Дыскин дмитрий ефимович невролог
Клиническая диагностика в неврологии
Дмитрий Ефимович Дыскин
Мирослав Михайлович Одинак
В руководстве, посвященном клинической диагностике заболеваний нервной системы, особое внимание уделено описанию неврологических симптомов и синдромов, а также клинической характеристике основных нозологических форм. Восприятие материала облегчают приводимые таблицы и иллюстрации. В книге нашли отражение результаты клинической и научно-исследовательской работы сотрудников кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, данные классической неврологической литературы по клинической диагностике и последние достижения клинической неврологии.
Руководство предназначено для врачей-неврологов, нейрохирургов, терапевтов, психиатров.
Мирослав Михайлович Одинак, Дмитрий Дыскин
Клиническая диагностика в неврологии
АКТГ – адренокортикотропный гормон
БАС – боковой амиотрофический склероз
ВББ – вертебрально-базилярный бассейн
ВКВП – вызванные кожные вегетативные потенциалы
ВНС – вегетативная нервная система
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДЦП – детский церебральный паралич
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИФА – иммуноферментный анализ
КБД – кортикобазальная дегенерация
КТ – компьютерная томография (томограмма)
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛС – лимбическая система
МРТ – магнитно-резонансная томография (томограмма)
МСА – мультисистемная атрофия
ОЦР – окулоцефалический рефлекс
ПМД – прогрессирующие мышечные дистрофии
ПНС – периферическая нервная система
ППЯ – педункулопонтинное ядро
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
РНК – рибонуклеиновая кислота
САРС – спектральный анализ ритма сердца
СМЖ – спинномозговая жидкость
СТГ – соматотропный гормон
ТТГ – тиреотропный гормон
УЗДГ – ультразвуковая допплерография
ФОС – фосфорорганические соединения
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат
ЦНС – центральная нервная система
ЧМТ – черепно-мозговая травма
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭМГ – электромиография (электромиограмма)
Центральное место в постановке неврологического диагноза занимает клиническая диагностика. Недооценка ее данных и несовершенство клинических знаний весьма часто приводят к врачебным ошибкам. Наибольшее их число связано с недостаточно внимательным проведением неврологического осмотра, а также с неправильной оценкой и интерпретацией данных клинического обследования. Последние годы ознаменовались внедрением в широкую клиническую практику новых высокоинформативных методик инструментальной диагностики болезней нервной системы. Но даже самые современные из них следует рассматривать в качестве дополнительных при установлении диагноза, о чем важно постоянно помнить врачам-неврологам. Только всесторонняя и комплексная диагностика нервных болезней, базирующаяся на современных клинических знаниях, позволяет дать достоверный ответ на вопрос об адекватности выбора и правильно оценить результаты вспомогательных методик исследования. Все это свидетельствует о неоспоримой значимости совершенствования клинических знаний и послужило основной причиной создания этой книги.
Оглавление диссертации Дыскин, Дмитрий Ефимович :: 2003 :: Санкт-Петербург
Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИЛЕПТОГЕНЕЗЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКЕ ЭПИЛЕПСИИ (обзор литературы).
1.1. Основные звенья эпилептогенеза и их роль в развитии эпилепсии.
1.2. Современные подходы к клинической и инструментальной диагностике эпилепсии.
1.3. Перспективы применения магнитной резонансной спектроскопии и позитронной эмиссионой томографии в диагностике эпилепсии.
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Дыскин, Дмитрий Ефимович, автореферат
В общей структуре неврологических заболеваний эпилепсия занимает 3-е место по частоте среди всех заболеваний головного мозга. Она всегда была одной из важнейших проблем клинической неврологии. Около 10% населения переносят хотя бы один раз в жизни эпилептический припадок, почти 5% детского и до 1% взрослого населения больны эпилепсией, у 20%-30% больных заболевание сопровождает их всю жизнь. Более того, частота эпилепсии неуклонно увеличивается за счет симптоматических форм, а число больных резистентных к лечению не снижается. Позднее несвоевременно начатое лечение становится у этих больных причиной личностных изменений, интеллектуально-мнестических расстройств, тяжелых травм, социальной дезадаптации, резкого ухудшения качества жизни (Гузева В.И., 1992,1998; Громов СЛ., Лобзин B.C., 1993; Петрухин А.С., 2000; Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г., 2001; Одинак М.М., Куликов В.В., Емельянов А.Ю. и др. 2003; Engel J., 1994; Annegrs J.F. 2001; Mattson R.H., 2003). Таким образом, высокая частота и широкая распространенность эпилепсии как среди детей и подростков, так и взрослого населения определяют актуальность проблемы, выводя на первый план необходимость ее своевременной диагностики и досконального изучения морфофункциональных поражений головного мозга.
Диагностика эпилепсии представляет собой сложный многозвеньевой процесс, целью которого является не только установление факта заболевания, но и его формы. В соответствии с действующей международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов 1989 года, вошедшей в МКБ-10, выделяют более 40 форм заболевания, которые отличаются между собой целым рядом признаков: этиопатогенетическими, клиническими, электроэнцефалографическими, нейровизуализационными, прогностическими. Проблема эпилепсии в значительной степени это проблема диагностики и лечения ее различных форм. Правильное и своевременное установление конкретной формы эпилепсии позволяет существенно повысить эффективность лечения, а также способствует совершенствованию дифференциальной диагностики заболеваний, в структуре которых присутствуют пароксизмальные расстройства сознания эпилептической или неэпилептической природы. Кроме того, установление форм эпилепсии становится необходимым для решения вопроса о применении хирургического метода лечения (Ченкхиели С.А., 1983; Lhatoo S.D., Solomon J.K., McEvoy A.W. et alM 2003).
В последние десятилетия благодаря широкому использованию "обязательного протокола" обследования больных эпилепсией, включающего кли-нико-электроэнцефалографическое и МРТ-исследование, достигнут несомненный прогресс в диагностике эпилепсии. Системный подход позволил в значительной мере обновить концептуальный аппарат эпилептогенеза и подойти к решению проблемы патогенетической диагностики эпилепсии на основе установления механизмов развития эпилептического процесса при различных формах заболевания. Патогенетическая диагностика могла бы оказать существенное положительное влияние на точность и своевременность определения форм эпилепсии, что в свою очередь несомненно будет способствовать оптимизации и повышению эффективности лечебных мероприятий. Тем не менее, возможности патогенетической диагностики во многом остаются еще нерешенными для многих форм эпилепсии. Результаты МРТ далеко не всегда совпадают с данными клинико-электроэнцефалографическогэ обследования, вызывая определенные трудности при дифференциальной диагностике.
Таким образом, стандартный диагностический протокол обследования больных эпилепсией, включающий клинико-электроэнцефалографическое и МРТ-исследование, полностью не решает проблему патогенетической диагностики форм эпилепсии и эпилептических синдромов. В связи с этим, особый интерес вызывают исследования последних лет, в которых приводятся результаты магнитной резонансной спектроскопии (МРС) и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) при эпилепсии. Они открывают новые возможности прижизненного установления тонких метаболических изменений, отражающих микроструктурные и молекулярно-клеточные нарушения головного мозга, расширяют возможности в изучении эпилептогенеза и оптимизации диагностики эпилепсии. Естественно, встает вопрос о роли и месте МРС и ПЭТ в патогенетической диагностике эпилепсии и ее различных форм. Развитие этого направления повышает степень фундаментальности исследований биоэлектрической активности мозга, его метаболизма и структурных изменений, проводимых с широким использованием достижений как базисных неврологических, так и смежных медико-биологических и физико-математических дисциплин. Привлечение высокоинформативных методов прижизненного изучения структуры и метаболизма мозга (МРТ, МРС, ПЭТ и других) позволит перейти от феноменологического описания клинических проявлений эпилепсии к поиску закономерностей возникновения и механизмов развития различных ее форм, эпилептических синдромов и их трасфор-мации (Петрухин А.С., 2000; Поздняков А.В., 2001; Тютин Л.А., Станжев-ский А.А., 2002; Дыскин Д.Е., 2002; Abou-Khalil B.W., Siegel G.J., Sackellares J.C. et al., 1987; DeCarli C., Mcintosh A.R., Blaxton T.A., 1995; Arnold S., Schlaug G., Niemann H. et al., 1996; Savic I., Altshuler L., Baxter L. et al., 1997; Maton B.M., Kuzniecky R.I., 2000; Li L.M., Cendes F., Andermann F. et al., 2000; Kuzniecky R.I., Palmer C., Hugg J. et al., 2001).
Во многих публикациях последних лет справедливо подчеркивается необходимость существенной переработки действующей классификации эпилепсии на основе развития и совершенствования комплексного клинико-электроэнцефалографического и нейровизуализационного подхода к диагностике заболевания. Каждой из представленных в классификации форм в перспективе должны соответствовать не только ее детальное клинико-электроэнцефалографическое описание, но и подробная нейровизуализаци-онная характеристика особенностей патогенетически значимых церебральных патологических процессов. Это диктует настоятельную необходимость совершенствования диагностики поражений головного мозга при эпилепсии с использованием различных патогенетически обоснованных методов исследования, позволяющих оценить как метаболические расстройства и структурные поражения вещества мозга, так и патофизиологические изменения его функциональной активности по данным ЭЭГ.
Патогенетическая диагностика форм эпилепсии является серьезной диагностической проблемой, которая требует новых подходов и должна рассматриваться как комплексная с учетом всей суммы знаний, полученных в фундаментальных и прикладных областях медицины. Ее решение будет способствовать расширению существующих представлений о механизмах развития эпилептического процесса и роли очагового поражения головного мозга в его развитии. Это позволит разрабатывать патогенетически обоснованные режимы лечения и профилактики заболевания, направленные на поддержание и повышение индивидуальной устойчивости систем головного мозга больного эпилепсией при различных условиях функционирования. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что проблема патогенетической диагностики эпилепсии является весьма актуальным научным направлением.
Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии и отделения лучевой диагностики ЦНИРРИ МЗ РФ в соответствии с проблемными планами научных работ.
Цель исследования. На основе анализа развернутой характеристики клинических, электроэнцефалографических данных и результатов структурной и функциональной нейровизуализации обосновать принципы патогенетической диагностики эпилепсии и необходимость введения МРС и ПЭТ в стандартный протокол обследования больных эпилепсией, а также лиц с однократным эпилептическим припадком, разработать диагностический алгоритм для оптимизации диагностики и повышения качества лечения данного заболевания.
- изучить особенности клинико-электроэнцефалографических изменений и характер структурно-метаболических нарушений головного мозга по данным MPT, МРС и ПЭТ у больных с различными формами эпилепсии. Установить их общие и специфические проявления, характерные для различных форм эпилепсии;
- определить роль и место методов функциональной нейровизуализа-ции (МРС и ПЭТ) в комплексной диагностике эпилепсии при ее различных формах, а также у лиц с однократным эпилептических припадком;
- обосновать целесообразность нового методологического подхода к патогенетической диагностике эпилепсии, позволяющего учитывать особенности структурно-метаболических нарушений по данным МРТ, МРС и ПЭТ при различных формах заболевания;
- разработать расширенный алгоритм патогенетической диагностики форм эпилепсии на основе совокупности методов стандартного протокола обследования и новых методик функциональной лучевой нейровизуализации;
- установить информационную значимость расширенного протокола обследования больных эпилепсией в комплексной патогенетической диагностике различных форм заболевания, а также у лиц с однократным эпилептическим припадком.
Научная новизна. Работа является первым отечественным обобщающим научным трудом, посвященным изучению диагностических возможностей комплексного анализа клинико-электроэнцефалографических данных и результатов нейровизуализационных структурно-метаболических исследований у больных с различными формами эпилепсии, а также у лиц с однократным эпилептическим припадком. Результаты нейровизуализационных методов прижизненной оценки структурно-метаболических изменений головного мозга анализировались одновременно с данными клинико-электро-энцефалографических исследований, что позволило установить важные корреляционные соотношения.
На основе полученных данных:
- впервые проведен детальный анализ информативности традиционных диагностических исследований и методов функциональной лучевой ней-ровизуализации при различных формах эпилепсии, а также у лиц с однократным эпилептическим припадком;
- уточнена, обобщена, дополнена семиотика церебральных метаболических расстройств у больных с различными формами эпилепсии и у лиц с однократным эпилептическим припадком по данным МРС и ПЭТ, а результаты этих исследований впервые детально сопоставлены между собой;
- впервые проведены катамнестические исследования метаболических расстройств у лиц с однократным эпилептическим припадком по данным МРС и ПЭТ;
- при различных формах эпилепсии установлены показания для проведения МРС- и ПЭТ-исследований в зависимости от клинико-электро-энцефалографической картины заболевания и данных МРТ;
- разработан новый расширенный алгоритм обследования больных эпилепсией на основе принципов патогенетической диагностики в целях повышения достоверности диагноза эпилепсии и ее отдельных форм.
Методологически исследование выполнено с позиций системно-структурного подхода и направлено на выявление взаимосвязанных показателей, характеризующих функциональное состояние мозга при различных формах эпилепсии.
