Лечение болезни альцгеймера мемантином

Мемантин представляет собой неконкурентоспособный антагонист рецептора N-метил-D-аспартата с умеренной аффинностью. Его механизм действия является нейропротективным и потенциально терапевтическим при нескольких нейропсихиатрических заболеваниях. Он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения болезни Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени (АД) либо в виде монотерапии, либо в сочетании с ингибиторами холинэстеразы. Этот обзор посвящен ключевым исследованиям безопасности и эффективности мемантина в лечении от средней до тяжелой АД. Он также охватывает текущие исследования других деменций, в том числе, но не исключительно умеренного AD и сосудистой деменции. Обсуждаются другие исследования эффективности мемантина для других нейропсихиатрических заболеваний. Memantine — безопасный и эффективный препарат, который заслуживает дальнейшего исследования по нескольким темам. Клиницисты должны знать о новых исследованиях и потенциальных возможностях использования мемантина из-за его безопасности и эффективности.

Мемантин является неконкурентоспособным антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) с умеренной аффинностью. Мемантин был обнаружен в 1968 году и запатентован Эли Лилли. Затем Merz разработал его в сотрудничестве с Neurobiological Technologies, Inc. Затем он был лицензирован для лесных лабораторий для развития в Соединенных Штатах, а также для Lundbeck для других международных рынков. Ниже перечислены патентованные названия мемантина: Axura® и Akatinol® (Merz), Namenda® (лесные лаборатории), Ebixa® и Abixa® (Lundbeck) и Memox® (Unipharm) .1

До утверждения мемантина лечение болезни Альцгеймера (AD) было ограничено ингибиторами холинэстеразы (ChEI) для пациентов на стадиях от легкой до умеренной. Не было одобренной терапии умеренной и тяжелой АД. Новые методы лечения AD были с нетерпением преследованы из-за растущего числа пациентов, страдающих этим заболеванием, и перехода на более поздние стадии. Из-за характерных симптомов и прогрессирования заболевания пути, связанные с познанием, памятью и обучением, обычно рассматриваются как потенциальные цели лечения.

Центральным механизмом обучения и памяти является долгосрочное потенцирование (LTP). LTP опосредуется глутаматом нейротрансмиттера через NMDA-рецептор. NMDA-рецепторы можно обнаружить диффузно по всему мозгу. Однако они плотно заполняют дендриты пирамидальных клеток в гиппокампе и коре (области, которые, как известно, участвуют в познании, обучении и памяти). В дополнение к взаимосвязи между LTP и обучением повышенные уровни глутамата связаны с экситотоксичностью. Было показано, что хроническое введение низких доз агонистов NMDA-рецепторов вызывает апоптоз2,3, в то время как высокие дозы индуцируют некроз. Было также установлено, что активация глутаматных рецепторов вызывает высвобождение глутамата. Таким образом, может возникнуть большое нарастание глутамата и вызвать массовое накопление Ca2 +, приводящее к апоптозу [4]. Было также отмечено, что бляшки из амилоида бета (AB) увеличивают уязвимость нейронов к экситотоксичности.5 Бляшки AB, патологические особенности обнаружено, что они индуцируют деполяризацию астроцитов, внеклеточное накопление глутамата и внутриклеточное осаждение Ca2 +. Таким образом, индуцированный глутаматом путь экситотоксичности стал отличной мишенью для терапии AD.

В физиологических условиях глутамат, высвобождаемый нейронами, метаболизируется или поглощается соседними клетками. Когда эти пути нарушаются, накопленный глутамат перегружает NMDA-рецептор и индуцирует патологию, характерную для нейродегенеративных заболеваний. NMDA-рецепторы действуют как канал ионов кальция [II] (Ca2 +), который активируется, когда он связан глицином, глутаматом и / или NMDA. Однако канал функционирует только тогда, когда клеточная мембрана деполяризована из-за блокады канала ионами магния [II] (Mg2 +). Это предотвращает приток Ca2 +, когда нейрон находится в состоянии покоя. В патологических условиях, таких как хронически деполяризованная мембрана, Mg2 + оставляет канал, а метаболизм нейронов ингибируется, что приводит к гибели клеток.7 Когда это происходит, приток Ca2 + неограничен в течение более длительного периода времени, чем обычно. Этот приток Ca2 + способствует изменению клеточной функции, приводящей к гибели клеток либо через свободные радикалы8, либо через перегрузку митохондрий, что приводит к образованию свободных радикалов, активации каспазы и высвобождению факторов, индуцирующих апоптоз.9 Антагонисты NMDA различаются по сродству и в месте действия, что приводит к различным изменениям канала. Независимо от механизма действия, антагонисты уменьшают проницаемость канала и предотвращают приток Ca2 +. Таким образом, антагонисты NMDA-рецепторов рассматриваются как возможные нейропротекторные средства и потенциальные методы лечения нейродегенеративных заболеваний.

Большинство антагонистов NMDA являются конкурентными антагонистами и плохо переносятся пациентами из-за побочных эффектов, которые могут включать галлюцинации и симптомы типа шизофрении. Побочные эффекты, вероятно, являются результатом конкурентных антагонистов, блокирующих физиологические функции NMDA-рецептора. Его роль в познании, памяти и обучении делает необходимым, чтобы любое лекарственное средство, использующее NMDA-рецептор в качестве мишени действия, должно сохранять физиологическую функцию терапевтически полезной. Мемантин действует на активированный рецептор NMDA путем связывания с сайтом, расположенным в канале рецептора.10

Мемантин является быстросвязывающим антагонистом, который связывается с каналом в псевдо-первом порядке. Тем не менее, он также быстро отделяется от рецептора и не зависит от концентрации. Это позволяет дозе влиять на связывание мемантина, не влияя на его удаление с сайта действия и позволяя увеличить потенцию с минимальными побочными эффектами. По сравнению с другими антагонистами, мемантин имеет гораздо более быстрый ход действия и, следовательно, оказывает меньшее влияние на физиологические механизмы. По этой причине мемантин предлагает много обещаний в терапии нейродегенеративного заболевания, поскольку он сохранит физиологическую функцию.11 Кроме того, неконкурентный характер механизма действия мемантина делает его антагонистическую активность более сильной в областях с массивной активацией NMDA-рецепторов .11 Механизм действия Мемантина также зависит от напряжения, что приводит к удалению мемантиновой блокировки путем деполяризации мембраны.12 Все эти характеристики делают мемантин сильным кандидатом для лечения патологии, вызванной экситотоксичностью.

В нескольких исследованиях было обнаружено, что мемантин предотвращает гибель нейронов, вызванную экситотоксическими механизмами.13,14 В 2003 году мемантин был одобрен для лечения умеренной и тяжелой AD в США и в Европе. Утверждение мемантина позволило использовать его отдельно или в комбинации с ChEI. Хотя в настоящее время он используется для лечения умеренной и тяжелой АД, другие заболевания и расстройства являются потенциальными мишенями для терапии мемантином.

Три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых (RDBPC) исследования были представлены в FDA в New Drug Application.15-17 Эти исследования продемонстрировали безопасность и эффективность мемантина при умеренной и тяжелой AD.

Алиреза Атри, Сьюзан Б Хендрикс, Воислав Пейович, Роберт К. Хофбауэр, Джон Эдвардс, Хосе Луис Молинуэво, и Стивен M. Грэхэм

Впервые опубликовано в 2015 году в журнале Alzheimer's Research & Therapy. Оригинал статьи доступен по ссылке:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4436119/

Введение

Лечение болезни Альцгеймера (БА) средней и тяжелой степени часто включает прием мемантина в качестве дополнения к ингибитору холинэстеразы (донепезилу, галантамину, ривастигмину). Данные, полученные в ходе шестимесячных рандомизированных и долгосрочных обсервационных исследований, подтверждают преимущество комбинации мемантина и ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) перед монотерапией ИХЭ. Мы использовали анализ площади под кривой (ППК) для оценки накопительного эффекта шестимесячного лечения комбинацией мемантин-донепезил для сравнения с монотерапией по отдельным клиническим показателям и сводному индексу.

Методы

Результаты

a Среднее ± стандартное отклонение;

b Показания шкалы MMSE, принятой в данной работе, могут отличаться от системы измерения, определяемой протоколом;

c Значения P для непрерывных переменных (ADCS-ADL₁₉, SIB, NPI) были получены с помощью модели ANCOVA для всех исследований, кроме MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Для категориальной переменной (CIBIC-Plus) значения P были получены с использованием критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля, за исключением исследования MRZ-90001-9605, где использовался критерий Уилкоксона-Манна-Уитни;

d Рейтинг CIBIC-Plus отражает изменения по отношению к базовым показателям, поэтому используются конечные значения показателей;

e Значения P для CIBIC-Plus основаны на критерии КМХ;

БА – Болезнь Альцгеймера;

ADCS-ADL₁₉ – 19-item Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living scale, Шкала оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащая 19 пунктов;

ANCOVA – ковариантный анализ;

ИХЭ – ингибитор холинэстеразы;

CIBIC-Plus – Clinician’s Interview-Based Impression of Change – Plus Caregiver Input scale, Шкала оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента;

ПВ – пролонгированного высвобождения;

НВ – немедленного высвобождения;

MMSE – Mini-Mental State Examination, Краткая шкала оценки психического статуса;

NPI – Neuropsychiatric Inventory, Нейропсихиатрический опросник;

SIB – Severe Impairment Battery, Шкала оценки когнитивных функций при тяжелей деменции.

Исследуемая выборка

Объединенные данные распределялись на четыре группы, согласно виду терапии (Таблица 1): плацебо (ПЦБ), исключительно мемантин (МЕМ), плацебо-донепезил (ПЦБ-ДОН) и мемантин-донепезил (МЕМ-ДОН). Чтобы снизить гетерогенность и обеспечить более точное сравнение с предыдущим объединенным анализом [9], данные участников, принимавших на момент начала исследования ИХЭ, отличные от донепезила, были исключены.

Критерии эффективности клинических исходов

Инструментами оценки в этом анализе служили показатели когнитивных функций, функциональности, поведения (нейропсихиатрические симптомы) и общее клиническое состояние. Кроме того, чтобы проверить гипотезу о том, что положительное влияние комбинированной терапии на множественные показатели накапливается в течение полугода исследования и что оно превышает эффект монотерапии, мы создали сводный индекс, базирующийся на четырех показателях (когнитивные функции, функциональность, поведение, общее состояние).

Оценка когнитивных функций проводилась с помощью Шкалы оценки когнитивных функций при тяжелей деменции (SIB) [22, 23]. На этой 100-балльной шкале, состоящей из 40 пунктов, более низкий балл соответствует более серьезным нарушениям.

Повседневную деятельность (функциональность) оценивали с использованием Шкалы оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования, содержащей 19 пунктов (ADCS-ADL19) [24, 25]. 54-балльная шкала, также предназначенная для пациентов с БА средней и тяжелой степени, показывает более низкий балл при более выраженных проблемах.

По отношению к поведенческим симптомам применялась шкала NPI (Нейропсихиатрический опросник) [26]. 12-пунктная, 144-балльная шкала, используемая для оценки частоты и тяжести поведенческих симптомов у пациентов с деменцией, демонстрирует более высокий балл при более неблагоприятных дисфункциях.

Анализ общего клинического состояния осуществлялся по Шкале оценки изменений клиницистом на основании опроса и данных помощника пациента (CIBIC-Plus) [27]. Этот инструмент включает как обследование пациента, так и беседу с лицами, осуществляющими уход за ним. Интервью проводится специалистами, которые не имеют доступа к результатам других оценок. Баллы отражают изменения по сравнению с исходным состоянием, где 1 это значимое улучшение, а 7 – значимое ухудшение. 4 указывает на отсутствие изменений.

Степень тяжести заболевания на момент начала исследования оценивается с помощью Шкалы оценки тяжести состояния клиницистом на основании опроса (CIBIS). Состояние определяется по 7-балльной шкале, где 7 соответствует наибольшей степени тяжести.

Наконец, мы создали систему измерения составного индекса для четырех показателей (вариант z-оценки) (Z-score-type four-domain composite index measure) (4D-CI), равно взвесив результирующие данные (SIB, ADCS-ADL19, NPI и CIBIS) на основе распределения изначальных баллов.

Анализ данных

Исходные демографические и клинические характеристики

Возраст, раса, пол, вес и исходный балл по MMSE были оценены с помощью сводной статистики (среднее значение ± стандартное отклонение) и сопоставлены методом ковариантного анализа (ANOVA) (непрерывные переменные) или критерия хи-квадрат (дихотомические переменные). Корректировки для множественного сравнения не вносились: то есть каждая переменная рассматривалась независимо.

Для трех объединенных исследований продолжительностью 24 недели (Таблица 1) [5, 7, 8] конечной точкой выступил контрольный визит на 24-неделе. В четвертом исследовании, продолжительностью 28 недель [6], результаты 24й недели были высчитаны из предположения о линейном изменении показателей между визитом 28й недели и предшествовавшим ему наиболее недавнем посещении. Изменения значений SIB, ADCS-ADL19, NPI и 4D-CI за время исследований, а также конечные показатели для CIBIC-Plus оценивались с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM). Для прослеживания взаимосвязей между исходными характеристиками (возраст, раса (белые, не белые), вес и оценка по MMSE) и терапевтическими группами мы также применили сепаратный MMRM анализ. Статистически значимые результаты были включены в окончательную модель (двусторонний уровень значимости = 0,10). Корректировок для множественных сравнений различных оценок не проводилось: каждый показатель рассматривался независимо (двусторонний уровень значимости = 0,05).

Анализ площади под кривой

Для каждого пациента площадь под кривой изменений SIB, ADCS-ADL19, NPI, CIBIC-Plus и 4D-CI рассчитывалась для всех возможных временных интервалов (недели с 0 по 24, с 4 по 24 и т.д) с использованием правила трапеции.

Оценка NPI на 4й неделе не выполнялась. Соответствующие значения были получены с помощью линии, соединяющей результаты 0й и 8й недели. Данные на уровне пациентов были объединены по каждому интервалу исследования, и терапевтические группы были сравнены с помощью модели ковариантного анализа (ANCOVA), в которую были введены терапевтические группы и исходные значения (двусторонний уровень значимости = 0,05). Кумулятивное улучшение или ухудшение оценивалось по отношению к нулевой ППК. Кроме того, потенциальный синергизм изучался путем добавления в модель продолжительности взаимодействия мемантина и донепезила (двухсторонний уровень значимости = 0,10). Для множественных сравнений корректировки не вносились: каждый показатель рассматривался независимо.

Результаты

Объединенные исследования и изучаемая выборка

Характеристики четырех исследований, послуживших источником данных, и их определенные протоколом результаты собраны в Таблице 1.

а Данные представлены в виде числа (%);

b Ковариантный анализ (ANOVA);

c Критерий хи-квадрат.

ДОН – донепезил; МЕМ – мемантин; MMSE — Mini Mental State Exam, Краткая шкала оценки психического статуса; ПЦБ – плацебо; SD – стандартное отклонение.

Перевод рисунка – одинаковый для всех последующих:

А: Одномоментный анализ: изменения от начала к концу исследования (ось Х – ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН, МЕМ-ДОН, ось У – Единицы, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней (можно LS Mean ±SE, а перевод в подписи)

B: Анализ ППК: недели с 0 по 24. (ПЦБ, МЕМ, ПЦБ-ДОН; Единицы х Неделя, средеквадратичное среднее ± стандартная ошибка средней)

D: Анализ ППК: Еженедельные показатели b (Неделя; Единицы х Неделя)

Рисунок 1. Когнитивные функции (SIB): одномоментный анализ и анализ ППК a.

a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р a На графиках A и B отображено статистическое сравнение групп. На графиках C и D статистическое сравнение проводилось относительно нулевого изменения (отсутствие сдвигов по сравнению с исходной точкой) и нулевой площади ППК соответственно.

b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

* Р b Значения ППК скорректированы исходя из длительности интервала (четыре или шесть недель).

a Среднее ± стандартная ошибка (единица х неделя);

b любая группа лечения активным препаратом;

с среднее (единица х неделя);

d для NPI снижение показателя указывает на улучшение;

Не так давно мы опубликовали обзор психиатра Виктора Лебедева об основных мифах в диагностике болезни Альцгеймера (БА) и других типов деменции. В этой статье он рассматривает лечение БА и особенности этого процесса. Кроме основных препаратов будут разобраны лекарства для дополнительной терапии (например, антипсихотики), а также перечислены препараты, которые не показали эффективности в лечении этого нейродегенеративного заболевания.

Главная проблема терапии всех видов деменции заключается в том, что у нас сейчас нет эффективного средства, качественно решающего проблему деменции. В прошлой статье я рассказывал , что часть случаев деменции является обратимыми, например, при дефиците некоторых витаминов или при нормотензивной гидроцефалии. Устранив эти причины, мы получим улучшение когнитивного статуса пациента, вплоть до полного восстановления утраченных функций.

К сожалению, только небольшая часть из всех случаев деменций относится к обратимым. Подавляющее большинство пациентов с этим диагнозом имеют прогрессирующее нейродегенеративное или сосудистое (что встречается реже ) поражение головного мозга. Сложность заключается в том, что мы недостаточно хорошо понимаем, какие конкретно процессы приводят к гибели нервных клеток и как в них можно вмешаться, чтобы предотвратить, замедлить или отсрочить гибель нейронов.

Показательным примером будет история с бета-амилоидом. Огромное количество лабораторий занимались изучением патогенеза болезни Альцгеймера. Было выяснено, что при этой болезни в нейронах и за его пределами накапливается патологически измененный белок — бета-амилоид. Он тут же был объявлен главным виновником болезни Альцгеймера, и на трон взошла знаменитая бета-амилоидная гипотеза . Итогом ее царствования стало то, что фармацевтические компании нацелились на поиск лекарств, способных растворять отложения белка, но не обращали внимание на другие варианты. Результаты лабораторных и клинических исследований этих препаратов показали отрицательные результаты или нулевую эффективность. Бета-амилоидная гипотеза превратилась в бета-амилоидное разочарование.

В чем же тогда заключается лечение альцгеймеровской и других типов деменций? Существующие препараты замедляют прогрессирование когнитивного снижения у пациентов с деменцией, что выражается во временном улучшении или сохранении навыков самообслуживания, а также снижают потребность в использовании других медикаментозных средств в будущем (например, антипсихотиков). При этом мы не достигаем модификации болезни (т.е. при помощи препаратов не получается воздействовать на причины болезни, мы можем только компенсировать нанесенный ею урон), несмотря на стоимость препаратов от 1000 до 4000 рублей в месяц. Тем не менее течение деменции со специальным медикаментозным сопровождением проходит в среднем мягче, чем в случае отказа от терапии деменции. Сами по себе противодементные препараты способны убрать поведенческие нарушения и некоторые психотические симптомы. Это важно, поскольку снижает медикаментозную нагрузку на пациентов пожилого возраста, которые обычно и так принимают несколько препаратов.

Еще один важный вопрос: когда надо начинать терапию противодементными средствами? Ответ простой — как можно раньше, сразу после постановки диагноза деменции. Польза от противодементной терапии сомнительна в профилактике деменции, но при наличии заболевания терапию надо начинать как можно раньше. Часто пациент с деменцией оказывается на приеме у врача с далеко зашедшей деменцией, которую уже не получается скорректировать лекарствами. Своевременное начало лекарственной терапии позволит сохранить больше навыков для самостоятельной жизни и отложит тот момент, когда пожилому человеку понадобится постоянное присутствие других людей рядом для ухода.

Для начала надо разобраться с теми препаратами, которые исследовались в отношении болезни Альцгеймера как средства, влияющие на течение деменции. Некоторые из них до сих пор рекомендуются для терапии этого состояния, но доказательств их эффективности нет.

Часто можно услышать, что курение снижает риск альцгеймеровской деменции. Вероятно, подразумевается, что никотин из сигарет способен стимулировать ацетилхолинэргическую систему головного мозга , страдающую при болезни Альцгеймера. При этом опускается тот факт, что курение само по себе увеличивает риск развития сосудистых заболеваний, в т.ч. атеросклероза артерий, снабжающих головной мозг. Ишемия, возникающая вследствие этого, может привести к сосудистой деменции, а также может быть фактором, увеличивающим вероятность развития альцгеймеровской деменции. Несмотря на логические противоречия в использовании никотина, это вопрос был исследован. Оказалось, что вдыхание никотина не работает для предотвращения болезни Альцгеймера.

Как было сказано выше, атеросклероз — фактор риска развития альцгеймеровской деменции. Для успешной борьбы с отложением липопротеидов используются статины — препараты, подавляющие эффективность одного из ферментов, который синтезирует холестерин. Логично предположить, что использование статинов будет способствовать более благоприятному течению болезни Альцгеймера, но эта надежда не оправдалась .

Еще одно средство, которое вмешивается в работу нейромедиаторных систем и которое рассматривалось для терапии альцгеймеровской деменции — это селегилин. В основном он увеличивает количество дофамина в центральной нервной системе. Это тоже оказывается неподходящим эффектом для болезни Альцгеймера, при которой ключевым изменением в нейромедиаторных системах является уменьшение количества ацетилхолина, а не дофамина. Снижение выработки дофамина происходит при болезни Паркинсона. Как и ожидалось, селегилин не показал своей эффективности в отношении болезни Альцгеймера.

НПВС и вещества, связывающие бета-амилоид

Одна из функций бета-амилоида в норме — участие в иммунных реакциях тканей головного мозга. Поэтому ряд исследователей пришли к выводу , что уменьшение воспалительных реакций может улучшить состояние пациента с болезнью Альцгеймера. Для этого можно, например, назначить пациенту нестероидные противовоспалительны средства (НПВС). При этом сейчас известно, что такие НПВС, как индометацин и ибупрофен , не показали никакой эффективности в отношении прогрессирования альцгеймеровской деменции. Другая попытка уменьшения воспалительных реакций в мозге — использование препаратов, способных связывать бета-амилоид в лабораторных условиях и содержащих в своем составе ионы металлов. Это оказалось неэффективным для лечения БА также, как и прием препаратов омега-3-жирных кислот и витамина B12 .

Пора заканчивать с неудачами. Переходим к тем препаратам, которые оказались эффективны для терапии деменции при болезни Альцгеймера.

В настоящее время существуют четыре препарата, которые показали свою эффективность в лечении болезни Альцгеймера. Это три ингибитора ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) — галантамин, донепезил и ривастигмин, и один препарат, влияющий на глутаматную систему головного мозга — мемантин .

Действие препаратов из группы иАХЭ основано на том, что при болезни Альцгеймера и некоторых других деменциях происходит уменьшение активности ацетилхолиновой системы передачи сигналов в головном мозге, а иАХЭ позволяют его частично компенсировать. Они блокируют специфический фермент, который уничтожает ацетилхолин в синаптический щели. В результате ацетилхолина становится больше и трансмиссия сигналов идет эффективнее. В настоящее время у нас есть доказательства, что все три иАХЭ эффективны в терапии альцгеймеровской деменции на ранних этапах заболевания. Также существуют отдельные доказательства для каждого из иАХЭ: для донепезила , галантамина и ривастигмина .

Как уже было сказано выше, чем раньше начинается терапия, тем существеннее положительное влияние на когнитивные функции пациента и его повседневную жизнь. Надо сразу оговориться, что иАХЭ не являются препаратами, воздействующим на причину заболевания, а только частично уменьшающими дефицит одного из нейромедиаторов в головном мозге пациента. Типичные побочные эффекты иАХЭ — это тошнота, рвота, замедление сердечного ритма (для всех иАХЭ), кожное раздражение и сыпь (при использовании ривастигмина в виде пластырей). Их надо отслеживать при использовании пациентом этой группы препаратов.

В некоторых случаях врачи рекомендуют совмещать терапию иАХЭ с приёмом мемантина, но польза от этого не очевидна , а стоимость терапии существенно возрастает. Для терапии деменции при болезни Альцгеймера лучше использовать монотерапию, при этом лечение стоит начинать с ранних стадий заболевания.

Кроме собственно противодементных препаратов, которые являются базовыми для терапии, при альцгеймеровской деменции могут быть использованы другие препараты. Было обнаружено, что препарат ницерголин обладает положительным действием на когнитивные функции и улучшает повседневное функционирование пациентов с деменцией. Однако, он требует лучшего изучения, например, при додементном когнитивном снижении и в сочетании с противодементными препаратами.

Часто при болезни Альцгеймера у пациента могут возникать такие психиатрические симптомы, как возбуждение, нарушения в поведении (в т.ч. и неприемлемая сексуальная активность), дезориентировка, галлюцинации и бредовые идеи. При появлении этих признаков рекомендовано использование антипсихотиков — препаратов, применяющихся для лечения шизофрении, биполярного аффективного расстройства и ряда других психических расстройств.

В основном в исследованиях речь идет об использовании атипичного антипсихотика рисперидона , но также можно применять кветиапин и оланзапин . Рекомендуется начинать с минимальных доз, медленно наращивать дозировку, чтобы избежать побочных эффектов, и не использовать препарат длительно, если есть такая возможность. Существуют данные , что использование антипсихотиков приводит к увеличению смертности у пациентов с деменцией, но они требуют дополнительной проверки. Кроме этого рекомендуется взвешивать риски и пользу от назначения антипсихотиков. Иногда они необходимы для того, чтобы предотвратить вред для пациента и окружающих. Например, если пациент с деменцией сбегает из дома, проявляет агрессию к окружающим, наносит себе повреждения, испытывает галлюцинации или высказывает бредовые идеи, то применение антипсихотиков целесообразно. В других случаях возможно использовать поведенческие методы коррекции, которые необходимо обсудить с врачом в конкретной ситуации.

Еще одна проблема при болезни Альцгеймера — это эпилепсия, возникшая вследствие нейродегенеративных изменений. Судорожные приступы могут существенно ухудшать состояние пациента, но на данный момент у нас мало сведений о том, какие препараты лучше подходят для терапии эпилепсии при болезни Альцгеймера из-за узости клинической проблемы.

На текущем этапе развития медицинских знаний терапия деменций напоминает не эффективный и понятный процесс, а попытку замедлить ход автомобиля, который вначале медленно, но постепенно набирая скорость, движется с горы. У нас нет успехов в лечении нейродегенеративных процессов, приводящих к деменции, которые можно было бы сравнить с успехами в лечении инфекционных заболеваний или онкологии.

Истекшая неделя принесла сразу две научные новости, дающие надежду на победу над болезнью, от которой в мире страдают десятки миллионов человек

29 января 2019 11:10

Эту заметку можно было бы начать с рассуждения о том, как ужасна болезнь Альцгеймера, как обидно к концу жизни потерять разум и как это омрачит жизнь ваших близких. Но такие вещи полагается произносить с серьезным и скорбным лицом, и потому эту часть мы по возможности сократим: скажем лишь, что в США затраты на лечение и уход за пациентами с Альцгеймером достигают четверти триллиона долларов в год. На соответствующие исследования выделяются огромные суммы — куда большие, чем, к примеру, на выяснение тайны происхождения жизни или эволюции Вселенной. В общем, если бы проблему удалось решить радикально, высвободилось бы много ресурсов, которые можно пристроить к полезному делу.

Новости о том, что в такой-то лаборатории распутали еще один затейливый механизм, лежащий в основе болезни, поступают не реже раза в месяц. Между тем практические успехи очень скромны: последнее лекарство от Альцгеймера одобрено FDA еще в 2003 году. С тех пор обнадеживающих новостей практически не было.

И вот представьте, какой сюрприз: на протяжении одной недели — вдруг сразу две научных работы. Да еще и не просто рассуждающие, что там и как, а предлагающие конкретный путь действий. Вот они.

Наш просвещенный читатель наверняка знает, что в этой передаче участвуют вещества-нейромедиаторы. Самый знаменитый из них — дофамин, под действием которого нам хочется чего-то несказанного типа любви. Известен и ацетилхолин, как-то связанный с памятью и концентрацией внимания (кстати, ацетилхолиновая система у больных Альцгеймером находится в полном расстройстве). А самый загадочный и непопулярный из нейромедиаторов — аминокислота глутамат, та самая, которую для вкуса добавляют в порошковые супы. Если съесть за один раз нечеловечески много сухих супов, можно ощутить легкий психотропный эффект глутамата: небольшое приятное возбуждение. К счастью, глутамат из пищи до мозга обычно не доходит. Зато тот глутамат, что там уже есть, выполняет важнейшую функцию: передает сигналы между большинством мозговых нейронов. Около 40% всех наших нейронов — глутаминэргические. И вот функция этих нейронов при болезни Альцгеймера заметно ослаблена, и ее кое-как можно поправить с помощью мемантина.

С этой исходной точки и стартовала группа исследователей, в основном китайского происхождения, работающая в университете штата Нью-Йорк, что в Баффало. Знали они и еще кое-что: в клетках префронтальной коры пациентов с болезнью Альцгеймера замечено повышенное метилирование гистонов.

Ингибиторы метилтрансфераз вводили пока не людям, а подопытным мышам, моделирующим развитие человеческой болезни. Результат был ошеломляющим: у мышей почти полностью восстановились когнитивные функции. Эффект был недолгим — около недели — однако спросите у родственников больных старческой деменцией, хотят ли они видеть у своих подопечных хотя бы такое кратковременное просветление сознания. Возможно, на основе ингибиторов метилтрансфераз можно будет разработать человеческие препараты, предназначенные для регулярного приема.

Исследователи подчеркивают, что использованные соединения никоим образом не действовали на главного персонажа болезни Альцгеймера — амилоидные бляшки в мозгу. Очевидно, они действуют не на причину, а на следствие. С другой стороны, повлиять на метилирование гистонов в клетках мозга — значит вторгнуться в самые интимные механизмы эпигенетики. От этих механизмов наверняка зависит не только работа генов глутаматных рецепторов, но и многое другое. Сам экспериментальный результат — полное восстановление когнитивной функции — позволяет предположить, что нащупан хоть и не ключевой, но важный элемент цепочки. Когда ваш родственник уже совсем перестал что-либо соображать и вдруг начал снова — это такой праздник, который невозможно испортить никакими научными оговорками об ограниченности возможностей метода.

А нам, бессердечным популяризаторам, эта история нравится тем, что в ней участвуют фундаментальные генетические механизмы — метилирование гистонов, то есть эпигенетика. Об этом писать гораздо интереснее, чем про какие-то специальные медицинские штуки. Ведь могло же оказаться и так, что причина болезни Альцгеймера — какие-нибудь унылые бактерии, живущие во рту, и где нам тогда развернуться, блеснуть широкой биологической эрудицией?

Кстати, кажется, именно так оно и оказалось.

Есть такая бактерия — порфиромонада (P. gingivalis). Живет она во рту, а именно на деснах, примерно у трети человечества. А еще порфиромонаду иногда находили после вскрытия в мозгу пациентов, страдавших от болезни Альцгеймера. До поры до времени казалось, что эти факты лежат далеко в стороне от магистральной линии исследования. Главная история с болезнью Альцгеймера вращалась вокруг амилоида и тау-белка, накапливающихся в мозгу. Однако все попытки контролировать накопление этих белков и таким образом остановить Альцгеймера неизменно проваливались. Тут-то и забрезжила идея: может быть, тау-белок и амилоидные бляшки — не причина болезни, а всего лишь реакция организма, его защита от патологического процесса, движимого совершенно другой причиной?

Но самая прекрасная часть истории в том, что с порфиромонадой и ее гингипаинами оказалось не так уж сложно справиться. Саму бактерию можно убивать антибиотиками (хотя она довольно быстро развивает устойчивость к ним). А против гингипаинов вполне эффективны вещества-ингибиторы: исследователи говорят, что с их помощью можно не только остановить поражение нейронов, но даже восстановить их функцию.

Фармацевтическая компания Cortexyme еще в октябре прошлого года объявила, что препараты на основе блокаторов гингипаина прошли первоначальные испытания на людях. Согласно предварительным результатам, состояние пациентов улучшилось. Позже в этом году обещают более масштабные испытания, а там недалеко и до одобрения FDA.

Будем надеяться, ученые успеют выпустить на рынок препарат еще до того, как наш собственный Альцгеймер расцветет в полную силу. После 85 лет, говорят, этот недуг настигает каждого третьего. В России сегодня проживает миллион пациентов. Многие из них до лекарства не доживут. Это печальное свойство прогресса: он не имеет обратной силы. Расскажите Пушкину об антибиотиках, или умершим от дифтерии младенцам о волшебной силе прививок, и они вас не услышат.

Зато можно утешаться тем, что будущие поколения людей — сколько их будет, зависит в том числе и от нашего поведения, — проживут свои земные жизни без такой назойливой неприятности, как старческая деменция. Приятно думать, что такой подарок им сделало именно наше поколение. Если конечно, из тех научных работ, о которых мы сегодня рассказали, действительно выйдет что-то путное.

Читайте также: