Дубинин –

"Если ПД (потенциал действия) возник в некоторой точке 1 мембраны (рис. 3.17, а), он начинает выполнять функцию запускающего стимула по отношению к соседним областям. При этом ток натрия, формирующий первую фазу ПД, оказывает действие, аналогичное влиянию деполяризующего электрического стимула. В результате потенциал-зависимые ионные каналы на еще не активированной мембране начинают открываться, и ПД делает первый шаг. Развившись в точке 2, ПД запускает возбуждение в точке 3 и т. д. Этот процесс можно уподобить волне, расходящейся по воде от места падения камня.

Рис. 3.17. Схемы распространения ПД по нервным клеткам: а — общая схема; б — распространение ПД по немиелинизированному (безмякотному) волокну (1, 2, 3, 4 — участки мембраны нейрона); в — распространение ПД по миелинизированному волокну

Необходимость открывания ионных каналов на последовательных участках мембраны делает проведение ПД весьма медленным — около 0,5—1 м/с (рис. 3.17, б), при этом ширина одномоментно активированной зоны (фронт ПД) составляет примерно 1 мм.

Смирнов –

"Сальтаторный типпроведениянервного импульса осуществляется в миелиновых волокнах (типа А и В), для которых характерна концентрация потенциалзависимых ионных каналов только в небольших участках мембраны "Перехваты Ранвье", где их плотность достигает 12000 на 1 мкм 2 , что примерно в 100 раз выше, чем в мембранных безмиелиновых волокон. В области миелиновых муфт (межузловые сегменты длиной 1-2 мм), обладающих хорошими изолирующими свойствами, потенциал-зависимых каналов почти нет, и мембрана осевого цилиндра там практически невозбудима. В этих условиях ПД, возникший в одном перехвате Ранвье, электротонически (без участия ионных каналов) распространяется до соседнего перехвата, деполяризуя там мембрану до критического уровня, что приводит к возникновению нового ПД, т.е. возбуждение проводится скачкообразно.

Постоянная длины мембраны миелинового волокна достигает 5 мм. Это значит, что ПД, распространяется электротонически на этом расстоянии, сохраняет 37% своей амплитуды (около 30 мВ) и может деполяриховать мембрану до критического уровня (пороговый потенциал в перехватах Ранвье равен около 15 мВ), поэтому в случае повреждения ближайших на пути следования перехватов Ранвье потенциал действия может электротонически возбудить 2-4-й и даже 5-й перехваты (фактор надежности).

Сальтаторное поведение ПД по миелиновым волокнам является эволюционно более поздним механизмом, возникшим впервые у позвоночных. Оно имеет два важных преимущества оп сравнению с непрерывным проведением возбуждения. Во первых, оно более экономично в энергетическом плане, т.к. возбуждаются только перехваты Ранвье, площадь которых менее 1% мембраны, и, следовательно, надо меньше энергии для восстановления трансмембранных градиентов Na + и Ka + , уменьшающихся в процессе формирования ПД. Во вторых, возбуждение проводится с большей скоростью, чем в безмиелиновых волокнах, так как возникший ПД на протяжении миелиновых муфт распространяется электротонически, что в 10 7 раз быстрее, чем скорость физиологического проведения ПД."

Проведение нервного импульса от тела нейрона к окончанию аксона различается в немиелинизированных и имелинизированных волокнах.

Миелиновое нервное волокно. состоит из осевого цилиндра (аксона), вокруг которого шванновские клетки образуют миелин за счёт концентрического наслаивания собственной плазматической мембраны. Миелин прерывается через регулярные промежутки (от 0,2 до 2 мм) концентрической щелью шириной около 1 мкм, это узлы, или перехваты Ранвье. Таким образом, межузловые сегменты аксона, расположенные между соседними перехватами Ранвье, содержат миелин — электрический изолятор, не позволяющий проходить через него локальным токам, поэтому ПД возникают только в перехватах Ранвье. Другими словами, ПД перемещается вдоль нервного волокна скачками, от одного перехвата Ранвье к другому перехвату (скачкообразное проведение).

