Альфа-синуклеин при болезни паркинсона

Исследователи из Института клеточной инженерии Университета Джонса Хопкинса опубликовали вчера в журнале Neuron, одном из топовых изданий в области нейробиологии, статью, в которой они экспериментально показали: болезнь Паркинсона может зарождаться в кишечнике и затем по блуждающему нерву постепенно проникать в мозг. Более того, природа идиопатической болезни Паркинсона (то есть болезни с непонятным генезом) оказывается близкой к прионным болезням.

Графический абстракт работы: введение в мышцы двенадцатиперстной кишки фибрилл альфа-синуклеина мышам приводило в итоге к симптомам болезни Паркинсона. Пересечение блуждающего нерва или отсутствие альфа-синуклеина в нейронах самих мышей не дает распространиться болезни. Kim et al, Neuron.2019

Итак, что же сделали наши герои? Они взяли мышей и ввели им PFF в мышцы, обволакивающие двенадцатиперстную кишку. Эти мышцы обильно иннервируют ответвления блуждающего нерва. И за ними начали следить.

Через месяц фосфорилированный серин обнаружился в альфа-синуклеине в продолговатом мозге. Через три – в среднем мозге и миндалевидном теле, через семь – в переднем мозге и гиппокампе. Параллельно начались симптомы болезни Паркинсона.

Текст: Алексей Паевский

Читайте материалы нашего сайта в Facebook, ВКонтакте, Яндекс-Дзен, Одноклассниках и канале в Telegram, а также следите за новыми картинками дня в Instagram.

Учёные из Имперского колледжа Лондона выяснили, что белок альфа-синуклеин, который до этого считался ранним маркёром болезни Паркинсона, оказывается, важен для нормальной работы мозга. Мобилизуя нужное…

Новый метод прижизненной идентификации активности нейронов, чем-то напоминающий светофор, создали нейробиологи из Национального института наук о связи здоровья и окружающей среды, входящего в Национальные институты…

Задумывались ли вы о том, как чувствуют себя люди с болезнью Паркинсона? Давайте на минуту заглянем чуть глубже формальной диагностики и терапии, ведь это не…

Австралийские нейробиологи нашли в мозге ранее неизвестную область. Об открытии они рассказали в статье, которая сейчас готовится к рецензированию. С деталями же можно ознакомиться в…

Совершенно новый метод диагностики болезни Паркинсона на ранней стадии предложили исследователи из Университета Манчестера. Вероятно, это можно будет делать по изменению… запаха кожи. Британцев натолкнула…

Куда деваются воспоминания при болезни Альцгеймера? Буквально за несколько лет при этой патологии человек может потерять не только картину прошлых событий, но и весь жизненный…

Дети жертв холокоста, пострадавших от посттравматического расстройства, чаще демонстрируют нездоровые модели поведения и менее гармонично стареют по сравнению с детьми тех, кто пережил холокост без…

На этом снимке вы видите удивительную картинку: испытание новой методики терапии болезни Паркинсона. Помните, мы рассказывали о том, как сейчас проходят клинические испытания с первым…

В этой статье мы посвятим вас в то, как же можно заподозрить заболевание на самых ранних стадиях. Возможно, различные немоторные проявления болезни Паркинсона (БП) помогут…

Исследователи из Научного центра неврологии и Института молекулярной генетики РАН изучили, насколько эффективной оказалась пересадка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) при нейродегенеративных заболеваниях. Создав животные…

Исследования показывают, что анализ слёз может помочь докторам диагностировать болезнь Паркинсона. В слезах людей с этим заболеванием повышен уровень особого белка, олигомерного альфа-синуклеина.Такие выводы были…

Suraj Rajan / Wikimedia Commons

Одна из главных примет болезни Паркинсона — накопление в нервной ткани мозга комков белка альфа-синуклеина. Когда их там обнаруживают в достаточном количестве, остановить болезнь уже невозможно. Но некоторое время назад ученые заметили, что задолго до постановки человеку диагноза, первые симптомы болезни появляются в кишечнике. Считается, что оттуда скопления альфа-синуклеина могут попасть в блуждающий нерв и по нему достигнуть головного мозга — у мышей на это уходит около месяца.

