Стафилококк с фенотипом эффлюкса макролидов что это такое

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Классификация макролидов

14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные
Эритромицин	Спирамицин
	Джозамицин
	Мидекамицин
Полусинтетические
Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат
Рокситромицин

Механизм действия

Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на БГСА, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении грамположительных кокков. Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Спектр активности

Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis).

Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae, а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Действие кларитромицина на H.influenzae и ряд других возбудителей усиливает его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Фармакокинетика

Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина.

Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у спирамицина (менее 20%). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов (кроме кларитромицина и рокситромицина) этот параметр не изменяется. При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды являются одной из самых безопасных групп АМП. НР в целом встречаются редко.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые могут проявляться желтухой, лихорадкой, общим недомоганием, слабостью, болью в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина).

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении больших доз эритромицина или кларитромицина).

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные местнораздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде и струйно, они вводятся только путем медленной инфузии).

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко.

Показания

Инфекции ВДП: стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит, ОСО у детей (азитромицин).

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (включая атипичную).

Дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой).

ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

Тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин).

Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

санация носителей менингококка (спирамицин);

круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Аллергическая реакция на макролиды.

Беременность (кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин).

Кормление грудью (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин).

Предупреждения

Беременность. Имеются данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информация, доказывающая безопасность рокситромицина и мидекамицина для плода, отсутствует, поэтому их также не следует назначать во время беременности. Эритромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин применяется при беременности в случае крайней необходимости.

Кормление грудью. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Применения других макролидов женщинам, кормящим грудью, следует по возможности избегать.

Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6 мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20 ч.

Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать возможные возрастные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина.

Нарушение функции почек. При понижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при понижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов.

Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастать риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин.

Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении интервала QT на электрокардиограмме.

Лекарственные взаимодействия

Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития НР, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режима их дозирования. Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Антациды уменьшают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Информация для пациентов

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Эритромицин при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь готовить и принимать в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не принимать макролиды совместно с антацидами.

Во время лечения эритромицином не употреблять алкоголь.

Глава из монографии "Макролиды"
Под редакцией Попковой А.М. Верткина А.Л. Колобова С.В.

При анализе резистентности к макролидам нельзя не учитывать наличие изначально резистентных (мутантных) штаммов некоторых грамположительных кокков, что в ряде случаев может ограничивать применение некоторых препаратов данной группы. Резистентность к макролидам может быть приобретена с помощью 3 различных механизмов: модификацией клетки-мишени (рибосомальной субъединицы 50 S), инактивацией и активным выведением препарата. Резистентность к макролидам в результате мутации очень редко наблюдается в клинических культурах. Наиболее часто встречающимся механизмом является посттранскрипционная модификация рибосомальной РНК 23S путем моно/диметилирования остатка аденина [24, 49, 103, 131]. В результате нарушается комплиментарность антибиотика-макролида к рибосоме, и препарат не может оказывать свое действие. Данная резистетность является перекрестной с 14- и 15-членными макролидами, стрептограминами, линкосамидами и хлорамфениколом и не является перекрестной с 16-членными макролидами. При этом гены метилаз (ферменты, индуцирующие метилирование) могут наследоваться бактериальными клетками или передаваться через плазмиды [24, 103]. Гены, кодирующие различные метилазы, определяют как эрм (эритромицин резистентная метилаза). Выялено по меньшей мере 8 классов эрм генов [63, 66, 117].

У стафилококков синтез метилаз РНК может быть конструктивным или индуцируемым 14 - членными макролидами или азалидами. 16-членные макролиды являются слабыми индукторами резистентности, и бактерии с индуцируемой резистентностью сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам. Однако при индуцировании в присутствии эритромицина бактерии с индуцированной резистентностью нечувствительны и к 16 - членным макролидам. Бактерии, конструктивно резистентные к эритромицину, также резистентны к 16-членным макролидам [66, 152].

Большинство мутантных штаммов микроорганизмов, обладающих приобретенной резистентностью к эритромицину, обладают резистентностью и к кларитромицину [180]. Есть данные, что резистентность к кларитромицину может передаваться за счет плазмиды, кодирующей метилазу. Такие штаммы нечувствительны и к эритромицину [143].