? Плотность потенциалозависимых Na+ каналов аксолеммы в перехватах Ранвье — до 2000 на 1 мкм2 (в перикарионе — 50–70, в начальном сегменте аксона — 2000, в межузловых сегментах Na+ каналы практически отсутствуют). В силу высокой плотности Na+ каналов перехваты Ранвье характеризуются высокой возбудимостью, а локальные токи достаточно велики для возбуждения соседнего перехвата.

? Локальные токи текут от перехвата к перехвату (через внеклеточную жидкость кнаружи от миелина и через аксоплазму внутри аксона) с минимальными потерями.

? Энергозатраты нервного волокна на проведение ПД относительно невелики, поскольку возбуждаются только перехваты Ранвье, площадь которых составляет менее 1% общей поверхности мембраны аксона. Поэтому даже после длительных ритмических пачек ПД трансмембранный градиент концентраций ионов практически не изменяется.

? В физиологических условиях ПД движутся в одном направлении от места раздражения (ортодромное проведение). ПД, проходящий по нервному волокну, возбуждает следующий, но не предыдущий участок мембраны. Это связано с рефрактерностью предыдущего участка после возбуждения. Проведение в противоположном направлении (антидромное проведение) возможно при травматическом поражении нервных волокон и в редких случаях (аксон–рефлекс).

? Нарушение миелинизации нервных волокон приводит к нарушениям проводимости (демиелинизирующие заболевания). При разрушении миелиновой оболочки происходит резкое снижение скорости и надёжности проведения возбуждения по нервам. Наиболее распространённым среди демиелинизирующих заболеваний является множественный склероз, проявляющийся различными параличами и потерей чувствительности.

//730'Увеличение мембранного потенциала покоя называют:','гиперполяризацией',

//731'Увеличение содержания кислорода в крови вызывает:','гиповентиляцию лёгких'

//732'Увеличение содержания углекислого газа в крови вызывает:','гипервентиляцию лёгких'

//733'Удельный вес мочи в норме составляет:','1010–1025',

//734'Укажите нейромедиаторы мозга, осуществляющие синаптическую передачу в тормозных синапсах.','Глутамат'

//735'Укажите нормальное содержание гемоглобина в крови.','У женщин 120–150 г/л, у мужчин 130–160 г/л',

//736'Укажите правильное соответствие различных ферментов окисления арахидоновой кислоты разным эйкозаноидам:','Циклооксигеназа — простагландины (Пг), простациклины и тромбоксаны; липооксигеназа — лейкотриены; эпоксигеназа — HETE и эпоксиэйкозотриеноевая кислота',

//737'Укажите рецепторную обонятельную структуру.','Биполярные нейроны',

//738'Укажите фамилию исследователя, предложившего выслушивать сосудистые тоны при измерении АД?','Коротков'

//739'Укажите, какой процесс непосредственно приводит к укорочению мышцы при её возбуждении.','Взаимодействие актиновых и миозиновых нитей',

//740'Уменьшение величины мембранного потенциала покоя при возбуждении называют:','деполяризацией',

//741'Уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови называют:','тромбоцитопенией'

//742'Упруго-амортизационными сосудами называют:','крупные сосуды эластического и мышечного типов',

//743'Уровень деполяризации мембраны, при котором возникает потенциал действия, называют:','критическим уровнем деполяризации',

//744'Усиление вентиляции лёгких при повышенной физической нагрузке сопровождается:','гиперкапнией и гипоксией',

//745'Усиление рефлекторной реакции не может возникнуть в результате:','облегчения',

//746'Усиление сокращения левого желудочка при увеличении давления крови в аорте относится к:','гомеометрической регуляции сердца',

//747'Усиление сокращения миокарда при увеличении конечно-диастолической длины мышечных волокон (гетерометрический механизм) обеспечивается:','механизмом внутриклеточной регуляции'

//748'Участвуют ли скелетные мышцы в акте выдоха?','Нет',

//749'Участие в различных рефлекторных реакциях одних и тех же эфферентных нейронов и эффекторов — следствие:','общего конечного пути',

//750'Ферменты слюны действуют в основном на:','углеводы',

//751'Фильтрация в клубочках обусловлена:','разностью между давлением крови в капиллярах клубочка, онкотическим давлением и давлением ультрафильтрата в капсуле клубочка',

//752'Фосфолипаза А катализирует синтез:','арахидоновой кислоты',

//753'Фосфолипаза С катализирует синтез:','инозитолтрифосфата и диацилглицерола',

//754'Фолликулостимулирующий гормон регулирует:','рост и развитие фолликула

//755'Функции базофилов:','образование гистамина и гепарина'

//756'Функции нейтрофилов:','фагоцитоз, образование интерферона',

//757'Функции эозинофилов:','разрушение токсинов, образование гистаминазы',

//758'Функциональная особенность химического синапса:','одностороннее проведение возбуждения',

//759'Функциональная особенность электрического синапса:','двустороннее проведение возбуждения',

//760'Функция фибринолиза:','восстановление просвета сосудов, закупоренных тромбом',

//761'Цветовой показатель (степень насыщения эритроцитов гемоглобином) в норме равен:','0,8–1,0',

//762'Центр глотания находится в:','продолговатом мозге',

//763'Центр зрительного анализатора локализован в области коры:','затылочной',

//764'Центр нервно-гуморальной регуляции женской репродуктивной функции:','гипоталамус'

//765'Центр слюноотделения находится в:','продолговатом мозге',

//766'Центры симпатической иннервации слюнных желёз находятся в:','спинном мозге',

//767'Частота возникновения импульсов в рецепторах в процессе их адаптации:','уменьшается',

//768'Человеку со II группой крови дважды в жизни пришлось переливать теоретически допустимую I группу крови. Изменилась ли в связи с этим его группа крови к старости?','Нет',

//769'Чем в первую очередь можно объяснить малую утомляемость нерва?','Малыми энергетическими затратами при возбуждении нерва',

//770'Чем изолированы друг от друга безмякотные нервные волокна?','Только шванновскими клетками',

//771'Чем можно объяснить рабочую гипертрофию сердечной мышцы?','Усилением синтеза сократительных белков'

//772'Чем обусловлен тонус центра блуждающих нервов?','Центростремительными импульсами, поступающими к центру блуждающих нервов от рецепторов дуги аорты и каротидных синусов, а также влиянием адреналина и ионов Ca2

//773'Чем обусловлена высокая возбудимость в перехватах Ранвье?','Высокой плотностью натриевых каналов',

//774'Чем характеризуется изометрическое сокращение мышцы?','Мышечные волокна не укорачиваются, но напряжение возрастает'

//775'Чем характеризуется изотоническое сокращение мышцы?','Мышечные волокна не укорачиваются, а напряжение мышцы возрастает'

//776'Чему равен дыхательный коэффициент при окислении белков?','0,8'

//777'Чему равен дыхательный коэффициент при окислении жиров?','0,7',

//778'Чему равен дыхательный коэффициент при окислении углеводов?','1,0',

//779'Чему равен мембранный потенциал мышечных волокон?','–80–90 мВ',

//780'Чему равен объём анатомического мёртвого пространства?','140–150 мл',

//781'Чему равен объём минутной вентиляции лёгких?','6–9 л',

//782'Чему равен объём минутной лёгочной вентиляции при нагрузке?','60–90 л',

//783'Чему равен объём остаточного воздуха?','1000–1200 мл',

//784'Чему равен резервный объём вдоха?','2000–3000 мл',

//785'Чему равен резервный объём выдоха?','1000–1300 мл',

//786'Чему равна величина критического потенциала, при котором возникает потенциал действия?','–50 мВ',

//787'Чему равна жизненная ёмкость лёгких у женщин?','3000–4500 мл'

//788'Чему равна жизненная ёмкость лёгких у мужчин?','4000–6000 мл'

//789'Чему равна общая ёмкость лёгких?''Жизненная ёмкость лёгких + остаточный объём'

//790'Чему равна скорость проведения возбуждения в волокнах типа А??','70–120 м/с',

//791'Чему равна функциональная остаточная ёмкость лёгких?','Остаточный объём + резервный объём выдоха'

//792'Чему равно максимальное (систолическое) АД у здоровых людей среднего возраста в плечевой артерии?','110–125 мм рт.ст.',

//793'Чему равно максимальное АД в плечевой артерии у новорождённых?','80 мм рт.ст.',

//794'Чему равно минимальное (диастолическое) АД в плечевой артерии у здоровых людей среднего возраста?','60–80 мм рт.ст.'

//795'Чему равно среднее АД у здорового человека среднего возраста?','90–95 мм рт.ст.',

//796'Через почечный фильтр не проходят:','крупномолекулярные белки, клеточные элементы',

//797'Через специфические ядра таламуса переключаются все виды чувствительности, кроме','обонятельной',

//798'Число дыхательных движений у взрослого в покое равно:','16–20 в мин',

//799'Что будет происходить с амплитудой оптимального тетанического сокращения при дальнейшем увеличении частоты раздражения?','Будет уменьшаться',

//800'Что бывает непосредственной причиной, вызывающей гипервентиляцию лёгких в горах?','Стимуляция хеморецепторов синокаротидных зон',

//801'Что всегда участвует в сигнализации, связанной с метаботропными рецепторами?','G_белок',

//802'Что вызывает набухание белков в пищеварительном тракте?','Соляная кислота',

//803'Что выполняет изолирующую и трофическую функции в миелинизированном нервном волокне?','Миелиновая оболочка',

//804'Что из перечисленного замедляет эритропоэз?','Эстрогены, парасимпатический отдел вегетативной нервной системы'

//805'Что из перечисленного не относят к функциям моноцитов?','Участие в буферных реакциях крови',

//806'Что из перечисленного не участвует в регуляции и стимуляции эритропоэза?','Эстрогены',

//807'Что из перечисленного необходимо для осуществления дыхательной функции эритроцитов?','Гемоглобин',

//808'Что лежит в основе работы синапса с электрическим механизмом передачи возбуждения?','Низкое сопротивление щелевого контакта и отсутствие шунтов',

//809'Что называют агглютинируемым фактором?','Агглютиногены, находящиеся на мембране эритроцитов'

//810'Что называют агглютинирующим фактором?','Агглютинины, находящиеся в плазме крови',

//811'Что называют дыхательным мёртвым пространством?','Дыхательные пути, в которых не происходит газообмена между воздухом и кровью',

//812'Что называют законом сердца (Франка–Старлинга)?','Увеличение силы сердечных сокращений пропорционально диастолическому растяжению миокарда'

,//813'Что называют кислородной ёмкостью крови?','Максимальное количество кислорода, которое может связать кровь при полном насыщении гемоглобина кислородом',

//814'Что называют концевой пластинкой нервно-мышечного синапса?','Постсинаптическую мембрану синапса',

//815'Что называют коэффициентом утилизации кислорода?','Часть кислорода, поглощённую тканями из артериальной крови'

//816'Что называют парциальным давлением газа?','Давление, приходящееся на одну долю этого газа в газовой смеси',

//821'Что представляет собой ионотропный рецептор?','Лигандозависимый ионный канал',

//822'Что происходит при изотоническом сокращении?','Волокна укорачиваются, но напряжение остаётся постоянным',

//823'Что происходит при пресинаптическом торможении возбуждающего нервного окончания?','Стойкая деполяризация нервного окончания и уменьшение выделения нейромедиатора',

//824'Что происходит с выделением жёлчи после питья воды?','Усиливается'

//825'Что происходит с мембранным потенциалом постсинаптической мембраны в тормозном синапсе при действии нейромедиатора?','Появляется локальный ответ',

//826'Что служит депо для тромбоцитов?','Красный костный мозг',

//827'Что способствует открытию пилорического сфинктера желудка?','Кислая среда в пилорическом отделе, щелочная — в двенадцатиперстной кишке',

//828'Что стимулирует гормон пищеварительного тракта холецистокинин (панкреозимин)?','Образование ферментов поджелудочной железы'

//829'Что считают самым сильным стимулятором дыхания?','Гиперкапнию'

//830'Что такое азотистый баланс организма?','Разность между количеством азота, поступившего в организм с пищей, и количеством азота, выделенного из организма',

//831'Что такое биологическая ценность белков пищи?','Содержание в белках всех аминокислот, в том числе незаменимых'

//832'Что такое возвратное торможение в ЦНС?','Торможение с участием клеток Реншоу',

//833'Что такое рецептивное поле рефлекса?','Совокупность рецепторов, раздражение которых вызывает определённый рефлекс',

//834'Что такое феномен доминанты?','Образование в ЦНС центра повышенной возбудимости',

//835'Относительный эритроцитоз возможен при:','обезвоживании организма, тяжёлой физической работе'

//836'Эндотелин, образующийся в эндотелии сосудов, как местный гормон, оказывает:','сосудосуживающее действие'

//837'Эритроциты сморщиваются в:','гипертоническом растворе',

//838'Эстрогены необходимы для всех перечисленных процессов, кроме:','стимуляции эритропоэза',

//839'Эффективное фильтрационное давление в почечных клубочках равно:','20 мм рт.ст.',

//840'Эфферентные волокна мозжечка, представленные аксонами клеток Пуркинье, не связаны с:','гипоталамусом',

//841'Явление, при котором возбуждение центра одной мышцы сопровождается торможением центра мышцы-антагониста, называют:','реципрокным торможением'

//842'Кровь, поступающая к сердцу, голове и верхним конечностям плода, насыщена кислородом на:','60%',

//843'Какое из следующих положений лучше всего характеризует овальное окно?','Сбрасывает кровь справа налево',

//844'Правило для расчёта предполагаемой даты родов основывается на всех указанных положениях, КРОМЕ:','До беременности применялись пероральные контрацептивы',

//845'Дефицит какого из перечисленных веществ вероятнее всего испытывает беременная женщина-вегетарианка?','Витамин B12'

//846'У женщины при посещении врача 12 июня 2004 г. тест на беременность положительный. У неё регулярный 35-дневный цикл, последняя менструация была с 1 по 4 апреля 2004 г. Предполагаемый срок родов:','15 января 2005 г.',

//847'Каков риск рождения ребёнка с трисомией хромосомы 21 у 25-летней женщины, уже имеющей одного ребёнка с болезнью Дауна?','1,5%',

//848'К первичным антикоагулянтам относят:','гепарин и антитромбин'

//849'Какая нервная система способствует синтезу жиров?',парасимпатическая

Молекулярная специфика в перехватах Ранвье

Organization and function of the nodal environs

Скоординированная дифференцировка аксона и его миелинизирующих клеток требует тесной взаимосвязи между нейронами и глией на самых ранних стадиях развития. Сигналы, передаваемые аксоном, регулируют пролиферацию, выживаемость и дифференцировку олигодендроцитов и Шванновских клеток и участвуют в детерминации толщины миелина. Реципрокные глиальные сигналы влияют на цитоскелет аксонов и аксонный транспорт и необходимы для выживаемости аксонов. В результате таких реципрокных связей миелинизированные волокна приобретают структурные признаки, позволяющие им максимизировать скорость проведения импульса. Одним из таких признаков является разделение мембраны аксона на отдельные молекулярные, структурные и функциональные домены. Такие домены включают перехваты Ранвье, paranodal junction (околоузловое соединение), juxtaparanodes (участок, расположенный за paranodal junction ) и internodal (межперехватный участок (РИС.1b и 2). Авторы сфокусировали внимание на молекулярных механизмах, лежащих в основе образования и поддержания этих уникальных доменов аксона, необходимых для нормального функционирования нервной системы.

The node of Ranvier

Узловые перехваты Ранвье представляют собой небольшие по длине, равномерно расположенные разрывы миелиновой оболочки. Интервал между перехватами Ранвье имеет длину примерно в 100 раз большую диаметра нервного волокна. Имеются некоторые различия в структурных характеристиках перехватов между центральной и периферической нервными системами. В периферических нервах весь миелинизированный участок аксона покрыт базальной оболочкой (базальным слоем) (basal lamina), а внешний слой (outer collar) шванновской клетки имеет микроворсинки, покрывающие узловые перехваты (РИС. 1b). Околоузловое пространство (т.е. пространство между аксолеммой и базальным слоем), содержащее микроворсинки, также заполнено волокнистым матриксом. В ЦНС нет basal lamina и контакт перехватов осуществляется через околоузловые астроциты (perinodal astrocyte=перинодальные астроциты), которые недавно были названы синантоцитами (synantocytes) [Butt, A. M., Kiff, J., Hubbard, P. & Berry, M. Synantocytes: new functions for novel NG2 expressing glia. J. Neurocytol. 31, 551-565. 2002].

The nodal axolemma. Перехваты Ранвье характеризуются высокой плотностью (>1200/ μm2) Na+ каналов, которые важны для образования потенциала действия во время сальтаторной проводимости. Voltage-gated Na+ каналы представляют собой мультимерные комплексы, состоящие из пора-формирующей (pore-forming) α субъединицы и одной или более вспомогательных βсубъединиц (РИС.2а). У млекопитающих αсубъединицы кодируются девятью генами α-(Scn1a–Scn9a, β – четырьмя генами для β -субъединиц (Scn1b–Scn4b). Перехваты Pанвье в ЦНС и периферической нервной системе (ПНС) содержат в основном Nav1.6. Кроме того, во многих перехватах Ранвье ЦНС найдены Nav1.2 и Nav1.8, тогда как Nav1.9 обнаружены лишь в некоторых узловых перехватах ПНС. Во время развития и ЦНС, и ПНС экспрессируются Nav1.2, которые позже замещаются на Nav1.6. Функциональное значение такого переключения пока неясно, но это, вероятно, позволяет нейронам адаптироваться к высоко-частотному firing. Кроме voltage-gated Na+ каналов в узловых перехватах было идентифицировано несколько других трансмембранных и цитоскелетных белков – молекулы клеточной адгезии (cell-adhesion molecules – CAMs) иммуноглобулинового (Ig) суперсемейства Nrcam и neurofascin-186 (Nf186), цитоскелетный адаптер ankyrin G и актин-связывающий белок spectrin βIV (Berghs, S. et al. βIV spectrin, a new spectrin localized at axon initial segments and nodes of ranvier in the central and peripheral nervous system. J. Cell Biol. 151, 985-1002. 2000). Недавно было обнаружено присутствие двух К+ каналов в узловых перехватах Ранвье – Kv3.1 и Kcnq2 (Devaux, J. et al. Kv3.1b is a novel component of CNS nodes.J. Neurosci 23, 4509-4518 (2003). Devaux, J. J., Kleopa, K. A., Cooper, E. C., Bennett, V. & Scherer, S. S. Anatomical and physiological evidence of KCNQ2 subunits at PNS and CNS nodes. Soc. Neurosci Abstr. 28, 368.8. 2003). Kv3.1 обнаружен в основном в перехватах крупных аксонов ЦНС и в небольшом числе перехватов ПНС. Kcnq2 локализован во всей ПНС и в большинстве узловых перехватов ЦНС.

The nodal gap, extracellular matrix and the glial membrane В ПНС узловой пробел (перехват) заполнен микроворсинками Шванновских клеток, происходящими из наружной оболочки клетки (РИС.1b). В проксимальной области микроворсинок мембраны двух соседних Шванновских клеток соединены tight junctions (плотным соединением), но эти соединения не изолируют узелковый пробел. Было обнаружено, что они проницаемы для пероксидазы хрена, прикладываемой снаружи нервного волокна. Три белка – erzin, radixin и moesin, так же как и erzin-связывающий белок EBP50 и Rho-AGTPasa локализованы в микроворсинках. Потенциально эти белки могут связывать актин-обогащенные микроворсинки с интегральными мембранными белками (integral membrane proteins). Кроме того, несколько белков внеклеточного матрикса (extracellular matrix (ECM) proteins) найдено в узловых пробелах под базальной оболочкой, включая hyaluronan-binding proteoglycan versican, tenascin-C и NG2 proteoglycan. Недавно было показано, что dystroglycan в избытке экспрессирующийся на abaxonal поверхности миелинизирующих Шванновских клеток также локализуется в перехватах. Специфическое удаление dystroglycan в Шванновских клетках приводит к дезорганизации микроворсинок, заметной редукции узловых Na+ каналов и к последующему нарушению проводимости нервного волокна.
В отличие от ПНС, в ЦНС отростки перинодальных астроцитов (perinodal astrocytes) (РИС.1b) контактируют с большинством узловых перехватов. Было показано, что узловой пробел в ЦНС включает несколько протеогликанов, в том числе tenascin и phosphacan. Узловые пробелы ЦНС также содержат versican-binding protein Bral1, продуцируемый нейронами. Функции этих белков пока неясны, однако предполагают, что благодаря высокому содержанию в них acidic disaccharides, они могут обеспечивать негативную среду, служащую в качестве внеклеточного резервуара Na+ в перинодальном пространстве. И tenascin-C, и tenascin-R связываются с Na+ каналами и изменяют их электрофизиологические свойства. Генетическое удаление tenascin-R ведет к снижению нервной проводимости, но не оказывает никакого эффекта на распределение Na+ каналов в узловых перехватах, указывая на то, что такое взаимодействие может стабилизировать узловые комплексы или регулировать активность каналов, но не требуется для первичной кластеризации этих каналов. Сообщалось также, что Na+ каналы связывают цитоплазматический конец (tail) и внеклеточный домен Rptpβ – рецепторную тирозин фосфатазу, о локализации которой в узловой аксолемме (nodal axolemma) пока не сообщалось. Более того, значимость этих взаимодействий для нормальной физиологии миелинизированных нервов пока неясна, т.к. распределение узловых Na+ каналов и скорость проводимости миелинизированных аксонов в ЦНС нормальны у Rptpβ-дефицитных мышей. Стоит отметить, что и tenascin-R, и Rptpβ также взаимодействуют с contactin и Nrcam, присутствующими в узловых перехватах ЦНС, указывая на возможное присутствие крупных макромолекулярных комплексов в перинодальном пространстве.

The axoglial paranodal junction

Function of the paranodal junction. Предполагают, что paranodal junction присоединяет миелиновую оболочку к аксону, чтобы отделить электрическую активность в перехватах Ранвье от межперехватного участка (internodal region), находящегося под компактной миелиновой оболочкой, и служит в качестве преграды (fence), которая ограничивает латеральную диффузию белков аксолеммы. Недавние исследования с использованием 4-х паранодальных мутантных мышей – мышей с отсутствием Caspr, contactin, Cgt и Cst, (все с отсутствием характерной перегородки (septa) в аксоглиальном соединении) – позволили прекратить проверку этих оригинальных идей. В ЦНС этих мутантов паранодальные петли (paranodal loops) дезорганизованы, имеется множество перекрывающихся и инвертированных петель, обращенных в сторону от аксона. В ПНС этих мутантов морфологические изменения менее выражены, возможно, благодаря присутствию базального слоя (basal lamina). Параузлы (paranodes) хорошо организованы, однако увеличено пространство между глиальной оболочкой и аксоном. Но даже в отсутствие перегородки (septa) паранональные петли (loops) все еще тесно прикреплены к аксону во многих участках ЦНС и ПНС, указывая на присутствие до сих пор не идентифицированных паранодальных компонентов, которые опосредуют аксо-глиальный контакт в этом участке. Вместе с электронно-микроскопическими данными, показавшими, что поперечные соединения (transverse bands) образуются позже во время миелинизации, эти исследования указывают на возможную роль перегородки (septa) в сохранении паранодальных петель (колец) для аксона в аксоглиальном соединении. В соответствии с этими наблюдениями, постепенное, зависимое от возраста открепление паранодальных колец от аксона наблюдали в ЦНС Caspr-null мышей (Rios, J. C. et al. Paranodal interactions regulate expression of sodium channel subtypes and provide a diffusion barrier for the node of Ranvier. J. Neurosci. 23, 7001-7011. 2003).
Отсутствие паранодальной перегородки (paranodal septa) у четырех паранодальных мутантов ведет к реорганизации мембраны аксона (РИС.3). У этих мутантов shaker-type К+ каналы, в норме присутствующие в juxtaparanodal области неправильно локализованы по отношению к паранодальной мембране аксона. Поэтому, возможно, что паранодальное перегородчатое соединение (paranodal septate junction) функционирует как барьер, который ограничивает передвижение К+ каналов из-под компактного миелина, отделяя их от Na+ каналов в узловых перехватах. В противоположность juxtaparanodal К+ каналам, нарушение паранодальной перегородки минимально влияет на распределение узловых Na+ каналов. Существует небольшое увеличение длины перехватов, сопровождаемое уменьшением мембранных частиц (particles) в узловой аксолемме, определяемое при FREEZE –FRACTURE электронной микроскопии. Это указывает на то, что paranodal septate junction не является необходимым для появления перехватов. Однако глиальное прикрепление в области paranodes в ЦНС необходимо для сохранения Na+ кластеризации в аксолемме.перехвата Ранвье

Juxtaparanode локализуется в короткой области сразу за paranodal junction (РИС.1b). При freeze-fracture электронной микроскопии эта область представляет собой нерегулярно расположенные частицы, которые в большей степени сконцентрированы вблизи paranodes и более диффузны по мере приближения к межперехватам (internodes). Эти частицы соответствуют скорее всего гетеромультимерам delayed rectifier K+ каналов семейства Shaker – Kv1.1, Kv1.2 и Kvβ2. В juxtaparanodal аксолемме эти каналы колокализуются и образуют комплекс с Caspr2, вторым членом Caspr семейства. Кроме того, в этом участке присутствует Kv1.6, преимущественно в небольших аксонах. Два других белка, обнаруженных в juxtaparanodes, представляют собой транзиторный аксональный glycoprotein-1 (Tag1) – GPI-связанный CAM, родственный contactin, и connexin 29 (Cx29), обнаруженый в глиальной мембране. Связь Caspr2 с К+ каналами опосредуется их карбокси-терминальной областью, вероятнее всего через неидентифицируемый PDZ DOMAIN-содержащий белок. И хотя один такой белок Psd95 локализован в juxtaparanodes и ассоциируется с К+ каналами, он, как оказалось, не участвует во взаимодействии этих каналов с Caspr2 или их накоплении в этой области. Два последних исследования показали, что Caspr2 и Tag1 формируют juxtaparanodal complex, состоящий из глиальной Tag1 молекулы и аксонального Caspr2/Tag1 гетеродимера (РИС.2с) [Poliak, S. et al. Juxtaparanodal clustering of Shaker-like K+ channels in myelinated axons depends on Caspr2 and TAG-1. J. Cell Biol. 162, 1149-1160 (2003)]. Этот комплекс необходим для аккумуляции К+ каналов в juxtaparanodes, поскольку прицельное нарушение Caspr2 или Tag1 приводит к значительному снижению juxtaparanodal аккумуляции этих каналов в аксонах как ЦНС, так и ПНС (РИС.3). Эти результаты указывают, что Caspr2 и Tag1 могут формировать скаффолды, способные позиционировать ионные каналы в специфических участках плазменной мембраны, и это напоминает механизм, работающий во время формирования синапсов.

Хотя никакой специфики соединений не наблюдали между глией и аксоном в области межперехватов, при freeze-fracture электронной микроскопии было обнаружено, что межперехватная аксолемма в ПНС содержит продольные нити (longitudinal strands) внутримембранных частиц, напоминающих нити, найденные в paranodes и в juxtaparanodal областях. Как показано на РИС. 1с и 1d, Caspr и contactin локализуются по всей межперехватной области в полосе, фланкированной К+ каналами и Caspr2, которая соединяет внутренний мезаксон (inner mesaxon) миелиновой оболочки и формирует периферическое кольцо ниже внутренней стороны SCHMIDT-LANTERMAN INCISURES. Эта линия, названная juxtamesaxonal и juxta-incisural (Scherer, S. S. & Arroyo, E. J. Recent progress on the molecular organization of myelinated axons. J. Peripher. Nerv. Syst. 7, 1-12. 2002), является прямым продолжением paranodes/juxtaparanodes. Следовательно, Nf155, Cx29 и Tag1 ограничены в дополнительном распространении на adaxonal мембране миелинизирующих Шванновских клеток. Эти находки указывают, что локализация аксонных белков в межперехватах диктуется миелиновой оболочкой, вероятно, посредством механизма, сходного с тем, который работает в paranode/juxtaparanode. Однако недавний анализ Caspr2-null мышей показал, что разные механизмы могут контролировать локализацию К+ каналов в juxtaparanodes и в juxtamesaxon. Молекулярная организация межперехватной области не изучена в миелинизированных нервах ЦНС.

Formation of the nodal environ