Группа исследователей под руководством Вивианы Градинару (Viviana Gradinaru) из Калифорнийского технологического университета решила подробно разобраться в том, что именно происходит в пораженном альфа-синуклеином кишечнике. Для этого они работали со взрослыми здоровыми мышами. Поскольку сами по себе эти животные не страдают болезнью Паркинсона, чтобы создать у них похожие симптомы, ученые ввели им предшественники белкового комка — нити, на которые потом могут налипать другие молекулы альфа-синуклеина — прямо в мышечную оболочку двенадцатиперстной кишки, где расположено множество отростков блуждающего нерва.

Через 3 месяца после инъекции ученые заметили у экспериментальной группы животных признаки дисфункции кишечника: вес экскрементов уменьшился на четверть, а время продвижения пищи по пищеварительному тракту, наоборот, в полтора раза возросло.

Затем исследователи подробнее изучили патологический процесс в стенке кишечника. Они обнаружили, что уже через неделю после инъекции в пораженной ткани развивается воспаление — по крайней мере, растет концентрация провоспалительного белка ИЛ-6. А вот скопления альфа-синуклеиновых агрегатов начали появляться позже. К 60-му дню они достигли пика, но к 120-му их не только не стало больше, но даже меньше, впрочем, незначительно. Поэтому авторы работы предположили, что в кишечнике животных запустился какой-то путь устранения белковых комков.

Тот же эффект исследователи заметили и в развитии других признаков болезни. У мышей, которым вводили альфа-синуклеин, на 60-й день начались проблемы с координацией (например, когда им предстояло спуститься по жердочке в свою клетку), однако к 120-му дню и они исчезли.

Поскольку одним из главных факторов риска для развития болезни Паркинсона считается возраст, ученые предположили, что результаты эксперимента окажутся другими для пожилых мышей. И действительно, у них в стенке кишечника образовывалось больше альфа-синуклеина, чем у молодых животных. И состояние пищеварения, и моторные навыки у них продолжили ухудшаться спустя 120 дней после инъекции. Кроме того, концентрация дофамина (нейромедиатора, который оказывается в дефиците при болезни Паркинсона) в полосатом теле головного мозга у пожилых животных за 4 месяца упала в три раза по сравнению с молодыми мышами.

Тогда исследователи предположили, что добавления глюкоцереброзидазы может оказаться достаточно, чтобы предотвратить развитие болезни Паркинсона. В качестве модели они взяли генетически модифицированных мышей, в клетках которых постоянно производится альфа-синуклеин, а затем накапливается в кишечнике даже сильнее, чем у старых животных после инъекции. Ученые ввели модифицированным мышам вирусный вектор с геном глюкоцереброзидазы и обнаружили, что у них частично, хоть и не полностью, восстанавливаются функции кишечника.

Авторы работы не исключают того, что генная терапия — введение гена глюкоцереброзидазы — может стать хорошим способом лечения болезни Паркинсона на ранних стадиях. А поскольку доставить ген в кишечник гораздо проще, чем в головной мозг, то этот вариант может оказаться более реалистичным, чем другие методы терапии, связанные непосредственно с нервной тканью головного мозга.

АННОТАЦИЯ

Болезнь Паркинсона (БП) – медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основным элементом патогенеза которого является гибель дофаминергических (ДА-ергических) нейронов нигростриатной системы. Тела ДА-ергических нейронов локализованы в черной субстанции (ЧС), а их аксоны проецируются в стриатум. БП длительное время протекает бессимптомно. Появление специфических моторных симптомов свидетельствует о пороговой деградации ДА-ергических нейронов нигростриатной системы и истощении компенсаторных резервов мозга. Ранняя диагностика, а значит и превентивная терапия, невозможны после перехода заболевания в клиническую стадию. Это ставит вопрос о необходимости разработки ранней диагностики и определения группы риска БП задолго до появления специфических симптомов. Единственным путем изучения БП на ранних стадиях может стать моделирование заболевания на животных и изучение специфических маркеров.

ABSTRACT

Parkinson's disease (PD) is a progressive long-term neurodegenerative disorder. The key component of the pathogenesis of PD is the death of dopaminergic (DA-ergic) neurons of nigrostriatal system. The somas of DA-ergic neurons lie in substantia nigra (SN) and axons are projected to striatum. PD for a long time is asymptomatic. When the level of degeneration of dopamine neurons transcends the threshold and exhaustion of compensatory allowance of the brain, the first motor symptoms appear. Early diagnosis, and therefore preventive therapy, is impossible after the transition of PD to the clinical stage. This raises the question about necessity of development of early diagnostics and determination of group risk of PD before the appearance of specific symptoms. The only possible way to study it and its specific markers is experimental modeling of early stages of PD on animals.

Введение. ДА-ергическая нигростриатная система мозга является ключевым звеном регуляции двигательной функции млекопитающих. Ее деградация у человека приводит к развитию одного из самых социально тяжелых и распространенных нейродегенеративных заболеваний – БП [9,10]. Особенностью БП является то, что специфические моторные симптомы, а следовательно, и возможность диагностирования, появляются через 25-30 лет после начала патологического процесса при гибели большей части ДА-ергических нейронов и снижении уровня синтеза ДА в стриатуме на 70-80% [4–7, 12]. В связи со значительной потерей мишеней для фармакотерапии эффективность лечения крайне низкая. Отсюда очевидна необходимость выявлять БП на доклинической стадии, что позволит максимально продлить комфортную жизнь пациентов. В качестве одного из основных маркеров доклинической стадии БП рассматривается неструктурированный гомотетрамерный белок α-синуклеин с преимущественно пресинаптической локализацией в нейронах [11]. Образование телец Леви в нейронах происходит из-за нарушения метаболизма данного белка: перехода из мономерной и олигомерной форм в фибриллярную, которая является токсичной для клетки, с последующей агрегацией фибрилл в конгломераты – тельца Леви [8].

Цель: выявление α-синуклеина в ДА-ергических нейронах нигростриатной системы мозга для дальнейшего анализа содержания белка на хронических моделях доклинической и ранней клинической стадиях БП у мышей. Задачи: а) подбор протокола использования коммерческих антител (АТ) к α-синуклеину и оценка его специфичности на фиксированной нервной ткани; б) оценка колокализации α-синуклеина и тирозингидроксилазы (ТГ), скорость-лимитирующего фермента синтеза дофамина, в нигростриатной системе.

Результаты. Были выявлены α-синуклеин-иммунореактивные (α-синуклеин-ИР) аксоны в стриатуме на фронтальных криостатных (Рис.1) и вибратомных (Рис. 2) срезах мозга. При этом на фронтальных срезах ЧС α-синуклеин-ИР тел нейронов обнаружено не было, также как в стриатуме и ЧС в отрицательных контролях. Отсутствие α-синуклеин-ИР тел нейронов в ЧС у интактных животных хорошо согласуется с имеющимися в литературе данными, согласно которым он был выявлен методом иммуногистохимии при моделировании паркинсонизма у мышей, но отсутствовал у контрольных животных.

Рисунок 1. Иммунореактивность на альфа-синуклеин у нокаутных по гену SNCA (TG) и мышей дикого типа (WT). АТ1 1:5000, ув. х 63, без пикриновой кислоты. Контроль (А). Время постфиксации: 4 ч (B), 6 ч (C), 12 ч (D), 24 ч (E). С пикриновой кислотой, постфиксация 6 ч (F).

Рисунок 2. Иммунореактивность на альфа-синуклеин у нокаутных по гену SNCA (TG) и мышей дикого типа (WT). АТ1 1:5000, ув. х 63, с пикриновой кислотой. Контроль (А) и опыт (B), время постфиксации 6 ч.

Для определения колокализации α-синуклеина и ТГ, использовали фронтальные срезы ЧС и стриатума. ТГ выявляли с помощью АТ, предоставленных профессором Ж. Тибо (Франция). В качестве контроля использовали ядро шва. Было показано частичное перекрывание α-синуклеина и ТГ в стриатуме, в то время как в ЧС были выявлены только ТГ-ИР тела нейронов. В ядре шва α-синуклеин-ИР и ТГ-ИР не обнаружены (данные не представлены).

Таким образом, протокол использования коммерческих АТ отработан, выполнена оценка их специфичности, а также колокализации α-синуклеина и ТГ в стриатуме.

Перспективы и обсуждение. В дальнейшей работе планируется провести сравнительный полуколичественный анализ содержания α-синуклеина в стриатуме и в ЧС на доклинической и ранней клинической стадиях БП у мышей. Согласно литературным данным, ИР α-синуклеина в телах нейронов показана только после введения МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, специфический токсин ДА-ергических нейронов), с помощью которого моделируют БП у животных [8]. На данных моделях планируется провести анализ наличия структур, похожих на тельца Леви, в ДА-ергических нейронах, а также дать характеристику изменений модифицированных форм α-синуклеина (фосфорилированного, нитрированного), которые либо способствуют агрегации, либо, наоборот, замедляют этот процесс.

Часто бывает, что важные исследования заходят в тупик, потому что они исходят из неправильных предпосылок. Ошибка может возникнуть по многим причинам — например, из-за того, что для выяснения какого-то факта была подобрана неправильная методика. Судя по всему, именно это произошло при определении структуры белка альфа-синуклеина (см. Alpha-synuclein), который образует агрегаты при одном из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний — болезни Паркинсона.

В 1986 году была обнаружена наследственная форма болезни Паркинсона — ею страдали некоторые выходцы из итальянской деревни Контурси-Терме (Contursi Terme); судя по всему, заболевание пошло от одной семейной пары, которая жила в этой деревне в конце XVII века. В течение десяти лет исследователи работали над тем, чтобы идентифицировать мутацию, которая привела к болезни, и наконец в 1996 году им удалось определить, что мутация находится в гене белка альфа-синуклеина.

Почти сразу после этого выяснилось, что тот же самый белок является главным компонентом телец Леви (агрегатов, возникающих при паркинсонизме в некоторых областях мозга) и у больных ненаследственным паркинсонизмом тоже! Это говорило о крайне важной роли белка в патогенезе болезни. Стало казаться, что альфа-синуклеин — это ключ к тайне развития паркинсонизма (а то и вообще всех нейродегенеративных заболеваний). Закипели бурные исследования по изучению структуры этого белка и функций, которые он выполняет в организме. И эти исследования не привели почти ни к каким результатам.

Нет, многое, конечно, узнать удалось. Почти сразу же обнаружилось, что альфа-синуклеин — небольшой, почти не структурированный мономерный белок, который приобретает выраженную конформацию только тогда, когда соединяется с липидной мембраной. На эти данные в основном и опирались исследователи, когда пытались разобраться, какую же функцию в клетке выполняет альфа-синуклеин и какую роль он играет в патогенезе паркинсонизма. И может быть, им не удалось добиться ощутимых результатов потому, что данные эти были неверны.

Дело в том, что эти данные были получены на рекомбинантном белке — то есть таком, который был произведен бактериями после того, как в них встроили кодирующий этот белок ген. А когда изучаешь эукариотические белки, произведенными бактериями, надо делать очень осторожные выводы. Бактериальная клетка отличается от эукариотической по множеству параметров, и механизмы созревания белка в двух этих видах клеток сильно отличаются. Поэтому, хотя аминокислотную последовательность белка бактерии и могут собрать правильно, отнюдь не факт, что в итоге этот белок в бактериальной клетке получится таким же, как и в эукариотической. Может, ему не хватит какого-нибудь фактора, чтобы сложиться верно, может, его созревание в клетке эукариот должно происходить в отдельном компартменте, которого в бактерии просто нет, — да мало ли что может быть!

И поэтому трое ученых из Гарвардской медицинской школы решили тщательно и аккуратно изучить структуру альфа-синуклеина, полученного из эукариотических клеток.

Клетки использовались самые разнообразные — начиная с различных клеточных линий и заканчивая клетками мышиного мозга и человеческими эритроцитами (которые, как недавно выяснилось, тоже содержат альфа-синуклеин). Для изучения размеров белка использовались такие методики, которые практически не нарушают конформацию белка, не разваливают его на кусочки, если он состоит из нескольких субъединиц, и вообще оставляют его максимально интактным. И по результатам экспериментов выяснилось, что альфа-синуклеин является гомотетрамером — то есть белком, состоящим из четырех одинаковых субъединиц.

Результат был довольно неожиданным, ведь всегда считалось, что альфа-синуклеин — мономерный белок.

Еще одной важной характеристикой альфа-синуклеина считалась его бесструктурность. Было принято думать, что этот белок практически не имеет вторичной конформации и свертывается в альфа-спираль только тогда, когда связывается с липидной мембраной.

И тогда ученые решили посмотреть на способность каждого из белков — полученного из эукариотических клеток (а конкретнее — эритроцитов) тетрамера и произведенного бактериями рекомбинантного мономера — формировать белковые агрегаты. И выяснилась удивительная вещь: мономер охотно образовывал агрегаты, а тетрамер совершенно их не образовывал! Из этого можно предположить, что образование телец Леви при паркинсонизме связано с тем, что тетрамеры по какой-то причине разваливаются, и из-за этого образуется большое количество склонных к агрегации мономеров. Если эта картина верна, то можно будет попытаться как-то скомпенсировать патологические процессы, стабилизировав тетрамерную структуру альфа-синуклеина.

Конечно, из полученных данных нельзя сделать однозначный вывод, что нормальная структура альфа-синуклеина — тетрамерная и никакая другая. Вполне возможно, что в клетке одновременно плавают тетрамеры, тримеры, димеры и мономеры. Однако тетрамерная структура, судя по всему, самая распространенная, и возможно, что именно ее разрушение приводит к агрегации этого белка.

Источник: Tim Bartels, Joanna G. Choi, Dennis J. Selkoe. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation // Nature. V. 477. P. 107–110 (01 September 2011).

ТАСС, 16 декабря. Нилотиниб, популярный препарат для борьбы с раком крови, успешно прошел клинические испытания в качестве лекарства от болезни Паркинсона. Эти опыты подтвердили не только его безопасность, но и эффективность даже в крайне малых дозах, пишут ученые в журнале JAMA Neurology.

• Невесомость применили для реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона
• Ученые в Новосибирске приступили к клиническим испытаниям лекарства от болезни Паркинсона
• Редактирование генов научились использовать для лечения болезни Паркинсона

"Наши наблюдения показывают, что пациенты, принимавшие нилотиниб, впоследствии лучше справлялись с тестами на подвижность и меньше страдали от различных проблем с качеством жизни, чем члены контрольной группы. Это говорит, что данный препарат стабилизировал болезнь, чего мы не наблюдали в опытах с любыми другими лекарствами", - заявил Фернандо Паган, профессор университета Джорджтауна (США), чьи слова приводит пресс-служба журнала.

Болезнь Паркинсона, как объясняет ученый, развивается в результате разрушения так называемой черной субстанции в мозге - особого отдела, который генерирует дофамин, гормон удовольствия, и направляет его в двигательные центры в глубинных слоях мозга. Разрушение черного вещества приводит к тому, что человек начинает плохо двигаться, теряет баланс и испытывает боль при движении.

Как и в случае со многими другими нейродегенеративными заболеваниями, ученые пока не до конца понимают природу развития болезни Паркинсона и не знают, как ее можно вылечить или хотя бы остановить ее развитие. Существующие препараты, такие как леводопа или стимуляторы активности дофаминовых рецепторов, могут лишь подавлять некоторые ее симптомы на первых этапах развития, а также обладают серьезными побочными эффектами.

Примерно пять лет назад, как отмечают Паган и его коллеги, их команда и другие группы ученых заметили, что популярное лекарство от рака - нилотиниб - не только замедляет размножение опухолевых клеток, но и мешает формированию токсичных белковых молекул, альфа-синуклеина и тау-белка, считающихся главной причиной смерти нейронов в черном веществе мозга.

Новая надежда

Данное свойство нилотиниба натолкнуло нейрофизиологов на мысль, что это вещество может замедлить развитие болезни Паркинсона. Ученые давно хотели провести клинические испытания с применением данного лекарства, однако этому мешало то, что нилотиниб считался крайне опасным для здоровых людей из-за небольшой, но существенной вероятности вызвать внезапную смерть при приеме в дозах, необходимых для лечения рака.

Недавно Паган и его команда получили разрешение на подобные эксперименты, в рамках которых они использовали минимальные дозы нилотиниба. Для этих опытов ученые собрали группу из семи десятков пожилых людей, страдавших от тяжелых форм болезни Паркинсона, согласившихся принимать противораковый препарат на протяжении года.

Изначально, как отмечает нейрофизиолог, эти эксперименты были нацелены только на проверку безопасности лекарства для здоровья пациентов, однако вскоре ученым стало ясно, что даже небольшие дозы нилотиниба заметно улучили состояние их подопечных. В частности, концентрация альфа-синуклеина и тау-белка уменьшилась на 20% и 30% соответственно, а концентрация дофамина в их организме выросла на 50%.

Кроме того, когнитивные показатели и уровень контроля над телом не изменился у пациентов, принимавших лекарство, тогда как и то, и другое значительно ухудшилось у представителей контрольной группы. Это означает, что нилотиниб остановил или резко замедлил развитие болезни Паркинсона.

Как подчеркивают ученые, ни один из добровольцев, принимавших небольшие количества нилотиниба, не жаловался на побочные эффекты и не вышел из эксперимента по подобным причинам. По мнению авторов статьи, все это говорит о том, что в ближайшее время следует начать более масштабные клинические испытания третьей фазы. Успешное завершение испытаний позволит бороться с болезнью Паркинсона при помощи этого препарата.

Измерение количества альфа-синуклеина в крошечных пузырьках, собранных из сыворотки крови, может помочь диагностировать раннюю болезнь Паркинсона и выявить пациентов с различными типами этого заболевания.

Поскольку на ранних стадиях болезни Паркинсона может возникать тремор как в покое, так и в позе , у пациентов может быть ошибочно поставлен диагноз существенного тремора . Как и в случае с болезнью Паркинсона, существенный тремор – это прогрессирующее расстройство движения, и оно преимущественно поражает руки и кисти.

Альфа-синуклеин является основным компонентом тел Леви, характерных белковых агрегатов, которые накапливаются в клетках головного мозга пациентов с болезнью Паркинсона.

По сравнению с незатронутыми людьми, у пациентов с болезнью Паркинсона, как правило, более низкий уровень альфа-синуклеина в спинномозговой жидкости – жидкости, окружающей мозг и спинной мозг – что коррелирует с прогнозом. Однако измерение альфа-синуклеина в клинике было предотвращено из-за инвазивной природы спинного мозга и противоречивых результатов образцов плазмы или сыворотки.

Экзосомы представляют собой крошечные пузырьки, высвобождаемые нейронами и другими клетками, и участвуют в передаче неправильно свернутых белков, включая альфа-синуклеин, у людей с болезнью Паркинсона. Таким образом, исследователи предположили, что экзосомы, происходящие из центральной нервной системы (ЦНС), могут быть периферическим биомаркером болезни Паркинсона.

Ученые отобрали 38 вновь диагностированных, нелеченных пациентов с ранней болезнью Паркинсона, разделенных на тремор-доминантные (TD, 22 пациента, средний возраст 62,7 года) и не тремор-доминантные (NTD, 16 пациентов, 62,1 года), которых сравнивали с 21 пациентом. с существенным тремором (62 года) и 18 здоровыми контролями.

Среди пациентов с болезнью Паркинсона у пациентов с ТД продолжительность болезни была короче, чем у пациентов с подтипом NTD (19,2 против 35,8 месяцев). Возраст начала заболевания не различался в этих двух группах – 61,1 года у пациентов с ТД и 59,1 года у пациентов с НТС.

Результаты показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона были более низкие уровни альфа-синуклеина в сывороточных экзосомах, полученных из ЦНС, чем у пациентов с существенным тремором или контролем. Важно отметить, что у пациентов с болезнью Паркинсона пациенты с типом NTD, который ассоциировался с более частой депрессией , отсутствием мотивации и нарушениями в повседневной жизни, имели меньшие количества, чем пациенты в подгруппе TD.

Последующий анализ показал, что экзосомальный альфа-синуклеин обладает умеренным потенциалом для диагностики болезни Паркинсона и большим потенциалом для диагностики пациентов, не доминирующих в треморе.

Следует отметить, что количество альфа-синуклеина, происходящего из ЦНС, в экзосомах не было достоверно связано с продолжительностью или тяжестью заболевания.

Предостерегая, что необходимы исследования с большими группами пациентов и с продольным мониторингом, команда также отметила, что оценка альфа-синуклеина в экзосомах сыворотки также может помочь идентифицировать различные типы болезни Паркинсона.

Теория о том, что болезнь Паркинсона, вероятно, начинается в кишечнике, получила дальнейшее развитие в недавнем исследовании на мышах. Ученым из медицинской школы университета Джонса Хопкинса (США) удалось отследить путь токсичного белка к мозгу с момента его образования в кишечнике и постепенно воспроизвести процессы, характерные для этой болезни.

Известный исследователь болезни Паркинсона (БП) Хайко Браак из Ульмского университета (Германия) еще в 2003 году предположил, что искать причину БП надо не в мозге, а в пищеварительном тракте. Сегодня смелая гипотеза немецкого нейроанатома протестирована американскими коллегами. В статье, недавно опубликованной в журнале Neuron, они описывают результаты исследования.

Свою задачу ученые сформулировали предельно точно: "Мы проверяем постулат Браака, что возбудитель БП проникает из желудочно-кишечного тракта в мозг через блуждающий нерв".

Согласно гипотезе немецкого исследователя, предполагаемый возбудитель - патологический белок альфа-синуклеин. Проникая из кишечника в соседнюю нервную систему, он представляет серьезную опасность: по словам Браака, он инфицирует здоровые молекулы белка. Токсичные порции белка, в свою очередь, поступают в мозг через блуждающий нерв - который, как электрический кабель, проходит от брюшной полости к основанию мозга, - где распространяются и разрушают нейроны.

С тех пор в ряде исследований были найдены доказательства, подтверждающие теорию Браака, но убедительных результатов не было. Команде Доусона удалось продемонстрировать на организме мышей ряд ранних и поздних признаков и симптомов болезни Паркинсона, доказав, таким образом, правильность гипотезы Браака.

Суть 10-месячного эксперимента состояла в следующем: ученые ввели синтетические, патологически сформированные фибриллы альфа-синуклеина в мышцы кишечника мышей, в те места, которые имеют связи с блуждающим нервом. И далее - просто наблюдали за состоянием мышей.

Выяснилось, что токсичному белку потребовалось около 1 месяца, чтобы добраться от места инъекции до начала ствола мозга. Еще через 2 месяца токсичный белок проник не только в ту часть мозга, которую поражает БП, но и в другие области, такие как миндалина, гипоталамус и префронтальная кора. В течение 7 месяцев после инъекций альфа-синуклеин проник в гиппокамп и обонятельную луковицу.

Команда отметила, что у мышей развились как классические моторные симптомы болезни Паркинсона (замедленность движения, тремор и проблемы с равновесием), так и немоторные - депрессия, потеря обоняния и проблемы с памятью и обучением.

Хотя результаты исследований на мышах не обязательно означают, что то же самое относится и к людям, тем не менее, команда высоко оценивает результаты исследования, особо подчеркивая три его главных значения. Во-первых, это "стимулирует будущие исследования, изучающие связь кишечника с мозгом". Во-вторых, приведет к дальнейшему изучению факторов, которые могут вызвать распространение токсичных форм альфа-синуклеина. В-третьих, новый способ лечения болезни Паркинсона может заключаться в предотвращении распространения патологических или вызывающих болезнь форм альфа-синуклеина из кишечника в мозг.