Характеристика медиаторов в цнс и рецепторов

Медиаторами, или нейротрансмиттерами, нейронов ЦНС являются различные биологически активные вещества. В зависимости от химической природы их можно разделить на 4 группы: 1) амины (ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин), 2)аминокислоты (глицин, глутаминовая, аспарагиновая, гамма-аминомасляная - ГАМК), 3) пуриновые и нуклеотиды (АТФ); 4) нейропептиды (вещество Р, вазопрессин, опоидни пептиды и др.).

Раньше считали, что во всех окончаниях одного нейрона "выделяется один медиатор (по принципу Дейла). За последние годы выяснили, что во многих нейронах может содержаться 2 медиаторы или больше.

По действию медиаторы можно разделить на ионотропных и метаболотропни. Ионотропных медиаторы после взаимодействия с циторецепторамы постсинаптической мембраны изменяют проницаемость ионных каналов. Метаболотропни медиаторы постсинаптическую действие проявляют путем активации специфических ферментов мембраны. Вследствие этого в мембране или (чаще) в цитоплазме клетки активируются так называемые вторичные посредники (вторичные мессенджеры), которые в свою очередь запускают каскады внутриклеточных процессов, тем самым влияя на функции клеток.

К основным мессенджеров систем внутриклеточной сигнализации относят аденилатциклазной и полифосфоинозитидну. В основе первой лежит аденилатциклазной механизм. Центральным звеном второй системы является кальциймобилизуючий каскад полифосфоинозитидив, который контролируется фосфолипазой С. Физиологический эффект этих систем осуществляется путем активации специфических ферментов - протеинфосфокиназ, конечным итогом чего является широкий спектр воздействия на белковые субстраты, которые могут подвергаться фосфорилированию. Вследствие этого изменяется проницаемость мембран для ионов, синтезируются и выделяются медиаторы, регулируется синтез белков, осуществляется энергетический обмен и т.д.. Метаболотропним эффектом обладают большинство нейропептидов. Метаболические изменения, происходящие в клетке или на ее мембране под действием метаболотропних медиаторов, длительные, чем при действии ионотропных медиаторов. Они могут затрагивать даже геном клетки.

По функциональным свойствам медиаторы ЦНС делятся на возбуждающие, тормозные и модулирующие. Возбуждающими медиаторами могут быть различные вещества, которые вызывают деполяризацию постсинаптической мембраны. Важнейшее значение имеют производные глутаминовой кислоты (глутамата), субстанция Р. Некоторые центральные нейроны имеют холинорецепторы, т.е. содержат на постсинаптической мембране рецепторы, которые реагируют с холинового соединениями, например, ацетилхолин в клетках Реншоу .. возбуждающими медиаторами могут быть также моноамины (норадреналин, дофамин , серотонин). € основания считать, что тип медиатора, который образуется в синапсе, обусловлен не только свойствами окончания, но и общим направлением биохимических процессов во всем нейроне.

Природа тормозного медиатора до конца не установлена. Полагают, что в синапсах различных нервных структур эту функцию могут выполнять аминокислоты - глицин и ГАМК.

Дата публикования: 2014-12-30 ; Прочитано: 1040 | Нарушение авторского права страницы

Медиаторы (трансмиттеры) — физиологически активные вещества, непосредственно передающие информацию от одной клетки к другой через специальные межклеточные контакты — синапсы.

На периферии медиаторами чаще всего служат два вещества — АХ (нервно-мышечные синапсы и синапсы парасимпатического отдела ВНС) и НА (синапсы постганглиоиарных волокон симпатического отдела ВНС). Но в ЦНС возбуждение и торможение могут передаваться с нейрона на нейрон при помощи многих медиаторов. Среди возбуждающих медиаторов чаще всего встречаются глутамат, АХ, НА, Д, серотонин, а среди тормозных — ГАМК и глицин. Но есть и довольно редко встречающиеся химические посредники, вырабатываемые в относительно малом числе нервных клеток. Считают, что медиаторами в нашем мозге являются не менее 35—40 различных веществ. Именно нарушения в выработке или утилизации медиаторов являются основной причиной множества нервных и психических расстройств.

Свойства вещества, способного стать медиатором, представлены на рис. 9.4.

Рис. 9.4. Требования к потенциальному медиатору:

1 — медиатор и его химические предшественники должны присутствовать в нейроне; 2 — медиатор должен содержаться в высоких концентрациях в синаптических везикулах; 3 — в синаптическом окончании и (или) в теле нейрона должна содержаться ферментативная система синтеза медиатора; 4 — медиатор должен высвобождаться из везикул в синаптическую щель при приходе ПД к нервному окончанию; 5 — выбросу медиатора в синаптическую щель при стимуляции должен предшествовать вход в окончание ионов кальция; 6 — в синаптической щели должна присутствовать система деградации медиатора и (или) система его обратного захвата в пресинаптическое окончание; 7 — на постсинаптической мембране должны присутствовать рецепторы к медиатору

Некоторые медиаторы, обнаруженные в организме животных

Ацстилхолин, НА, Д, серотонин, глутамат, гистамин, пурины (АТФ, АДФ, аденозин)

Субстанция Р нейропептид Y, эикефалины, эидорфииы и др.

Любой медиатор, независимо от химической или физической природы, имеет свой жизненный цикл, включающий следующие этапы:

• — синтез;
• — транспорт в пресинаптическое окончание;
• — накопление в везикулах;
• — выделение в синаптическую щель;
• — взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране;
• — разрушение в синаптической щели;
• — транспорт получившихся метаболитов обратно в пресинаптическое окончание.

Выброс медиатора в синаптическую щель происходит в тот момент, когда ПД достигает нервной терминали и пресинаптическая мембрана деполяризуется (рис. 9.5).

Рис. 9.5. Передача возбуждения через химический синапс:

• 1 — ПД в иресинаптическом волокне, приводящий к частичной деполяризации нервного окончания; 2 — Са 2+ во внеклеточном пространстве; 3 — Са 2+ -канал, открывающийся при деполяризации мембраны; 4 — везикулы с медиатором;
• 5 — везикула взаимодействует с Са 2+ и встраивается в пресинаптическую мембрану, выбрасывая медиатор в синаптическую щель; 6 — везикула взаимодействует с Са 2+ и формирует краткосрочный контакт с нресинаптической мембраной для выброса медиатора в щель; 7 — Са 2+ быстро удаляется из нресинаптического окончания в межклеточную среду, эндоплазматическую сеть и митохондрии

Как только медиатор оказался в щели, необходимо очень быстро убрать вошедший в нервное окончание кальций. Для этого существуют специальные связывающие кальций белки-буферы, а также кальциевые насосы, откачивающие кальций в эндоплазматическую сеть, в митохондрии и во внешнюю среду. В это время опустошенные (kiss-and-run) или заново формирующиеся в нервном окончании везикулы снова наполняются молекулами медиатора.

Передача сигнала через мембрану включает в себя три стадии:

• 1) взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;
• 2) изменение формы (конформации) рецепторной молекулы, приводящее к изменениям активности специализированных мембранных белков- посредников;
• 3) образование в клетке молекул или ионов (вторичных мессенджеров, или вторичных посредников), которые активируют или, напротив, тормозят определенные внутриклеточные механизмы, изменяя деятельность всей клетки.

Выделяют два основных вида рецепторов — ионотропные (канальные) и метаботропные.

Примером канального рецептора может служить лиганд-активируемый (хемочувствительный) рецептор для АХ, располагающийся на мембране волокон скелетных мышц (см. рис. 8.17). Такие рецепторы помимо природного АХ активируются алкалоидом табака — никотином. Поэтому их называют никотиновыми или Н-холинорецепторами. Кроме поперечно-полосатых мышц такие рецепторы встречаются и в ЦНС. Канал состоит из пяти белковых субъединиц, собранных в своеобразную трубку, пронизывающий мембрану насквозь. Две субъединицы одинаковы и обозначаются а. Когда две молекулы медиатора АХ присоединяются к специальным местам связывания на а-субъединицах, канал открывается для катионов Na + и Са 2+ (рис. 9.6).

гировать на новые порции медиатора. Канальный вид рецепции очень быстр, однако он сводится или к деполяризации постсинаптической клетки посредством открытия катионных каналов, или к се гиперполяризации путем открытия хлорных каналов.

Рис. 9.6. Модель строения никотинового холинорецептора:

а — схема строения; 6 — капа.;: закрыт; в — канал открыт; А — ангстрем (1СГ 10 м)

Рис. 9.7. Метаботропный рецептор, связанный с G-белком:

а, р, у — субъединицы G-бел ка

В настоящее время обнаружено множество подобных рецепторных белков, причем часть белковой молекулы, обращенная внутрь клетки, связана с соответствующим G-белком. G-белки получили свое название за способность расщеплять ГТФ (гуанозинтрифосфат) до ГДФ (гуанозиндифосфат) и остатка фосфорной кислоты. Эти белки состоят из трех субъединиц: а, р, у (см. рис. 9.7), причем известно несколько подтипов а-субъединиц. Тот или иной подтип а-субъединиц, входящих в состав G-белка, определяет, на какой процесс в клетке будет влиять данный G-белок. Например, Gj.-белок (т.е. включающий в себя а₅-субъединицу) стимулирует фермент АЦ, G_q стимулирует фосфолипазу С, G₀ связывается с ионными каналами, Gj тормозит активность АД. Часто одна разновидность G-белка воздействует на несколько процессов в клетке. В отсутствие лиганда (медиатора или гормона), который может связаться с метаботропным рецептором, G-белок неактивен. Если же с рецептором связался соответствующий ему активирующий лиганд — а-субъединица активируется (ГДФ замещается на ГТФ), отсоединяется от комплекса субъединиц Ру и короткое время взаимодействует с белками-мишенями, запуская или, напротив, тормозя внутриклеточные процессы. Субъединицы G-белка не могут существовать раздельно в течение долгого времени и после гидролиза ГТФ а-субъедииицей образуют единый неактивный G-белок. Действуя на целый ряд ферментов и ионных каналов, активированные G-белки запускают каскад внутриклеточных химических реакций, в результате которых меняется концентрация ряда регуляторных молекул — вторичных посредников (первичные посредники — молекулы, переносящие сигнал от клетки к клетке, г.е. медиатор, гормон).

К наиболее распространенным вторичным посредникам (мессенджерам) относят цАМФ, который образуется из АТФ под действием фермента АЦ. Если же в результате воздействия лиганда на рецептор активируется G^-форма белка, то она активирует фермент фосфолипазу С, которая в свою очередь стимулирует образование из фосфолипидов мембран двух посредников: ИФ₃ (инозитолтрифосфата) и ДАГ (диацилглицерола). Оба посредника приводят к увеличению в клетке концентрации кальция за счет его поступления извне (через ионные каналы) или при выбросе его из внутриклеточных депо. Са 2+ — мощнейший внутриклеточный стимулятор процессов жизнедеятельности клетки. Кроме того, ИФ₃ и ДАГ стимулируют рост клеток, способствуют экспрессии генов, высвобождению медиаторов, секреции гормонов и т.п. Однако вторичный посредник прямо или через ряд промежуточных стадий влияет на хемочувствительные ионные каналы — открывает или закрывает их. Это способствует развитию возбуждения или торможения клетки, в зависимости от того, какие каналы подверглись воздействию. Величина и продолжительность потенциалов будет зависеть от вида, количества и времени взаимодействия молекул медиатора с рецепторами, а в итоге — от того, какая система вторичных посредников активируется под действием медиатора.

Характерной чертой метаботропной рецепции является ее каскадность, позволяющая многократно усилить воздействие медиатора на клетку (рис. 9.8).

Рис. 9.8. Принципиальная схема каскада путей передачи сигнала после воздействия лиганда на метаботропный рецептор

Как уже говорилось, медиатор не должен взаимодействовать с ионотропным или метаботропным рецептором дольше 1—2 мс. В нервно-мышечных синапсах АХ очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Образовавшийся холин транспортируется в пресинап- тическое окончание и снова используется для синтеза АХ. Аналогично разрушаются соответствующими ферментами в синаптической щели и другие медиаторы (АТФ, пептиды).

В процессе эволюции природа создала множество физиологически активных веществ, действующих на метаболизм медиаторов. Много таких веществ производят растения в целях защиты. Вместе с тем, яды, действующие на жизненный цикл медиаторов и синаптическую передачу, вырабатывают некоторые животные: для нападения на жертву или для обороны от хищников.

Огромное количество химических соединений, влияющих на работу медиаторных систем, создается искусственно человеком в поисках новых лекарственных средств, оказывающих влияние на функционирование НС.

Медиатор (лат. mediator — посредник) — химическое вещество, с помощью которого сигнал передается от одной клетки к другой. В головном мозге к настоящему времени обнаружено около 30 БАВ (табл. 5).

Таблица 5. Основные медиаторы и нейропептиды ЦНС: место синтеза и физиологические эффекты

Вещество	Синтез и транспорт	Физиологическое действие
Норадреналин (возбуждающий медиатор)	Ствол мозга, гипоталамус, ретикулярная формация, лимбическая система, симпатический отдел ВНС	Регуляция настроения, эмоциональные реакции, поддержание бодрствования, формирование сна, сновидений
Дофамин (допамин) (возбуждающий, может оказывать тормозное действие)	Средний мозг, черная субстанция, лимбичесая система	Формирование чувства удовольствия, регуляция эмоциональных реакций, поддержание бодрствования
Влияние на полосатое тело (бледный шар, скорлупа) базальных ганглиев	Участе в регуляции сложных движений
Серотонин (возбуждающий и тормозной медиатор)	Спинной мозг, ствол мозга (ядро шва), головной мозг, гипоталаму, таламус	Терморегуляция, формирование болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание
Ацетилхолин (возбуждающий медиатор)	Спинной и голвной мозг, ВНС	Возбуждающие влияние на эффекторы
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) тормозной медиатор	Спинной и головной мозг	Сон, торможение в ЦНС
Глицин (тормозной медиатор)	Спинной и головной мозг	Торможение в ЦНС
Ангиотензин II	Ствол мозга, гипоталамус	Повышение давления, торможение синтеза катехоламинов, стимуляция синтеза гормонов, информирует ЦНС об осмотическом давлении крови
Олигопептиды:	Лимбическая система, гипофиз, гипоталамус	Эмоциональные реакции, настроение, половое поведение
1.Веществ Р	Передача болевого возбуждения от периферии в ЦНС, формирование болевых ощущений
2.Энкефалины, эдорфины	Антиболевые (обезболивающие) рекции головного мозга
3.Пептид, вызывающий дельта-сон	Повышение устойчивости к стрессу, сон
4.Гастрин	Информирует мозг о пищевой потребности
Простогландины	Кора больших полушарий, мозжечок	Формирование болевых ощущений, повышение свертываемости крови; регуляциятонуса гладких мышц; усиление физиологическог эффекта медиаторов и гормонов
Моноспецифические белки	Различные отделы головного мозга	Влияние на процессы обучения, память, биоэлектрическую активность и химическую чувствительность нервных клеток

Вещество, из которого образуется медиатор (предшественник медиатора), попадает в сому или аксон из крови и ликвора, в результате биохимических реакций под действием ферментов превращается в соответствующий медиатор, затем транспортируется в синаптические везикулы. Медиатор может синтезироваться в теле нейрона или его окончании. При передаче сигнала с нервного окончания на другую клетку медиатор высвобождается в синаптическую щель и действует на рецептор постсинаптической мембраны. Как отмечалось выше, по механизму реагирования на медиатор все эффекторные рецепторы подразделяют на ионотропные и метаботропные. Большинство ионотропных и метаботропных рецепторов связано с G-белками (ГТФ-связывающие белки).

При действии медиатора на ионотропные рецепторы открываются ионные каналы непосредственно с помощью G-белка, и вследствие движения ионов в клетку или из клетки формируются ВПСП или ТПСП. Ионотропные рецепторы называют также рецепторами быстрого ответа (например, N-холинорецептор, ГАМК₁-, глицино-, 5-НТ₃(S₃)- серотонинорецепторы).

При действии медиатора на метаботропные рецепторы ионные каналы активируются через G-белок с помощью вторых посредников. Далее формируются ВПСП, ПД, ТПСП (электрофизиологические явления), с помощью которых запускаются биохимические (метаболические) процессы; при этом возбудимость нейрона и амплитуда ВПСП могут быть повышенными в течение секунд, минут, часов и даже дней. Вторые посредники могут также изменять активность ионных каналов.

Амины (дофамин, норадреналин, серотонин, гистамин) встречаются в разных отделах ЦНС, в значительных количествах — в нейронах ствола мозга. Амины обеспечивают возникновение процессов возбуждения и торможения, например, в промежуточном мозге, в черной субстанции, в лимбической системе, в полосатом теле.

Серотонин является возбуждающим и тормозным медиатором в нейронах ствола мозга, тормозным — в коре большого мозга. Известно семь типов серотонинорецепторов (5-НТ, Б-рецепторы), большинство из них метаботропные (вторые посредники — цАМ Ф и ИФ₃/ДАГ). Ионотропным является S₃-рецептор (имеется, в частности, в ганглиях ВНС). Серотонин содержится главным образом в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функций. Особенно много его в ядрах шва (ЯШ), лимбической системе. Аксоны этих нейронов проходят в бульбоспинальных путях и оканчиваются на нейронах различных сегментов спинного мозга. Здесь они контактируют с клетками преганглионарных симпатических нейронов и со вставочными нейронами желатинозной субстанции. Полагают, что часть этих симпатических нейронов (а может быть, и все) являются серотонинергическими нейронами ВНС. Их аксоны, согласно последним данным, идут к органам ЖКТ и оказывают мощное стимулирующее влияние на его моторику. Повышение уровня серотонина и норадреналина в нейронах ЦНС типично для маниакальных состояний, снижение — для депрессивных.

Норадреналин является возбуждающим медиатором в гипоталамусе, в ядрах эпиталамуса, тормозным — в клетках Пуркинье мозжечка. В ретикулярной формации (РФ) ствола мозга и гипоталамусе обнаружены α- и β-адренорецепторы. Норадренергические нейроны сконцентрированы в области голубого пятна (средний мозг), где их насчитывается всего несколько сотен, но ответвления их аксонов встречаются по всей ЦНС.

Дофамин является медиатором нейронов среднего мозга, гипоталамуса. Дофаминорецепторы подразделяют на Д₁- и Д₂-подтипы. Д₁-рецепторы локализуются на клетках полосатого тела, действуют посредством дофаминчувствительной аденилатциклазы, как и Д₂-рецепторы. Последние обнаружены в гипофизе.

При действии на них дофамина угнетаются синтез и секреция пролактина, окситоцина, меланоцитстимулирующего гормона, эндорфина. Д₂-рецепторы найдены на нейронах полосатого тела, где их функция пока не очень ясна. Содержание дофамина в нейронах ЦНС повышено при шизофрении и снижено при паркинсонизме.

Гистамин реализует свое влияние с помощью вторых посредников (цАМФ и ИФ₃/ДАГ). В значительной концентрации обнаружен в гипофизе и срединном возвышении гипоталамуса — здесь же локализовано основное количество гистаминергических нейронов. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок. Медиаторная роль гистамина изучена мало. Выделяют Н₁-, Н₂- и Н₃-гистаминорецепторы. Н₁-рецепторы имеются в гипоталамусе и участвуют в регуляции потребления пищи, в терморегуляции, секреции пролактина и антидиуретического гормона (АДГ). Н₂-рецепторы обнаружены на глиальных клетках.

Ацетилхолин встречается в коре большого мозга, в спинном мозге. Известен в основном как возбуждающий медиатор; в частности, является медиатором α-мотонейронов спинного мозга, иннервирующих скелетную мускулатуру. С помощью ацетилхолина α-мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждающее влияние на тормозные клетки Реншоу; ацетилхолин имеется в РФ ствола мозга, в гипоталамусе. Обнаружены М- и N-холинорецепторы. Установлено семь типов М-холинорецепторов; основными являются и М₁- и М₂-рецепторы. М₁-холинорецепторы локализуются на нейронах гиппокампа, полосатого тела, коры большого мозга, М₂—холинорецепторы — на клетках мозжечка, ствола мозга. N-холинорецепторы довольно плотно расположены в области гипоталамуса и покрышки. Эти рецепторы изучены достаточно хорошо, они выделены с помощью α-бунгаротоксина (основной компонент яда ленточного крайта) и α-нейротоксина, содержащегося в яде кобры. При взаимодействии ацетилхолина с N-холинорецепторным белком последний изменяет свою конформацию, в результате чего открывается ионный канал. При взаимодействии ацетилхолина с М-холинорецептором активация ионных каналов (К + , Са 2+ ) осуществляется с помощью вторых внутриклеточных посредников (цАМФ — циклический аденозинмонофосфат — для М₂-рецептора; ИФ₃/ДАГ — для М₁рецептора).

Ацетилхолин активирует и тормозные нейроны с помощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, в стволе мозга, хвостатом ядре.

Аминокислоты. Глицин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на соответствующие рецепторы, глицин — в основном, в спинном мозге, ГАМК — в коре большого мозга, мозжечке, стволе мозга, спинном мозге. Передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуждающие рецепторы α-глутамат и α-аспартат . Рецепторы глутаминовой и аспарагиновой аминокислот имеются на клетках спинного мозга, мозжечка, таламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Глутамат — это основной возбуждающий медиатор ЦНС (75% возбуждающих синапсов мозга). Глутамат реализует свое влияние посредством метаботропных (связанных с активацией цАМФ и ИФ3/ДАГ) и ионотропных (связанных с К + -, Са 2+ -, Na + -ионным и каналами рецепторов).

Полипептиды встречаются в синапсах различных отделов ЦНС.

Энкефалины и эндорфины — опиоидные медиаторы нейронов, блокирующих, например, болевую импульсацию. Реализуют свое влияние посредством соответствующих опиатных рецепторов, которые особенно плотно располагаются на клетках лимбической системы; много их также на клетках черной субстанции, ядрах промежуточного мозга и солитарного тракта, имеются и на клетках голубого пятна, спинного мозга. Их лигандами являются (β-эндорфин, динорфин, лей- и метэнкефалины. Различные опиатные рецепторы обозначаются буквами греческого алфавита: α, ε, κ, μ, χ.

Вещество Р является медиатором нейронов, передающих сигналы боли. Особенно много этого полипептида содержится в дорсальных корешках спинного мозга. Это позволило предположить, что вещество Р может быть медиатором чувствительных нервных клеток в области их переключения на вставочные нейроны. Большое количество вещества Р содержится в гипоталамической области. Различают два вида рецепторов вещества Р: рецепторы типа 8Р-Е (Р₁, расположенные на нейронах коры большого мозга, и рецепторы типа 8Р-Р (Р₂), расположенные на нейронах мозговой перегородки.

Вазоинтестинальный пептид (ВИП), соматостатин, холецистокинин (ХЦК) также выполняют медиаторную функцию. ВИП-рецепторы и рецепторы к соматостатину выявлены на нейронах головного мозга. Рецепторы к ХЦК обнаружены на клетках коры большого мозга, хвостатого ядра, обонятельных луковиц. Действие ХЦК на рецепторы повышает проницаемость мембран для Са 2+ посредством активации аденилатциклазной системы.

Ангиотензин участвует в передаче информации о потребности организма в воде. Рецепторы к ангиотензину обнаружены на нейронах коры большого мозга, среднего и промежуточного мозга. Связывание ангиотензина с рецепторами вызывает увеличение проницаемости клеточных мембран для Са 2+ . Эта реакция обусловлена процессами фосфорилирования мембранных белков вследствие активации аденилатциклазной системы и изменением синтеза простагландинов.

Люлиберин участвует в формировании половой потребности.

Пурины (АТФ, аденозин, АДФ) выполняют в основном моделирующую функцию. В частности, АТФ в спинном мозге выделяется вместе с ГАМК. Рецепторы к АТФ весьма разнообразны: Одни из них ионотропные, другие — метаботропные. АТФ и аденозин ограничивают перевозбуждение ЦНС и участвуют в формировании болевых ощущений.

Гипоталамические нейрогормоны, регулирующие функцию гипофиза, также выполняют медиаторную роль.

Физиологические эффекты действия некоторых медиаторов головного мозга. Дофамин участвует в формировании чувства удовольствия, в регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования. Дофамин полосатого тела регулирует сложные мышечные движения. Норадреналин регулирует настроение, эмоциональные реакции, обеспечивает поддержание бодрствования, участвует в механизмах формирования некоторых фаз сна, сновидений. Серотонин ускоряет процессы обучения, формирование болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание. Эндорфины, энкефалины, пептид, дают антиболевые эффекты, повышают устойчивость к стрессу, способствуют сну. Простагландины вызывают повышение свертываемости крови, изменение тонуса гладких мышц, усиливают физиологические эффекты медиаторов и гормонов. Олигопептиды — медиаторы настроения, полового поведения, передачи ноцицептивного возбуждения от периферии к ЦНС, формирования болевых ощущений.

Таким образом, нейроны ЦНС возбуждаются или тормозятся, в основном, под влиянием специфических медиаторов.

Эффект действия медиатора зависит в основном от свойств ионных каналов постсинаптической мембраны и вторых посредников. Это явление особенно ярко демонстрируется при сравнении эффектов отдельных медиаторов в ЦНС и в периферических синапсах организма. Ацетилхолин, например, в коре мозга при микроаппликациях на разные нейроны может вызывать возбуждение и торможение, в синапсах сердца — только торможение, в синапсах гладкой мускулатуры ЖКТ — только возбуждение. Катехоламины тормозят сокращения желудка и кишечника, но стимулируют сердечную деятельность. Глутамат является только возбуждающим медиатором ЦНС.

Изучение медиаторных процессов входит в круг задач нейрохимии, которая в последние десятилетия добилась значительных успехов в понимании глубинных механизмов работы нервной системы в норме и патологии. Достижениия нейрохимии легли в основу развития нейро- и психофармакологии, нейро-и психоэндокринологии.

Информационные субстанции нервной системы можно классифицировать по разным признакам. Мы ограничимся разделением их на две группы: 1) классические медиаторы, выделяющиеся в пресинаптическом окончании и непосредственно передающие возбуждение в синапсе и 2) модуляторы, или регуляторные пептиды, изменяющие реакцию клетки на классические медиаторы или другие формы активности нервных клеток (хотя некоторые из них могут выполнять и передаточную функцию).

Классические медиаторы

Ацетилхолин (АХ) –один из первых изученных медиаторов. Его молекула состоит из азотсодержащего вещества холина и остатка уксусной кислоты. АХ работает в качестве медиатора в трех функциональных блоках нервной системы: 1) в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры (синтезируется в мотонейронах); 2) в периферической части ВНС (синтезируется в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах, постганглионарных парасимпатических нейронах); 3) в больших полушариях, где холинэргические системы представлены нейронами некоторых ретикулярных ядер моста, интернейронами полосатого тела, нейронами ядер прозрачной перегородки. Аксоны этих нейронов направляются к различным структурам переднего мозга, в первую очередь, в новую кору и гиппокамп. Результаты последних исследований показывают, что холинэргическая система играет важную роль в процессах обучения и памяти. Так, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера, наблюдается резкое снижение количества холинэргических нейронов в больших полушариях.

Синаптические рецепторы к АХ разделяются на никотиновые (возбуждаются АХ и никотином) и мускариновые (возбуждаются АХ и токсином мухомора мускарином). Никотиновые рецепторы открывают натриевые каналы и приводят к формированию ВПСП. Они расположены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в вегетативных ганглиях и немного – в ЦНС. Наиболее чувствительны к никотину вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к выраженным вегетативным проявлениям – перепады артериального давления, тошнота, головокружение. По мере привыкания сохраняются в основном симпатическое действие. Никотиновые рецепторы присутствуют и в ЦНС, благодаря чему никотин, являясь психоактивным веществом, оказывает центральное стимулирующее действие. Антагонисты никотиновых рецепторов – соединения, подобные яду кураре - действуют в основном на нервно-мышечные синапсы, вызывая паралич скелетной мускаулатуры. Мускариновые рецепторы расположены в синапсах вегетативных постганглионарных (в основном парасимпатических) нейронов, в ЦНС. Их возбуждение может открывать как калиевые, так и натриевые каналы. Классический антагонист мускариновых рецепторов – атропин, вызывающий симпатические эффекты, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации. Инактивация АХ осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой. Обратимые блокаторы этого фермента улучшают нервно-мышечную передачу и используются в неврологической практике, необратимые – вызывают опасные отравления (хлорофос, нервно-паралитические газы).

Биогенные амины (БА) -группа медиаторов, имеющих в своем составе аминогруппу. Разделяются на катехоламины (норадреналин, дофамин) и серотонин.

Норадреналин (НА)в периферической НС синтезируется в нейронах симпатических ганглиев, в ЦНС – в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга. Аксоны клеток этих ядер широко распространены в различных структурах головного и спинного мозга. Возбуждение адренорецепторов может увеличивать как натриевую проводимость (ВПСП), так и калиевую (ТПСП). Агонистами НА-эргических синапсов являются эфедрин и др. средства от бронхиальной астмы, сосудосуживающие препараты - нафтизин, галазолин. Антагонисты – средства, использующиеся для снижения артериального давления (адреноблокаторы).

В ЦНС эффектами НА являются:

- повышение уровня бодрствования;

- тормозная регуляция сенсорных потоков, обезболивание;

- повышение уровня двигательной активности;

- повышение агрессивности, стенические эмоции во время стрессовых реакций (азарт, удовольствие от риска, преодоления усталости). При некоторых формах депрессии отмечается снижение уровня НА, а многие антидепрессанты стимулируют его образование.

Дофамин (ДА)–непосредственный предшественник НА. Функционирует в ЦНС, где выделяют три основных ДА-эргических системы:

1) черная субстанция – полосатое тело. Основная функция этой системы – поддержание общего уровня двигательной активности, обеспечение точности выполнения моторных программ, устранение лишних движений. Недостаточность дофамина в этой системе ведет к развитию паркинсонизма;

3) гипоталамус - гипофиз. Участвует в регуляции гипоталамо–гипофизарной системы (в частности, ДА тормозит секрецию пролактина), вызывает торможение центров голода, агрессивности, полового поведения, возбуждение центра удовольствия.

Средства, блокирующие рецепторы к дофамину, используются в медицине в качестве нейролептиков. Такие опасные психоактивные вещества, как психостимуляторы и кокаин, усиливают действие ДА (увеличивают выброс или блокируют обратный захват медиатора).

Инактивация серотонина, как и других биогенных аминов, происходит под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Интересно, что такая психологическая особенность людей, как стремление к поиску новых сильных ощущений, может быть связана с малым количеством этого фермента в ЦНС. Ингибиторы МАО или ингибиторы обратного захвата серотонина используются в медицине в качестве антидептессантов.

Аминокислотные медиаторы (АК).Более 80% нейронов ЦНС используют аминокислотные медиаторы. АК достаточно просты по своему составу, характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов (имеют либо возбуждающие – глутаминовая и аспарагиновая кислоты, либо тормозные свойства – глицин и ГАМК).

Глутаминовая кислота (ГК)–основной возбуждающий медиатор ЦНС. Имеется в любой белковой пище, но пищевая ГК в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что защищает мозг от сбоев в его деятельности. Практически вся ГК, необходимая мозгу, синтезируется в нервной ткани. Однако при употреблении в пищу большого количества солей ГК может наблюдаться ее нейротропное действие: происходит активация ЦНС, и это используют в клинике, назначая глутамат в таблетках (2-3г) при задержках психического развития или истощении нервной системы. Глутамат широко применяется в пищевой промышленности как вкусовая добавка, и входит в состав пищевых концентратов, колбасных изделий и пр. (имеет мясной вкус). При одномоментном употреблении с пищей 10-30г глутамата может произойти избыточное возбуждение сосудодвигательного центра, повышается АД, учащается пульс. Это опасно для здоровья, особенно для детей и людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Антагонисты ГК, например калипсол (кетамин), используются в клинике как мощные анальгетики и средства для быстрого наркоза. Побочный эффект – появление галлюцинаций. Некоторые вещества этой группы являются сильными галлюциногенными наркотиками.

Инактивация ГК происходит путем захвата астроцитами, где происходит ее превращение в аспарагиновую кислоту и ГАМК.

Гамма-аминомасляная (ГАМК)–непищевая АК (полностью синтезируется в организме). Играет важную роль во внутриклеточном метаболизме; лишь небольшая часть ГАМК выполняет медиаторные функции. Является медиатором мелких тормозных нейронов, широко распространенных в ЦНС. Этот медиатор используют также клетки Пуркинье, нейроны бледного шара. На постсинаптической мембране открывает Ка + и Cl - - каналы. У рецепторов к ГАМК сложная структура, они имеют центры, связывающиеся с другими веществами, что приводит к изменению эффектов медиатора. Такие вещества используются как седативные и транквилизаторы, снотворные, противоэпилептические, средства для наркоза. Иногда все эти эффекты может вызывать одно и то же вещество в зависимости от дозы. Например, барбитураты, которые используются для наркоза (гексенал), при тяжелых формах эпилепсии (бензонал, фенобарбитал). В меньших дозах действуют как снотворные, но используются ограниченно, поскольку нарушают нормальную структуру сна (укорачивают парадоксальную фазу), после такого сна долго сохраняется заторможенность и нарушение координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает наркотическую зависимость. Алкоголь усиливает действие барбитуратов, легко возникает передозировка, приводящая к остановке дыхания. Другая группа агонистов ГАМК- бензодиазепины. Они действующие более избирательно и мягко, в качестве снотворных увеличивают глубину и продолжительность сна (реланиум, феназепам). В больших количествах также вызывают заторможенность после сна. Агонисты ГАМК используются как транквилизаторы (успокаивающие) или анксиолитики (снижающие тревожность). Возможно формирование зависимости. Лекарства на основе ГАМК используются в качестве мягких психостимуляторов при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости, после инсультов и травм. Они действуют за счет улучшения работы интернейронов и относятся к группе ноотропов, улучшающих обучение и память, повышающие устойчивость ЦНС к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающие нарушенные функции мозга (аминалон, пантогам, ноотропил). Как и все нейротропные препараты, должны применяться только по строгим медицинским показаниям.

Глицин–тормозной медиатор, но менее распространенный, чем ГАМК. Глицинэргические нейроны в основном тормозят мотонейроны и предохраняют их от перевозбуждения. Антагонистом глицина является стрихнин (яд, вызывающий судороги и удушье). Глицин используют как успокаивающее и улучшающее мозговой метаболизм средство.

Модулирующие медиаторы

Пептидные медиаторы – вещества, состоящие из коротких аминокислотных цепочек.

Вещество Р (от англ.powder - порошок: его выделили из сухого порошка спинного мозга коров). Вырабатывается в нейронах спинальных ганглиев, участвующих в проведении болевых импульсов. В нейронах задних рогов спинного мозга вещество Р работает вместе с глутаминовой кислотой как классический медиатор, передавая болевые сигналы. Обнаруживается в чувствительных окончаниях кожи, откуда выделяется при повреждении, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается также некоторыми интернейронами ЦНС, выполняя функцию модулирующего медиатора.

Кроме перечисленных, функции модулирующих медиаторов выполняют некоторые гипоталамические, гипофизарные и тканевые гормоны. Например, тиролиберин вызывает эмоциональную активацию, повышение уровня бодрствования, стимулирует дыхательный центр. Холецистокинин – вызывает тревожность и страх. Вазопрессин – активирует запоминание. АКТГ – стимулирует внимание и улучшает обменные процессы в нервных клетках. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. Все они образуют сложную иерархическую систему взаимодействий, тонко регулирующую работу ЦНС.

Лекция 5. ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЛИКВОР И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Кровоснабжение головного и спинного мозга

Работа мозга связана с большими энергетическими затратами. Головной мозг составляет около 2 % от массы тела, однако 15 % крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, поступает в сосуды головного мозга. Нарушение мозгового кровообращения неизбежно сказывается на функционировании нервной системы.

Головной мозг снабжается артериальной кровью из двух основных источников – внутренних сонных артерий, отходящих от общих сонных артерий, берущих начало от дуги аорты, и от позвоночных артерий, отходящих от подключичных артерий. Общие сонные и подключичные артерии берут начало от дуги аорты.

Внутренние сонные артерии – крупные сосуды, их диаметр – около 1 см. Они входят в полость черепа через яремные отверстия в височных костях, проходят через твердую мозговую оболочку, разветвляются и кровоснабжают глазные яблоки, зрительные тракты, промежуточный мозг, базальные ядра, лобные теменные, височные, островковые доли больших полушарий. Наиболее крупные ветви – передняя и средняя мозговые артерии.

Позвоночные артерии начинаются от подключичных артерий на уровне 7 шейного позвонка, идут вверх через поперечные отверстия шейных позвонков и проникают в полость черепа через большое затылочное отверстие. Ветви этих артерий кровоснабжают спинной мозг, продолговатый мозг и мозжечок, а также оболочки мозга. У заднего края моста правая и левая позвоночные артерии соединяются, образуя базиллярную артерию, проходящую в одноименной борозде на вентральной поверхности моста. У переднего края моста базиллярная артерия делится на две задние мозговые артерии. Ее ветви кровоснабжают мост, мозжечок, продолговатый мозг, средний мозг, частично промежуточный мозг, затылочные доли больших полушарий.

На основании головного мозга ветви внутренней сонной артерии и базиллярной артерии соединяются между собой, образуя артериальный (виллизиев) круг большого мозга. Этот круг располагается в подпаутинном пространстве и охватывает зрительный перекрест и гипоталамус. Благодаря этому кругу уравниваются потоки крови к различным частям мозга, даже если один из сосудов (сонная или позвоночная артерия) пережимается или недостаточно развит.

Спинной мозг кровоснабжается ветвями позвоночных артерий (шейные сегменты), а также ветвями грудной и брюшной части аорты.

Ветви мозговых артерий расположены в мягкой мозговой оболочке, которую также называют сосудистой, и вместе с ее волокнами проникают в ткань мозга, где разветвляются на мелкие артериолы и капилляры.

Капилляры – это мельчайшие сосуды, стенка которых состоит из одного слоя клеток. Через эту стенку вещества, растворенные в крови, проникают в ткань мозга, а продукты мозгового метаболизма переходят в кровь. Капилляры собираются в венулы, затем в вены, лежащие в сосудистой оболочке мозга. Тонкие кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки проникают в желудочки мозга, где образуют сосудистые сплетения. В конечном итоге венозная кровь оттекает в синусы твердой мозговой оболочки, откуда попадает в крупные вены большого круга кровообращения.