Практическая значимость. Установлены возможности, роль и место протонной МРС и ПЭТ в патогенетической диагностике эпилепсии. Определен характер нарушений метаболизма головного мозга у больных с различными формами эпилепсии и у лиц с однократным эпилептическим припадком. Дана оценка значимости очаговых и диффузных изменений метаболизма головного мозга в идентификации очага эпилептической активности при различных формах эпилепсии. Показано, что использование методов МРС и ПЭТ при обследовании больных эпилепсией и лиц с однократным эпилептическим припадком существенно дополняет диагностические возможности МРТ. Сформулированы практические рекомендации по применению МРС и ПЭТ в этих целях. Разработан расширенный алгоритм обследования больных эпилепсией, включающий наряду с традиционными методами исследования новейшие методы функциональной лучевой диагностики - МРС и ПЭТ, что позволяет выявлять у больных эпилепсией нейрональную дисфункцию и существенно повышает эффективность диагностики форм эпилепсии.
Результаты проведенного исследования могут стать основой для дальнейшего изучения патогенетических вариантов развития различных форм эпилепсии в зависимости от характера структурных и метаболических изменений вещества мозга, а также стать базой для существенной переработки действующей классификации на основе комплексного клинико-электроэнце-фалографического и нейровизуализационного подхода к установлению ее форм.
Основные положения, выносимые на защиту.
1) Патогенетическая диагностика эпилепсии представляет собой многоэтапный процесс, основывающийся на системном подходе к оценке клини-ко-электроэнцефалографических характеристик функций головного мозга, его структуры и состояния метаболизма. Своевременная и достоверная верификация форм эпилепсии является важным условием успешного медикаментозного или хирургического лечения эпилепсии.
2) В основе диагностики эпилепсии должен лежать расширенный алгоритм, предусматривающий выполнение не только стандартного протокола обследования больных эпилепсией, но и проведение прижизненной метаболической нейровизуализации с помощью МРС и ПЭТ.
3) МРС и ПЭТ существенно повышает эффективность диагностики локально обусловленной эпилепсии, особенно ее медиобазальной височно-долевой и лобно-долевой форм, а также эпилепсии в виде генерализованных тонико-клонических припадков во сне и при бодрствовании - формы, которая по результатам стандартного диагностического протокола обычно не может быть достоверно отнесена к какой-либо локально-обусловленной или генерализованной форме заболевания.
4) Результаты МРС и ПЭТ являются важным признаком, позволяющим с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие эпилепсии в будущем у лиц с однократным эпилептическим припадком.
Реализация результатов исследования. Научные положения, практические рекомендации внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии, в практику неврологических отделений Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко (г. Москва), 442 Окружного клинического военного госпиталя (г. Санкт-Петербург), Главного клинического госпиталя Балтийского Флота (г. Калининград), неврологических отделений городских больниц г. Санкт-Петербурга. Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно-медицинской академии, монографиях, методических рекомендациях.
Результаты работы докладывались на межкафедральных совещаниях ВМедА (1999, 2000, 2001, 2002).
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликована 31 работа.
Личный вклад автора в выполнение данной работы. Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны автором на основании многолетних (1980-2002г.г.) исследований. Во всех совместных исследованиях по теме диссертации, наряду с личным участием в их проведении, автору принадлежит формулирование общей цели и задач конкретной работы, анализ полученных данных. Автором лично проведено комплексное клини-ко-неврологическое обследование всех пациентов. Вместе с тем, объем выполненных исследований не мог быть реализован без помощи сотрудников Военно-медицинской академии, а также специалистов других научных, лечебных и научно-исследовательских учреждений МЗ РФ и МО РФ (проф. J1.A. Тютина, д.м.н. А.В. Позднякова, проф. А.В. Холина). Автор бесконечно благодарен и признателен учителям - профессору М.М. Одинаку и д.м.н. А.В. Позднякову.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Одинак Мирослав Михайлович, Базилевич Сергей Николаевич, Дыскин Дмитрий Ефимович
Эффективность и переносимость монотерапии топираматом у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией
М.М. Одинак, С.Н. Базилевич, Д.Е. Дыскин
На протяжении тысячелетий врачи пытаются выяснить причину эпилепсии и излечить пациента от этого недуга. Несмотря на значительный прогресс в эпилептологии, достигнутый за последние 10-15 лет, до настоящего времени проблемы этиологии, патогенеза и лечения эпилепсии всё еще далеки от окончательного решения в связи с огромным количеством факторов, влияющих на эпилептогенез. Десять новых противосудорожных препаратов за последнее время лицензированы и разрешены к применению у данной категории больных, но при этом эпилепсия выходит на третье место в общей структуре неврологических заболеваний.