Другие механизмы резистентности включают инактивацию эритромицин-эстеразами и макролидной фосфотрансферазой (E. coli) или неопределенными ферментами (Staphylococcus hominis, S. haemolyticus, S. saprophyticus). Штаммы S. epidermidis обнаружили резистентность к эритромицину из-за непроницаемости для препарата. Такой механизм резистентности, как активный выброс антибиотика, был отмечен для S. epidermidis, в штаммах которого связанный с АТФ белок выполнял функцию откачивающего насоса. В работе Peters и соавт. (1992) было показано, что микроорганизмы, продуцирующие b -лактамазу невосприимчивы к эритромицину и к азитромицину [179]. Возможно, что данная резистентность является приобретенной, а ген, кодирующий b -лактамазу может передаваться между различными штаммами микроорганизмов через плазмиды. Не исключено включение данного гена в микроорганизмы нормальной микрофлоры и сохранение его длительное время у микроорганизмов-сапрофитов. Поэтому, если в анамнезе было установлено наличие инфекционного заболевания, вызванного эритромицин-резистентными микроорганизмами, то применение данного препарата в дальнейшем может быть неэффективным. Возможно, что синтез b -лактамазы является одним из механизмов приобретенной резистентности к эритромицину. Однако данный вопрос требует дальнейшего изучения; в настоящее время имеющиеся литературные данные не достаточно полно охватывают эту проблему и во многом противоречивы.

Аминогликозид-резистентные штаммы S. aureus невосприимчивы и к азитромицину, и к метициллину и его производным [144]. Азитромицин неэффективен против некоторых штаммов S. pneumoniae, обладающих резистентностью к пенициллину [152], при этом есть данные, что чувствительность S. pneumoniaе к азитромицину, кларитромицину и пенициллину одинакова [141, 143].

Рис. 1.4.
Фармакокинетика азитромицина и кларитромии-цина после недельной терапии 10 мг/кг per os [123, 143]. МАК- минимальная активная концентрация. Если концентрация антибиотика больше МАК, но меньше МИК, то возможно развитие резистентности к препа-рату (закрашенная область). Видно, что закрашенная область для азитромицина существенно больше, чем для кларитромицина.

Интересно отметить тот факт, что из-за того, что время полувыведения кларитромицина составляет 5-6 часов, а азитромицина - 35-76 часов (см также гл. 2), частота развития резистености к кларитромицину существенно ниже, чем к азитромицину [127, 143]. Это обусловлено длительной персистенцией азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не способны подавлять рост микроорганизмов, но тем не менее могут вызвать мутации, способствующие развитию резистентности (рис. 1.4).

Поэтому, так как спектр антибактериального действия препаратов во многом сходен, обычно кларитромицин предпочтительней азитромицина.

Резистентность к макролидам варьирует во всем мире в зависимости от клинического применения, видов бактерий и других факторов, таких как источник штаммов (больница/общество). Первые резистентные к эритромицину штаммы были обнаружены еще в 1956 г. у стафилококков (фенотип МЛСb) и с тех пор распространились на многие роды бактерий [7, 8].

Во Франции распространенность резистентности фенотипа МЛСb у стафилококков возросла с 1954 г. до 1962 г. и стабилизовалась на уровне около 40% (больница) и 10% (общество). Последующая эволюция резистентного фенотипа МЛСb в больнице развивалась параллельно с эволюцией резистентности к метициллину и отражает появление мультирезистентных форм в больнице. Отмечены большие межбольничные и межпалатные различия. В 1988 г. общая резистентность во Франции составила около 30% (больница) и 20% (общество). В многоцентровом международном эпидемиологическом исследовании более 1000 штаммов S. aureus в Англии 14% штаммов оказались резистентными к эритромицину, против 1,7% одновременно к спирамицину и эритромицину. Применение неиндукторных макролидов вызвало появление структурного фенотипа, который увеличил с 30 до 60% общее число штаммов S. aureus, резистентных к МЛСb. Что касается стрептококков, наблюдаемые различия зависят от штамма. У энтерококков резистентность очень высока (50 - 60%); с 1989 г. отмечалось увеличение процентного содержания эритромицин-резистентных культур у стрептококков группы А с 4% (1981 г.) до 24% (1990 г.) Возникает проблема среди пневмококков; первые резистентные штаммы были обнаружены в 1976 г., а в 1990 г. их частота возрастала до 29% во Франции, до 6,5% в Англии, 60% и 23 % в Испании у детей младшего возраста и у взрослых соответственно. У Bacteroides общая резистентность к МЛСb низкая [59, 74, 83, 92, 102, 125, 141, 144, 152, 164, 167, 194, 198, 208].

Согласно статистическому исследованию, проведенному в США, приблизительно 30% бактериальных инфекций, вызванных S. aureus в этой стране обладает одновременно резистентностью как к атибитикам-макролидам, так и к метициллину и аминогликозидам [144].

Однако появление препаратов нового поколения в значительной степени решило проблему резистентности: штаммы грамположительных кокков, обладающих резистентностью к макролидам первого поколения, чаще всего не обладают резистентностью к препаратам второй генерации [24, 49]. Резистентность к натамицину в клинической практике не отмечена [58, 73, 77, 129, 175].

Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo представлена в таблице 1.4.

Таблица 1.4.
Частота встречаемости резистентных штаммов при длительном назначении антибиотиков-макролидов in vivo ( в %) [117].

Человеческий организм может служить домом для тысяч микробов и бактерий, причем, такое соседство вовсе не обязательно заканчивается болезнью. Иммунитет надежно защищает нас, сдерживая активность непрошеных гостей и заставляя их следовать правилам хорошего тона. Стафилококк – не исключение; он в норме обнаруживается примерно у трети населения Земли, но ничем себя не проявляет до поры до времени.

Ослабление иммунитета, банальное переохлаждение или наличие в организме другой инфекции, против которой применялись антибиотики, - вот причины, по которым стафилококк может перейти в наступление. Поэтому важно понимать две вещи: нельзя лечиться антибиотиками в случае малейшего недомогания или простуды, и просто бессмысленно использовать их против стафилококка для упреждения. От носительства вы все равно не избавитесь, зато познакомите свой стафилококк с антибактериальными препаратами и сведете на нет их эффективность в будущем, когда они действительно могут понадобиться.

Единственная разумная мера по упреждению стафилококковых инфекций – это местная санация кожи, слизистых оболочек и верхних дыхательных путей в холодный период года, а также приём препаратов, укрепляющих иммунитет. Назначение антибиотиков оправдано лишь в случае тяжелых, опасных для жизни заболеваний: пневмонии, эндокардита, остеомиелита, множественных гнойных абсцессов на коже и в мягких тканях, чирьев на лице и голове (в непосредственной близости к головному мозгу). Но прежде чем выбрать антибиотик против стафилококка, квалифицированный врач всегда производит бактериальный посев.

В санэпидстанции, кожно-венерологическом диспансере или медицинском кабинете профильного специалиста (ЛОРа, дерматовенеролога, гинеколога, уролога, пульмонолога, гастроэнтеролога, инфекциониста) производится забор бактериальной культуры из места локализации стафилококковой инфекции. Это может быть мазок из зева, гнойного абсцесса на коже, влагалища или уретры, а также образец крови, мокроты, мочи, слюны, желудочного сока, спермы и прочих физиологических жидкостей.

Полученный материал помещается в питательную среду, через некоторое время колония стафилококков размножается, и лаборант может определить, к какому типу относится возбудитель, и к каким антибиотикам он чувствителен.

Результат посева выглядит как список, в котором напротив названий всех актуальных противомикробных препаратов стоит одно из буквенных обозначений:

S (susceptible) — чувствителен;

I (intermediate) — умеренно чувствителен;

R (resistant) — устойчив.

Антибиотики и стафилококк

По сути, есть только одна объективная причина для применения антибиотиков против такого устойчивого и гибкого возбудителя, как стафилококк – ожидаемая польза превысит неизбежный вред. Лишь в случае, когда инфекция охватила весь организм, попала в кровь, вызвала лихорадку, а естественных защитных сил не хватает для победы над болезнью, приходится прибегать к антибактериальной терапии.

Зато есть целых три веских причины, чтобы отказаться от антибиотиков при лечении стафилококка:

Справиться с некоторыми типами возбудителя, например, с золотистым стафилококком, могут лишь цефалоспорины второго-третьего поколения, полусинтетические пенициллины (оксациллин, метициллин), да мощнейшие современные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин, фузидин, линезолид). Прибегать к крайним средствам приходится все чаще, потому что за последние 5-10 лет стафилококки мутировали и обзавелись ферментом бета-лактамаза, с помощью которого они успешно разрушают цефалоспорины и метициллин. Для таких возбудителей существует термин MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), и уничтожать их приходится комбинациями препаратов, например, фузидина с бисептолом. А если пациент до возникновения обширной стафилококковой инфекции бесконтрольно употреблял антибиотики, возбудитель может оказаться нечувствительным;

Антибиотики не выбирают жертв – помимо тех бактерий, против которых вы их применяете, они уничтожают и другие микроорганизмы, в том числе, полезные. Длительное лечение антибактериальными препаратами почти всегда провоцирует дисбактериоз в органах ЖКТ и мочеполовой сфере, а также усугубляет опасность активизации других инфекций, присутствующих в организме в форме носительства.

Можно ли полностью избавиться от стафилококка?

Почему иммунитет здорового ребенка или взрослого человека не избавляется от этой опасной бактерии? Потому что на то нет объективных причин, пока носительство не переходит в заболевание. Скромно сидящий в уголочке стафилококк не вызывает никакого интереса у иммунной системы, лейкоциты и макрофаги не объявляют на него охоту, и в крови не вырабатываются нужные антитела. Но что же делать, если, например, ребенок каждую осень-зиму болеет стафилококковой ангиной, или девушка, знающая о присутствии зловредной бактерии в своем организме, планирует беременность?

В этих случаях необходимо прибегнуть к иммуностимулирующей терапии и санации доступных проблемных зон: зева, носоглотки, кожи, влагалища. Такие меры не позволят вам избавиться от стафилококка навсегда, но существенно сократят численность его колоний и снизят риск перехода носительства в опасную болезнь.

Чем производится санация стафилококка?

Профилактическая санация – очень действенная мера, к которой рекомендуется регулярно прибегать всем носителям стафилококка. Сотрудники детских образовательных и лечебных учреждений дважды в год сдают мазки из носа, и если результат положительный, проводится санация, а затем анализ берут повторно, стремясь добиться полного отсутствия стафилококка в верхних дыхательных путях. Это очень важно, ведь только так можно застраховаться от распространения возбудителя воздушно-капельным путем.

Если у вас или вашего ребенка ежегодно наблюдаются рецидивы ангины, фурункулеза и прочих гнойно-воспалительных заболеваний, причиной которых (согласно результатам анализов, а не исходя из ваших догадок) служит именно стафилококк, стоит пополнить домашнюю аптечку средствами для местной санации. С помощью этих препаратов производится полоскание горла, закапывание носа, закладывание ватных тампонов в носовые ходы, орошение или спринцевание половых путей, протирание и смазывание кожи или слизистых оболочек, в зависимости от локализации носителя. Для каждого случая нужно подбирать подходящий вариант препарата и строго придерживаться инструкции.

Вот список всех эффективных растворов и мазей против стафилококка:

Масляный раствор ретинола ацетата (витамина A);

Хороший профиль безопасности и широкий спектр действия макролидов помог им заслужить популярность у врачей во всем мире. Не так давно на украинском рынке появились макролидные антибиотики для парентерального применения. Украинские специалисты только начинают внедрять эти препараты в свою клиническую практику, и поэтому вопросы, касающиеся основных аспектов их применения, вызывают у врачей большой интерес.

– Несмотря на то что в последние десятилетия практически во всех странах мира отмечается тенденция к повышению устойчивости пневмококков и гемофильной палочки к различным классам антибиотиков, эта группа макролидов по-прежнему высокоэффективна в лечении инфекций нижних дыхательных путей. Об этом свидетельствуют многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования, отвечающие всем принципам доказательной медицины, на основании результатов которых составляются международные и национальные рекомендации по лечению различных заболеваний.

Макролиды – один из наиболее безопасных классов антибиотиков, они практически не оказывают токсического действия на ткани, органы и организм в целом и значительно реже, чем другие антибиотики, вызывают аллергические реакции.

В Украине зарегистрировано большое количество пероральных макролидов, в том числе 14- (рокситромицин, эритромицин, кларитромицин), 15- (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин). В то же время всего четыре макролидных антибиотика зарегистрированы в виде парентеральной формы выпуска: Ровамицин, Клацид, Сумамед и Азитромицин-Нортон. Первые три препарата уже широко применяются в украинских клиниках, и полученные результаты свидетельствуют об их высокой эффективности. Из них наилучшими фармакокинетическими характеристиками обладает азитромицин (Сумамед), который не только позволяет достичь необходимого результата, но и значительно сократить курс антибиотикотерапии, а также улучшить комплайенс в связи с однократным введением препарата в течение суток.

По мнению одного из ведущих специалистов России в области антибактериальной химиотерапии, профессора О.И. Карпова, парентеральные макролиды по ряду характеристик отличаются от других парентеральных антибиотиков. Они обладают выраженным тканевым аффинитетом, очень быстро доставляются макрофагами в ткани. Фармакокинетика парентеральных макролидов практически не отличается от пероральных форм, вследствие чего инъекционные препараты следует применять в качестве монотерапии только в тех случаях, когда использование пероральных антибиотиков по различным причинам невозможно.

Так, фармакокинетические характеристики парентерального и перорального Сумамеда очень схожи: длительный период полувыведения, позволяющий вводить препарат один раз в сутки; поддержание высокой концентрации антибиотика в тканях в течение длительного времени (особенно в органах дыхания и репродуктивной системы). Единственное отличие заключается в том, что при внутривенном введении препарата создается несколько более высокая концентрация действующего вещества в крови, однако она быстро снижается в связи с поглощением антибиотика макрофагами и доставкой в ткани.

Парентеральные макролиды в комбинации с другими антибиотиками должны применяться по определенным показаниям: тяжелое течение внебольничной пневмонии и инфекционных заболеваний малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.). Согласно приказу МЗ Украины № 499 именно IV группе пациентов (с тяжелым течением пневмонии при отсутствии факторов риска инфицирования P. aeruginosa) целесообразно внутривенное введение β-лактамного антибиотика в комбинации с парентеральным макролидом. С учетом фармакокинетических характеристик (однократное введение в течение суток) оптимальным является сочетание цефтриаксона и азитромицина.

Это предположение подтверждается тремя фактами. Во-первых, точка приложения β-лактамного антибиотика – пенициллинсвязывающий белок, а макролида – рибосомный. Такое разнонаправленное действие обусловливает потенцирование эффекта антибиотиков, чему также способствуют фармакокинетические различия этих двух классов. Кроме того, макролиды характеризуются не только антибактериальным, но и противовоспалительным эффектом. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения провоспалительных и увеличения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи.

Эти особенности наряду с активностью против C. pneumoniae и M. pneumoniaе послужили основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, панброхиолите, атеросклерозе и муковисцидозе.

Инъекционные формы макролидов должны использоваться в виде ступенчатой терапии с переходом на пероральную форму, что позволяет сократить длительность пребывания пациента в стационаре и оправдано с фармакоэкономической точки зрения.

Механизм действия макролидов заключается в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S субъединицы рибосом, вследствие чего нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, обусловливая нарушение синтеза белка в бактериальной клетке, ее рост и размножение. В настоящее время макролиды принято считать бактериостатическими препаратами, однако при определенных условиях (рН>7,5, очень высокая концентрация действующего вещества в очаге поражения, в случае инфицирования пневмококком, пиогенным стрептококком, дифтерийной палочкой, возбудителем коклюша) они могут оказывать и бактерицидное действие.

Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество Грам+ и Грам– микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер пилори, легионелла и др.) Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы и др.). Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам.

Очень важно, что макролиды обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. In vitro установлено, что максимальный эффект на пневмококк, пиогенный стрептококк и легионеллу оказывает кларитромицин, на гемофильную палочку, микоплазму и моракселлу – азитромицин. Однако этот факт принципиального клинического значения не имеет, поскольку оба препарата высокоэффективны in vivo при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей.

В связи с увеличением резистентности основных патогенов внебольничной пневмонии к макролидным антибиотикам следует остановиться на механизмах этого явления. В настоящее время известно два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам: модификация мишени их действия и эффлюкс.

Модификация мишени действия происходит вследствие выработки метилазы, что обусловливает резистентность микроорганизмов ко всем макролидам (14-, 15- и 16-членным), линкозамидам и стрептограминам. Под действием метилазы эти антибиотики теряют способность связываться с рибосомами (MLSВ-фенотип). Этот механизм характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.

Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), в результате чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам, причем менее выраженная, чем в предыдущем случае. В то же время при М-фенотипе микроорганизмы сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp.

К сожалению, серьезных исследований, которые бы позволили определить преобладающий в Украине механизм резистентности, не проводилось, поэтому представим российские данные. В России преобладает М-фенотип, поэтому уровень резистентности основных микроорганзмов к 14- и 15-членным макролидам составляет в среднем 9%, а к мидекамицину – 5%. Отрицательной динамики в последние годы в РФ отмечено не было. Исследование ПеГАС II, которое проводилось в 2004-2005 гг., показало, что устойчивость пневмококка к 14- и 15-членным макролидам не изменилась (около 6%).

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000-2001 гг. варьировала от 12,2% (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно). В Юго-Восточной Азии более 70% штаммов пневмококков резистентны к макролидам.

Около 10% штаммов гемофильной палочки в России устойчивы к кларитромицину, 2,5% – к азитромицину. В большинстве стран мира отмечаются подобные результаты, свидетельствующие о высокой чувствительности гемофильной палочки к азитромицину и удовлетворительной – к кларитромицину.

В заключение хотелось бы отметить, что в лечении инфекций нижних дыхательных путей целесообразно использовать антибиотики трех классов: макролиды, фторхинолоны и β-лактамы. Рациональное использование противомикробных препаратов позволит не только достигать хороших клинических результатов, но и сдерживать рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам.