молекулы токсина селективно расщепляет SNAP-25 (synaptosomal-associated protein, 25-kD), важный протеиновый компонент механизма, контролирующего мембранное движение экзовезикул, прекращая т.о. выделение ацетилхолина. Конечным эффектом является расслабление инъецированной мышцы.

Действие ботулинического токсина типа А начинается в течение 4–7 дней после инъекции. Эффект каждой процедуры длится, как правило, 3–4 мес, хотя он может длиться существенно дольше или меньше.

Применение вещества Ботулинический токсин типа А

Блефароспазм; идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно ротационной формы; спастичность руки после инсульта; гиперкинетические складки (мимические морщины) лица.

Противопоказания

Аллергия к ботулиническому токсину типа А; нарушения нервно-мышечной передачи (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона); повышенная температура; острые инфекционные или неинфекционные заболевания; наличие инфекции и воспалительного процесса в местах инъекций; возраст до 18 лет (исследования не проводились).

Ограничения к применению

Нужно соблюдать меры предосторожности для того, чтобы ботулинический токсин типа А не был введен в кровеносный сосуд.

Нарушение свертываемости крови; терапия антикоагулянтами или прием других ЛС в антикоагулянтных дозах; наличие амиотрофического бокового склероза или других заболеваний, которые приводят к периферической нейромышечной дисфункции; выраженная мышечная слабость или атрофия мышц-мишеней.

В группу повышенного риска, связанного с возникновением значительной мышечной слабости, могут входить пациенты с нервно-мышечными нарушениями. ЛС , содержащие ботулинический токсин, должны применяться у таких пациентов под специальным контролем и только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превосходит риск.

У пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе при лечении неврологических заболеваний терапия должна проводиться с крайней осторожностью. Применение у таких пациентов ботулинического токсина типа А в эстетических целях не рекомендуется.

В случае возникновения нарушений глотания, речи и дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

При лечении спастической кривошеи и спастичности руки после инсульта ботулинический токсин типа А следует с осторожностью вводить в места, находящиеся в непосредственной близости от сонных артерий, верхушек легких и пищевода.

Из-за наличия антихолинергического эффекта ботулинический токсин типа А должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития узкоугольной глаукомы.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ботулинический токсин типа А противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Побочные действия вещества Ботулинический токсин типа А

Обычно нежелательные эффекты наблюдаются на первой неделе после применения ботулинического токсина типа А и являются временными.

Нежелательные эффекты могут быть связаны с действующим веществом и/или процедурой введения. Ожидаемым фармакологическим эффектом применения ботулинического токсина является локализованная мышечная слабость.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ЖКТ : часто — сухость во рту; нечасто — дисфагия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в месте введения; нечасто — усталость.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — предобморок, головокружение, нарушение речи.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония, затруднение дыхания; частота не установлена — инфекция верхних дыхательных путей.

Со строны ЖКТ : очень часто — дисфагия; нечасто — сухость во рту, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — повышенное потоотделение, кожные высыпания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в шее, мышечная слабость, ригидность мышц; нечасто — мышечные спазмы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в месте инъекции, нечасто — астения.

Лечение спастической кривошеи может вызвать дисфагию, степень выраженности которой варьирует от умеренной до тяжелой, с риском затруднения дыхания и аспирации; в редких случаях при этом требуется медицинская помощь. Дисфагия может сохраняться на протяжении 2–3 нед с момента инъекции, однако зафиксирован случай продолжительностью 5 мес. Дисфагия развивается дозозависимо; по данным клинических исследований, дисфагия встречается реже, если суммарная доза препарата не превышает 200 единиц за одну процедуру.

Спастичность руки после инсульта

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, дизестезия, гипестезия.

Со строны ЖКТ : нечасто — дисфагия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость; нечасто — боль в конечности; частота не установлена — миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, ощущение жара.

Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица

Птоз век может быть вызван техникой инъекций и ассоциирован с фармакологическим действием ботулинического токсина типа А.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — назофарингит.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — локальная слабость лицевых мышц (птоз брови).

Со стороны органа зрения: часто — отек век, сухость глаз; редко — снижение четкости зрения, птоз века.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — чувство тяжести; редко — мышечные спазмы в надбровной области.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гематома в месте инъекции; редко — гриппоподобные симптомы, болезненность в области межбровья и надбровной области, усталость, боль в месте инъекции.

Общие побочные эффекты

Как и при любой инъекции, в связи с ней возможно появление боли в месте инъекции, воспаления, парестезии, гипестезии, болезненности, припухлости, отека, эритемы, зуда, локализованной инфекции, гематомы, кровотечения и синяков.

Связанная с уколом иглой боль и волнение могут привести к вазо­вагальным реакциям, включая транзиторную симптоматическую артериальную гипотензию, тошноту, шум в ушах и обморок.

При лечении блефароспазма, спастической кривошеи и спастичности руки после инсульта о побочных эффектах, связанных с распространением токсина к удаленным от мест инъекций точкам (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирационная пневмония с летальным исходом), сообщается очень редко. Некоторые из таких реакций могут представлять угрозу для жизни — были сообщения о летальных исходах. Подобные побочные реакции не могут быть полностью исключены при использовании ботулинического токсина типа А по эстетическим показаниям.

Серьезные реакции и/или реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилактические реакции, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и затруднение дыхания, отмечались редко. Слишком частые процедуры (введение ботулинического токсина типа А) могут увеличить риск формирования антител, что может привести к отсутствию эффекта. Сообщалось, что эти реакции были связаны с применением комплексного ЛС , содержащего ботулинический токсин типа А, как при монотерапии, так и в комбинации с другими ЛС , способными вызвать такие реакции. В случаях возникновения серьезных реакций (например анафилактических) и/или реакций гиперчувствительности немедленного типа должна быть назначена соответствующая терапия.

Побочные реакции могут происходить из-за ошибок при выборе мышц-мишеней, что вызывает временный паралич близлежащих мышц.

При лечении терапевтическими дозами пациенты могут ощущать повышенную мышечную слабость. Сообщалось о случаях дисфагии после инъекций не в мышцы шеи.

Взаимодействие

Миорелаксанты периферического действия следует применять с осторожностью при одновременном проведении антибиотикотерапии аминогликозидами или спектиномицинами (возможно усиление ботулинического токсина типа А).

Эффект ботулинического токсина типа А может быть снижен действием производных 4-аминохинолина.

Передозировка

Симптомы: превышение рекомендуемых дозировок ботулинического токсина типа А может приводить к развитию выраженного мышечного паралича в местах, удаленных от мест инъекций (в частности — общая слабость, птоз, диплопия, затрудненное дыхание, речь и глотание, а также паралич дыхательной мускулатуры, приводящий к развитию аспирационной пневмонии).

Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять медицинский контроль симптомов прогрессирующей мышечной слабости и паралича мышц. Может понадобиться симптоматическое лечение. При параличе дыхательной мускулатуры необходима интубация и искусственная вентиляция легких вплоть до нормализации состояния. При передозировке введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) целесообразно в течение первых 3 ч.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Ботулинический токсин типа А

Следует проинформировать пациентов о том, что инъекции ботулинического токсина типа А при лечении спастической кривошеи могут быть причиной возникновения от умеренной до тяжелой степени дисфагии с риском аспирации и нарушения дыхания.

С целью снижения риска птоза век необходимо избегать инъекций вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко. В результате диффузии ботулинического токсина типа А в нижнюю косую мышцу глаза может развиться диплопия. Избегая инъекций в медиальную часть нижнего века, можно уменьшить количество подобных побочных эффектов.

Сокращение количества морганий после инъекции ботулинического токсина типа А в круговую мышцу глаза может привести к обнажению роговицы, стойкому дефекту эпителия и изъявлению роговицы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Из-за характера заболеваний, излечиваемых ботулиническим токсином типа А, способность пациента управлять различной техникой может быть снижена. Помимо этого побочные эффекты этого токсина, такие как упадок сил, мышечная слабость, нечеткость зрения, утомление, головокружение и птоз верхнего века, могут иметь место и негативно влиять на способность пациента управлять техникой или осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности; соответственно, пациенту следует воздерживаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.

Уже с весны садоводы-любители неустанно сажают, ухаживают и, наконец, везут домой выращенный урожай. Вслед за тем начинается заготовка варенья, маринадов на целый год. В лесах после дождей появляются грибы, которые тоже хочется собрать и засолить на зиму. Однако именно с консервированными дарами природы связан риск отравления ботулотоксином.

Что это за ядовитое вещество и чем оно опасно? Где применяется ботулотоксин? Что делать при отравлении им и как его избежать?

Что такое ботулотоксин

Это ядовитое вещество белковой природы. Оно вырабатывается анаэробными бактериями, то есть теми микроорганизмами, которые размножаются в среде без доступа кислорода — Clostridium botulinum. Ботулотоксин — один из самых сложных природных белков, способный вызывать массовые отравления.

По серологическому типу выделяют несколько видов ботулотоксина — A, B, C1, C2, D, E, F, G. Патогенными для людей являются микроорганизмы групп A, B, E, F, G. Чаще встречается возбудитель типа А, наиболее токсичный для человека. Он же нашёл применение в клинической практике для лечения некоторых болезней.

Ботулотоксин содержится в тех продуктах, особенность приготовления и хранения которых исключает доступ кислорода. Поэтому самый высокий риск заболевания — при употреблении в пищу консервированных грибов, овощей и фруктов, соков домашнего приготовления, копчёных колбас и заготовленных в виде больших кусков вяленого мяса и рыбы.

Ботулотоксин — сильнейший природный яд. Оказывает на организм человека нейротоксическое действие. Максимально эффективен при проникновении бактерий через раневые поверхности. При пищевом отравлении человека смертельная доза ботулотоксина составляет всего 0,1–0,3 мкг. Это вещество одно из наиболее опасных органических соединений.

Физико-химические свойства

Молекула вещества состоит из двух цепей, соединённых между собой дисульфидной связью. Химическая формула ботулотоксина — C₆₇₆₀H₁₀₄₄₇N₁₇₄₃O₂₀₁₀S₃₂. Его молекулярная масса почти 150 тысяч атомных единиц — 149322 г/моль.

Ботулотоксин обладает кристаллической структурой. Хорошо растворим в воде, где совершается его частичный гидролиз. Не имеет цвета, запаха и вкуса.

Нейтрализация ботулотоксина кипячением происходит в течение 5–15 минут. Но для того чтобы погибли споры возбудителя, требуется не менее пяти часов. Вещество не вступает в реакцию со слабыми кислотами. Однако действие щёлочи (1% раствор соды) или десятиминутное автоклавирование при температуре 120 °C разрушает ботулотоксин. А также нейтрализовать возбудитель опасной болезни способны растворы активного хлора и формальдегида.

Механизм действия

Основными мишенями ботулотоксина являются терминалии нервных волокон, отвечающие за выход ацетилхолина в область синапса. Яд блокирует освобождение медиатора, что прекращает передачу нервного импульса. Происходит нарушение функций нервной системы — центральной, периферической и вегетативной. Наибольшей чувствительностью к токсину обладают волокна, идущие к поперечно-полосатым мышцам (в том числе и к сердечной).

В организме человека поражение ботулотоксином приводит к невозможности проведения нервного импульса, сохраняющейся несколько недель. В дальнейшем его передача возобновляется, но не в результате восстановления прежних синапсов, а путём образования новых структур. Фактически под действием ботулотоксина происходит необратимое поражение пресинаптической мембраны. Прерывание проведения нервных импульсов приводит к нарушению мышечных функций — невозможности сокращения, то есть к параличу. Этот эффект ботулотоксина используется в лечении болезней спастического характера.

Ботулотоксин в неврологии

Начало терапевтического применения вещества относится к восьмидесятым годам прошлого столетия. В офтальмологической практике были использованы микродозы очищенного ботулотоксина для лечения блефароспазма. Этот метод был введён американским врачом А. Скоттом. Впоследствии он использовал терапию ботулотоксином при кривошее спастического характера. С тех пор список показаний для его применения значительно расширился.

Механизм действия ботулотоксина связан с нервными волокнами, поэтому неудивительно, что основная область его использования — неврология. Токсин применяется для лечения спастических и болевых синдромов, повышенной активности мышц сфинктеров и усиленной функции экзокринных желёз.

Наиболее частые показания к лечению ботулотоксином:

• спастическая кривошея;
• блефароспазм;
• мигрень;
• лицевой гемиспазм;
• косоглазие;
• гиперреактивный мочевой пузырь.

В комплексном лечении детей с ДЦП ботулотоксину отводится ключевая роль среди реабилитационных методик.

Была создана группа препаратов на основе ботулотоксина:

При внутримышечном введении они оказывают обезболивающее и миорелаксирующее действие. Подкожные инъекции уменьшают потоотделение, что используется для лечения гипергидроза. Ботулотоксин не вызывает системных эффектов и не проникает через гематоэнцефалический барьер, если вводится в минимальных дозах. В связи с этим его применение в клинической практике считается безопасным.

Ботулотоксин в косметологии

Миорелаксирующее действие препарата используют и в эстетической медицине. Уколы ботулотоксина применяют для устранения мимических морщин. Причина их возникновения — гиперреактивность лицевых мышц. Инъекция препарата ликвидирует морщины между бровей, в области лба и декольте, спинки носа, углов рта, подбородка и шеи.

Эффект от процедуры наступает в пределах недели и сохраняется в течение полугода. Но затем требуется повторное введение ботулотоксина.

Побочные эффекты инъекций могут быть следующими:

• отсутствие расслабления мышц после введения препарата (первичная неэффективность);
• устойчивость к ботулотоксину, возникающая после повторных процедур (вторичная резистентность);
• асимметрия лица из-за неодинаковой реакции мышц на препарат (несимметричный результат инъекции);
• образование небольших гематом в результате повреждения мелких кровеносных сосудов.

Системные побочные эффекты применения ботулотоксина для косметологии не характерны.

Противопоказанием к использованию этого вида лечения являются заболевания мышц — миастения, миопатии, а также приём некоторых лекарственных препаратов — антибиотиков из группы аминогликозидов, миорелаксантов, антикоагулянтов.

Не проводились клинические испытания по применению ботулотоксина во время беременности. Неизвестны и отдалённые последствия такого использования. Поэтому хотя беременность и не указана в качестве противопоказания, безопаснее отложить эту косметическую процедуру на послеродовой период.

Отравление ботулотоксином

Яд поражает человека при проникновении в организм алиментарным или ингаляционным путём, а также — через раневые поверхности. Для возникновения отравления ботулотоксином необходимо размножение патогенных микроорганизмов, которое возможно только при отсутствии доступа кислорода. Наиболее часто это случается при употреблении в пищу грибных консервов, в которых ботулотоксин вырабатывают клостридиальные бактерии, образовавшиеся из спор. Подобные условия создаются в размозжённых и некротизированных тканях при раневом ботулизме. Однако, главный путь заражения ботулизмом всё-таки пищевой. Причём источником обычно становятся домашние соленья и маринады.

Строгое соблюдение технологии при промышленном способе обработки и приготовлении продукции исключает сохранение в ней спор клостридий.

Попадая в пищеварительный тракт, ботулотоксин не разрушается под действием соляной кислоты и ферментов. Он медленно всасывается через слизистые оболочки желудка и кишечника, попадая в кровоток. Низкая скорость резорбции обусловлена физико-химическими свойствами ботулотоксина. Особенности структуры молекулы ядовитого соединения и её большая масса мешают быстрому проникновению через слизистые оболочки. Однако, попадая в кровоток яд, постепенно переходит в терминалии холинергических волокон, ответственных за выделение ацетилхолина.

Для токсикоза характерно наличие скрытого периода. От поступления ботулотоксина в организм до появления первых симптомов отравления обычно проходит от нескольких часов до двух суток.

Симптомы делятся на общетоксические, желудочно-кишечные и паралитические. К последней группе относятся и клинические признаки поражения черепно-мозговых нервов. Самыми ранними являются симптомы расстройства желудочно-кишечного тракта, общей интоксикации, нарушения зрения.

Гастроинтестинальные проявления обычно ограничиваются болями в животе, тошнотой, рвотой. Иногда возникает диарея.

Общетоксические симптомы включают:

• выраженную слабость;
• головную боль;
• сухость кожи и слизистых оболочек;
• головокружение;
• бессонницу.

Типичными признаками поражения черепно-мозговых нервов при ботулизме являются:

• туман перед глазами;
• мелькание мушек;
• двусторонний птоз (опущение век);
• мидриаз (расширение зрачков);
• диплопия (двоение в глазах);
• косоглазие;
• анизокория (неодинаковый размер зрачков);
• ослабление фотореакций (слабая реакция зрачков на свет);
  офтальмоплегия (отсутствие подвижности глазных яблок).

Максимального развития заболевание достигает через двое-трое суток. Происходит парез кишечника, усиливаются общетоксические симптомы, появляются признаки мышечных параличей.

Поражение поперечно-полосатой мускулатуры развивается в нисходящем направлении, вовлекая мышцы глотки, пищевода, гортани, шеи, верхних конечностей и грудной клетки. Это проявляется следующими симптомами:

• нарушение глотания;
• ощущение комка в горле;
• поперхивание при попытке проглотить пищу или воду;
• осиплость голоса и нарушение речи;
• афония (отсутствие речи);
• неспособность удерживать голову прямо;
• слабость в мышцах рук;
• тяжесть в груди;
• нехватка воздуха;
• невозможность откашляться;
• одышка.

Отличительными признаками отравления ботулотоксином от других заболеваний, сопровождающихся параличами, являются:

• полностью сохранённое сознание;
• отсутствие лихорадки;
• симметричность неврологических нарушений;
• нисходящий характер прогрессирующего паралича;
• отсутствие нарушений чувствительности.

Смерть наступает через десять или более дней от начала заболевания. Её причиной становится гипоксия и остановка дыхания, вызванные параличом дыхательной мускулатуры.

Летальность при ботулизме составляет около 15–30%. Своевременное лечение позволяет снизить её в 2–3 раза. Восстановительный период начинается со второй или третьей недели заболевания и может продолжаться несколько месяцев. Происходит регресс неврологической симптоматики в порядке обратном её возникновению. Первыми восстанавливаются функции дыхательной мускулатуры, последними — глазных мышц.

Требуется проведение стандартных мероприятий, показанных при пищевых отравлениях. Но они должны осуществляться медицинским персоналом бригады скорой помощи.

Делается промывание желудка кипячёной водой. После этого пострадавший принимает энтеросорбенты. Промывные воды (содержимое желудка) сохраняются для дальнейшей лабораторной диагностики.

Все пациенты с подозрением на ботулизм экстренно транспортируются в стационар.

Пациентам показана госпитализация в больницы, которые имеют реанимационные отделения. Лечебные мероприятия включают детоксикацию, специфическую и симптоматическую терапию. Проводится изучение промывных вод на присутствие клостридиальных бактерий и серологическое исследование крови для определения вида возбудителя.

Применение противоботулинической сыворотки относится к специфическому методу терапии отравления. Существует 3 вида сывороток — A, B, E. Они используются как антидоты ботулотоксинов соответствующих серологических типов, так как содержат антитела к ним.

Сыворотка способна нейтрализовать яд в тот промежуток времени, когда ещё не произошло его взаимодействие с нервными окончаниями. Её раннее применение, в течение первых трёх суток заболевания, даёт лучший эффект. Поскольку до получения результатов исследования серологический тип возбудителя неизвестен, то разрешено одновременное применение всех трёх её видов или использование поливалентной сыворотки.

Для выведения ботулотоксина из организма проводится детоксикационная терапия. Она включает следующие лечебные мероприятия:

• промывание желудка;
• применение энтеросорбентов;
• очистительные клизмы;
• внутривенная инфузия;
• стимуляция диуреза мочегонными средствами.

Симптоматическая терапия направлена в сторону поддержания функций дыхательной и сердечно-сосудистой системы при возникновении признаков их недостаточности. Пациент переводится в реанимационное отделение, так как требуется мониторинг сердечной деятельности и респираторная поддержка или искусственная вентиляция лёгких. Кроме того, симптоматическая терапия включает применение антибиотиков, зондового и парентерального питания (при нарушениях глотания). Полезно использование гипербарической оксигенации — повышенное содержание кислорода устраняет гипоксию и создаёт неблагоприятные условия для дальнейшего размножения анаэробных микроорганизмов.

Профилактика отравления

Поскольку практически все случаи поступления ботулотоксина в организм человека связаны с употреблением домашней пищи, профилактические меры направлены на санитарное просвещение населения. Разъяснительная работа касается безопасного приготовления тех консервированных продуктов, в которых может содержаться ботулотоксин — грибов, овощей, фруктов.

Рекомендовано соблюдение следующих правил.

1. Предварительно тщательно промывать продукты и подвергать термической обработке.
2. Соблюдать технологию консервации.
3. Применять перед употреблением в пищу герметизированных заготовок их термическую обработку.
4. Отказаться от консервации и заменить её открытым способом засолки.
5. Соблюдать температурный режим хранения полуфабрикатов, копчёностей, консервов.

Профилактическая вакцинация противоботулинической сывороткой проводится людям, которые работают в зонах повышенного риска заражения этой болезнью. Иммунитет к заболеванию только временный. Поэтому требуется периодическая ревакцинация.

Подведём итоги, напомнив основные тезисы. Ботулотоксин — это нейротоксический яд, вырабатываемый клостридиальными бактериями в анаэробных условиях. Его малые дозы успешно применяются в клинической практике для лечения болевых и спастических синдромов, а также нарушений функции экзокринных желёз. Отравление ботулотоксином возникает при употреблении в пищу консервированных и маринованных овощей, фруктов и грибов из-за их недостаточной предварительной обработки. Споры, попадая в анаэробную среду, переходят в вегетативное состояние. При размножении эти бактерии вырабатывают ботулотоксин. Отравление сопровождается нарушениями зрения, речи, глотания и дыхания. Необходима госпитализация пострадавших в стационары, при которых есть реанимационные отделения. Специфическая терапия отравления подразумевает введение противоботулинической сыворотки. Прогрессирование дыхательной недостаточности может потребовать применения респираторной поддержки. Своевременное оказание медицинской помощи в три раза снижает вероятность летального исхода. Строгое соблюдение технологии консервации продуктов является надёжной профилактикой отравления.

Ботулинический нейротоксин типа комплекс — нейротоксин, вырабатываемый возбудителями ботулизма бактериями Clostridium botulinum. Является лекарственным средством, влияющим на передачу.

Фармакологическое действие

Оказывает миорелаксирующее действие. Протеиновый комплекс, получаемый от Clostridium botulinum, состоит из нейротоксина типа, А и некоторых др. белков. В физиологических условиях данный комплекс распадается и высвобождается чистый нейротоксин. Молекула ботулинического токсина состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с мол.массой 100 тыс. Da) и легкой (с мол.массой 50 тыс. Da) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности . Легкая цепь обладает Zn2±зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 тыс. Da () и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина — специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 мин). Второй этап — интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза.

После интернализации легкая цепь действует как цинкзависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя , что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация. При внутримышечном введении развивается 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон, посредством ингибирования на уровне синапса, и ингибирование активности мышечных веретен, посредством торможения холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность . Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения и эфферентной активности альфа- и (клинически это проявляется выраженным расслаблением мышц в месте инъекции и значительным уменьшением боли).

Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4–6 мес после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6–8 мес.

Фармакокинетика

Ботулинический токсин в течение некоторого времени концентрируется в месте его внутримышечного введения, прежде чем попадает в системный кровоток. При введении в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает системных эффектов. Быстро метаболизируется с образованием более простых молекулярных структур. Выводится почками (в виде метаболитов).

Показания

Блефароспазм; гемифациальный спазм; паралитическое косоглазие; спастическая кривошея; локальный мышечный спазм у взрослых и детей старше 2 лет ( детский церебральный паралич и спастичность).

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, миастенические и миастеноподобные синдромы ( синдром ); инфекции мягких тканей в месте инъекции, одновременный прием аминогликозидов или спектиномицина, беременность, период лактации, детский возраст (до 2 лет).

Режим дозирования ботулотоксина типа А

Дозы и место введения определяются индивидуально для каждого пациента.

Побочные эффекты

Местные реакции: 2–5% — микрогематомы (до 7 дней), боль в месте инъекции (до 1 сут). Системные реакции при применении препарата в высокой дозе (более 250 ЕД): общая или местная слабость (в течение 7 дней), падения. При лечении блефароспазма, гемифациального спазма: птоз (15–20%), слезотечение (0.5–1%), редко — эктропион, кератит, диплопия, энтропион, экхимоз в мягких тканях глазного яблока. При инъекции в обе кивательные мышцы — дисфагия (2–5%). Как правило, указанные побочные эффекты не требуют дополнительной терапии и регрессируют в течение 1 мес после введения препарата.

Передозировка. Симптомы

Общая слабость, парез инъецированных мышц.

Лечение

Специфический ботулинический антитоксин эффективен в течение 30 мин после инъекции; при необходимости — реанимационные мероприятия.

Особые указания

Инъекции препарата должен проводить высококвалифицированный врач, имеющий специальную подготовку и разрешение от . Инъекции можно проводить амбулаторно в условиях процедурного кабинета. Перед назначением препарата следует принимать во внимание анатомические особенности и любые изменения вследствие прошедших хирургических операций. Не следует превышать рекомендуемые дозы и частоту приема. Осложнения после инъекции исключительно редки и могут наступить при травме иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов, трахеи) в случае неквалифицированного выполнения процедуры. Антитела к ботулинического токсина образуются у 1–5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение больших доз препарата (более 250 ЕД) через короткие промежутки времени (менее 2 мес), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

В случае образования антител к ботулиническому токсину применяют другие серологические типы. Уменьшение частоты мигания вследствие инъекций препарата в круговую мышцу глаза может привести к стойкому повреждению эпителия и изъязвлению роговицы, особенно у пациентов с расстройствами n.faciales. Следует тщательно проверять чувствительность роговицы глаз ранее оперировавшихся пациентов, избегать инъекций в область нижнего века для предотвращения его выворачивания и активного лечения любого дефекта эпителия. Для этого могут потребоваться защитные капли, смазки, мягкие контактные линзы, наложение повязки на глаз или другие меры. Безопасность и эффективность препарата при лечении блефароспазма, гемифациального спазма и фокальных дистоний или спастической кривошеи у детей не определены. В настоящее время имеются данные об эффективности у пациентов с миофасциальным синдромом, головной болью напряжения, контрактурой мимических мышц, тризмом, бруксизмом, гиперкинетическими морщинами лица, ахалазией кардии, спазмом сфинктеров прямой кишки и мочевого пузыря, локальным гипергидрозом. При лечении спастичности у детей с детским церебральным параличом и идиопатической ходьбой на цыпочках ортопедическая коррекция, растяжение, физиотерапия повышают клинический эффект препарата.

Растворитель следует вводить аккуратно, посредством легких вращательных движений флакона порошок перемешивают с растворителем до получения прозрачного бесцветного раствора (грубое встряхивание и образование пены может привести к денатурации препарата). Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон следует уничтожить. После разведения раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8°С не более 4 ч до использования. Приготовленный раствор вводят с помощью стерильной иглы калибра 27–30. После инъекции шприцы и иглу следует уничтожить с помощью методов, предусмотренных для уничтожения биологических отходов. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Аминогликозиды, эритромицин, тетрациклин, линкомицин, полимиксин, а также лекарственные средства, снижающие проводимость, усиливают действие.