Более четверти века в клиническом применении находятся препараты из группы вальпроатов и карбамазе-пин - “золотой стандарт” в лечении эпилепсии, препараты “первой очереди” во всех странах мира. По нашим наблюдениям, однако, с помощью этих средств при соблюдении всех рекомендаций Международной противо-эпилептической лиги (ПАЕ) удается добиться полной ремиссии припадков лишь в 40% случаев, значительного улучшения - еще в 30% (при идиопа-тической генерализованной эпилеп-
сии на вальпроатах процент ремиссии приступов значительно выше). Вместе с тем у 30% больных лечение данными препаратами неэффективно. Кроме того, оба препарата, к сожалению, не лишены побочных эффектов даже при достижении хорошего лечебного результата. Не следует забывать, что для определенных форм эпилепсии кар-бамазепин вообще противопоказан, а у 30% больных с улучшением без ремиссии приступов требуется монотерапия другим средством или рациональная дуотерапия. Таким образом, перед врачом-эпилептологом встает нелегкий выбор оптимального препарата из большого числа доступных на сегодня противосудорожных средств. К сожалению, во многих случаях при отсутствии личного опыта врачи на практике предпочитают пользоваться “привычными”, “хорошо отработанными” схемами с эффективностью лечения 50-летней давности.
В связи с вышесказанным нам хотелось бы ознакомить неврологов с собственным опытом применения нового противоэпилептического препарата топирамат (Топамакс, “Янссен-Силаг”), а также попытаться оценить на практике его положительные и отрицательные стороны.
С химической точки зрения топирамат представляет собой принципиально новое соединение, обладающее комплексным механизмом действия, отличным от других противоэпилепти-ческих препаратов. При использовании топирамата снижение эпилептической активности достигается за счет: 1) блокирования потенциал-зависи-мых натриевых каналов и кальциевых
каналов нейрональных мембран; 2) потенцирования активности тормозного медиатора ГАМК в небензодиазепино-вых сайтах рецепторов; 3) блокирования каинатного подтипа возбуждающих глугаматных рецепторов на пост-синаптической мембране; 4) ингибирования некоторых эффектов изоформ карбоангидразы. Указанная комбинация, помимо противосудорожного действия, позволяет топирамату обладать смешанным профилем психотропного действия, а также нейропротективны-ми свойствами.
С точки зрения фармакокинетики препарат также обладает рядом преимуществ:
• прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата (возможность приема препарата вне зависимости от режима питания);
• имеется линейная зависимость между концентрацией препарата в плазме и принятой дозой (что исключает необходимость проведения частого фармакокинетического мониторинга);
• отсутствие взаимодействия с другими противосудорожными препаратами (топирамат без опасения можно назначать в качестве дополнительного противоэпилептического средства);
• период полужизни топирамата составляет 21-23 ч (что дает возможность принимать препарат лишь 1-2 раза в сутки).
На сегодняшний день под нашим наблюдением находятся 67 пациентов с различными формами эпилепсии, принимающие топирамат в виде мо-
Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, кафедра и клиника нервных болезней, Санкт-Петер-бург.
Мирослав Михайлович Одинак -
член-корреспондент РАМН, профессор, начальник кафедры и клиники. Сергей Николаевич Базилевич -канд. мед. наук, преподаватель. Дмитрий Ефимович Дыскин -докт. мед. наук, доцент.
Таблица 1. Характеристика больных согласно формам эпилепсии и типам приступов
Формы эпилепсии и типы приступов Количество больных
Локально-обусловленная симптоматическая 10
только с простыми парциальными приступами 2
только с простыми и сложными парциальными приступами 3
с простыми и/или сложными парциальными и вторично генерализованными судорожными приступами 5
Локально-обусловленная криптогенная 15
только с простыми парциальными приступами 0
только с простыми и сложными парциальными приступами 6
с простыми и/или сложными парциальными и вторично генерализованными судорожными приступами 9
Идиопатическая генерализованная 7
с первично генерализованными тонико-клоническими приступами 4
ювенильная миоклоническая эпилепсия 2
ювенильная абсансная эпилепсия 1
Таблица 2. Увеличение дозы топирамата в зависимости от клинической эффективности
Визиты Сроки проведения, мес Утро Вечер
1 0 0 25 мг в течение недели; 50 мг в течение Знед
2 1 0 75 мг в течение недели; 100 мг в течение 3 нед
3 2 25 мг в течение недели; 50 мг в течение Знед 100 мг
4 3 75 мг в течение недели; 100 мг в течение 3 нед 100 мг
5 4 100 мг 125 мг в течение недели; 150 мг в течение 3 нед
6 5 125 мг в течение недели; 150 мг в течение 3 нед 150 мг
7 6 150 мг 175 мг в течение недели; 200 мг в течение 3 нед
8 7 175 мг в течение недели; 200 мг в течение 3 нед 200 мг
9 8 Сохранение дозы Сохранение дозы
10 9 Сохранение дозы Сохранение дозы
11 10 Сохранение дозы Сохранение дозы
12 11 Сохранение дозы Сохранение дозы
нотерапии или в качестве дополнительного противосудорожного средства. Назначать препарат мы начали с 2002 г., а уже год спустя на 25-м Международном конгрессе по эпилепсии (Португалия) нашими сотрудниками было представлено предварительное сообщение по использованию топирамата в виде монотерапии [9]. В этот же период в отечественных журналах появился целый ряд статей из ведущих центров России, занимающихся
проблемами эпилепсии, в которых авторы представили свой опыт использования топирамата - как в качестве дополнительного противосудорожного средства [1-3, 5, 6], так и в качестве препарата для монотерапии [4, 7].
Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и переносимости топирамата в качестве монотерапии у больных с впервые диагностированной и/или впервые леченой эпилепсией.
Пациенты и методы исследования. В группе исследования находились 32 больных (20 мужчин и 12 женщин) в возрасте от 17 до 53 лет. У большинства пациентов (27 случаев) диагноз эпилепсии был установлен впервые в нашей клинике. У 5 больных данный диагноз был установлен ранее в других медицинских учреждениях, но при этом пациенты по различным причинам отказывались до определенного момента (до включения в настоящее исследование) принимать какие-либо противоэпилептические препараты. Для подтверждения диагноза и уточнения формы эпилепсии всем пациентам обязательно проводилась электроэнцефалография (ЭЭГ) с функциональными пробами и, по необходимости, депривацией сна, а также МРТ головного мозга. У части больных выполнялись радиоизотопные нейрови-зуализационные исследования (одно-фотонно-эмиссионная компьютерная томография - ОФЭКТ, позитронно-эмиссионная томография - ПЭТ), направленные на исследование метаболизма и перфузионных показателей в веществе головного мозга. Из исследования исключались пациенты с прогрессирующими органическими заболеваниями головного мозга, в клинической картине которых доминировали эпилептические припадки.
Распределение обследованных больных в соответствии с формами эпилепсии и типами судорожных приступов представлено в табл. 1. Следует уточнить, что в группу симптоматических форм мы относили пациентов только с очаговыми изменениями на МРТ; остальные больные рассматривались в группе криптогенных локаль-но-обусловленных эпилепсий.
Дизайн исследования. Период наблюдения за пациентами составил 12 мес со дня назначения препарата, частота визитов - 1 раз в месяц. В течение каждого визита исследовались стандартные общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи; один раз в 2 мес выполнялось ультразвуковое исследование почек. Терапия топираматом начиналась с 25 мг/суг с последующим повышением дозы до
50 мг/суг через неделю в один прием (вечерний). Период поддержания дозы составил 3 нед. Дальнейшее постепенное увеличение дозы препарата (до 400 мг/сут в два приема) производилось на последующих визитах только пациентам, у которых сохранялись приступы по данным дневников-на-блюдений (табл. 2). Наращивание дозы топирамата в нашем протоколе свыше 400 мг/сут мы посчитали нецелесообразным, так как, согласно результатам многоцентровых международных исследований, значимого уменьшения количества приступов при приеме большей дозы топирамата обнаружено не было 13, а побочные эффекты и материальные затраты увеличивались. Эффективность терапии оценивали по количеству припадков за прошедший месяц на основании предоставленных дневников.
Результаты и обсуждение
Исследование закончили 28 человек (87,5% пациентов); четверо больных (12,5%) досрочно выбыли из-за побочных эффектов. Суммарная эффективность терапии при всех формах впервые леченой эпилепсии представлена в табл. 3. Как видно из таблицы, ремиссия эпилептических припадков (не менее 4 мес наблюдения) была достигнутав 17 случаях (53,1% наблюдений), снижение частоты припадков более чем на 50% - в 5 случаях (15,6%), снижение частоты припадков менее чем на 50% - в 6 случаях (18,6%).
Минимальная доза топирамата, при которой была достигнута ремиссия эпилептических припадков, составила 50 мг/сут 1 раз в день. Она наблюдалась у двух больных с криптогенной локально-обусловленной эпилепсией, перенесших 2 и 3 вторично генерализованных приступа за несколько месяцев до первичного обращения. Из оставшихся 15 больных с ремиссией у 13 данный эффект наблюдался в дозе не более 200 мг/сут. Следовательно, в 88,2% случаев лучшего результата удалось добиться в дозе, которая меньше или на уровне нижней границы рекомендуемой среднетерапевтической
Таблица 3. Эффективность лечения различных форм эпилепсии
Результат лечения (уменьшение эпилептических припадков), число больных
Формы эпилепсии 100% ремиссия >50% Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Ювенильная миоклоническая 1 - - 1
Ювенильная абсансная - 1 - -
Таблица 4. Побочные эффекты на фоне приема топирамата в виде монотерапии
Побочные эффекты Число случаев Отмена препарата
Уменьшение веса 17(53,1%) -
Сонливость, нарушение концентрации внимания и мышления 12(37,5%) 1
Кожная сыпь 2 (6,2%) 2
Тромбоцитопения 1 (3,1%) 1
дозы. Только у 3 пациентов потребовалось увеличение дозы топирамата (на 50 мг/сут) после нескольких месяцев бесприступного течения эпилепсии. У 11 пациентов с улучшением постепенное увеличение дозы до 400 мг/сут не привело к ремиссии приступов.
Как видно из табл. 3, лучший результат был достигнут в группе больных с криптогенной локально-обус-ловленной эпилепсией. Отмечено, что в первую очередь препарат влиял на вторично генерализованные приступы, а затем на простые парциальные. Более высокая доза требовалась для купирования сложных парциальных припадков, и в большинстве случаев локально-обусловленной эпилепсии при них ремиссии достигнуть не удалось. Нами не была обнаружена достоверная связь между выраженностью очаговых изменений по результатам нейровизуализации и эффективностью препарата у больных с симптоматическими формами эпилепсии. В то же время оказалось, что большая доза препарата для достижения лучшего результата понадобилась у пациентов без изменений на МРТ, но имевших метаболические нарушения
(гипометаболизм глюкозы свыше 30% по данным ПЭТ и гипоперфузию свыше 20% по данным ОФЭКТ) в областях головного мозга, совпадающих по локализации с участками эпилепти-формной активности на ЭЭГ. При этом, даже несмотря на более высокие дозы, эффективность топирамата у данной категории больных была достоверно ниже, чем у пациентов с менее выраженными нарушениями по данным ОФЭКТ и ПЭТ.
Топирамат оказывал положительный эффект на все типы приступов у пациентов с идиопатической эпилепсией. Один больной с ювенильной миоклонической эпилепсией выбыл из исследования из-за побочного эффекта (см. ниже), а у второго наступила ремиссия всех типов приступов на дозе препарата 200 мг/сут. Что касается единственного пациента с ювенильной абсансной эпилепсией, то при использовании топирамата в дозе 150 мг/сут первично генерализованные приступы у него исчезли, а количество аб-сансов уменьшилось менее чем на 50%. Дальнейшее увеличение дозы до 400 мг/сут не привело к существенному изменению в частоте абсансов.
Побочные эффекты были отмечены у 19 пациентов (59,4%) (табл. 4). В 4 наблюдениях (12,5%) потребовалась отмена противосудорожного средства. У остальных больных выраженность побочных эффектов была легкой, и они значимо не влияли на качество жизни.
Следует подчеркнуть, что в нашем исследовании все пациенты находились на максимально щадящем режиме титрования. Самым частым из побочных эффектов было постепенное уменьшение массы тела в диапазоне от 3 до 12 кг; по нашему опыту, у пациентов с данным побочным эффектом снижение массы тела обычно приостанавливается на 6-14-м месяце лечения, и в дальнейшем вес остается стабильным. Зависимости степени снижения веса от дозы препарата не выявлено. У12 пациентов (37,5%) имели место нарушения со стороны ЦНС в виде сонливости, нарушения мышления и концентрации внимания различной степени выраженности (начиная с дозы 100 мг/сут), а их усиление было непосредственно связанно с необходимостью дальнейшего титрования; в 58,3% случаев через 2 нед после стабилизации дозы пациенты отметили уменьшение выраженности данных проявлений. В связи с симптомами со стороны ЦНС только одному больному пришлось отменить препарат (использовавшаяся доза 150 мг/сут), поскольку у него имело место значительное ухудшение качества жизни и невозможность полноценного выполнения повседневных обязанностей. В период титрования у 7 больных (21,8%) отмечались парестезии в дистальных отделах конечностей: они возникали на ладонях или подошвах периодически в течение суток и продолжались от 2 мин до 1,5 ч. У 2 пациентов (6,2%) через 1 и 2,5 мес приема топирамата появилась кожная сыпь, которая локализовалась преимущественно на лице, задней стороне шеи и верхней половине туловища. Применение антигистаминных препаратов и дезинтоксикационных средств значимо улучшало клиничес-
кую картину, но их отмена вновь приводила к появлению патологических кожных элементов, что в обоих случаях заставило отказаться от приема топирамата.
Изменений в биохимических анализах крови на фоне лечения топира-матом ни в одном случае отмечено не было. В одном наблюдении у больной с ювенильной миоклонической эпилепсией мы наблюдали топирамат-индуцированную тромбоцитопению (75 х 109/л), проявившуюся геморрагическим синдромом. Данное осложнение появилось при приеме топирамата в дозе 100 мг/сут на фоне отсутствия каких-либо заболеваний со стороны крови и приема других препаратов; после назначения специфического лечения и отмены топирамата геморрагический синдром регрессировал. Ни у одного пациента не было выявлено патологических изменений в почках по результатам динамических ультразвуковых исследований, а также изменений в общем анализе мочи.
Необходимо особо отметить, что по результатам наблюдений за пациентами, принимающими топирамат более 3 лет, мы ни разу не отмечали аггравации какого-либо типа припадков и лишь в одном случае наблюдали парадоксальное учащение припадков; за период наблюдения две женщины с ремиссией приступов на фоне терапии топираматом родили здоровых детей.
Результаты проведенного исследования показывают, что при лечении больных с впервые диагностированной эпилепсией топирамат способен оказывать терапевтическое воздействие на все типы приступов, при том что возможная минимальная “рабочая” доза препарата составляет 50 мг/сут. При отсутствии ремиссии приступов на дозе 200 мг/сут дальнейшее увеличение дозы топирамата до 400 мг/сут обычно не приводит к значительному снижению количества припадков; в такой ситуации может потребоваться включение в терапию второго препарата либо замена противоэпилептиче-ского средства. Меньшая эффектив-
ность топирамата наблюдается у пациентов с выраженными метаболическими изменениями в эпилептическом очаге (при отсутствии структурных изменений мозга) при наличии клинической картины сложных парциальных припадков. Медленный режим титрования позволяет избежать дозозависимых побочных эффектов (в первую очередь со стороны ЦНС).
Таким образом, топирамат - современный противоэпилептический препарат, влияющий на все типы приступов и не уступающий по своей эффективности и переносимости широко используемым противосудорож-ным средствам; топирамат может применяться не только в качестве дополнительного средства при трудно-курабельных формах эпилепсии, но и в виде монотерапии при впервые диагностированном заболевании.
1. Громов С.А. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. №3. С. 56.
2. Гузева В.И. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. №12. С. 23.
3. Калинин В.В. и др. //Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. №9. С. 48.
4. Калинин В.В. и др. //Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. №7. С. 35.
5. Карлов В.А. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. №7. С. 21.
6. Мухин К.Ю. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. №3. С. 28.
7. Мухин К.Ю. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004. №8. С. 37.
9. Bazilevich S.N. et ai. // Epilepsia. 2003. V. 44. Suppl. 8. P. 150.
10. BenMenahem E. et al.//Epilepsia. 1996. V. 37. P. 539.
11. Biton V. et al. // Ann. Pharmacother. 2001. V. 135. P. 173.
12. Faugth E. etal.// Neurology. 1996. V. 46. P. 1684.
13. Gilliam F.G. et al. // Neurology. 2003. V. 60. P. 196.
14. Privitera M. et al. // Neurology. 1996. V. 46. P. 1678.
15. Privetera M. et al. // Acta Neurol. Scand. 2003. V. 107. P. 165.
16. Wang Y. etal. //Epilepsy Res. 2001. V. 46. P. 271. J
Читайте также: