Железо в базальных ганглиях

а) Терминология:

1. Сокращения:
• Пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация (ПКАН)
• Инфантильная нейроаксональная дистрофия (ИНАД)
• Нейродегенерация с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ)

2. Определение:
• Группа нейродегенеративных нарушений, характеризующаяся дистонией, паркинсонизмом и мышечной спастичностью:
о Вызывается мутациями в гене L-ферритина FTL1
о Все мутации приводят к аномальному накоплению Fe в базальных ганглиях
о Включает ПКАН, ИНАД, ацерулоплазминемию и т.д.:
- Тельца Леви, набухание аксонов, гиперфосфорилированные тау-белки при некоторых подтипах

б) Визуализация:

1. Общие характеристики нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ):
• Лучший диагностический критерий:
о Снижение интенсивности сигнала на Т2-ВИ от бледных шаров (БШ)
• Локализация:
о ПКАН и ИНАД:
- БШ, черная субстанция (ЧС) ± зубчатые ядра (ЗЯ)
о Нейроферритинопатия и ацерулоплазминемия:
- БШ, ЧС, ЗЯ, кора, полосатое тело и таламус

2. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТс Т2-ВИ* (градиентноеэхо) или изображения, взвешенные по восприимчивости магнитного поля (SWI)

3. КТ признаки нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ):
• Бесконтрастная КТ:
о Атрофия больших полушарий и мозжечка при PANK2-негативной нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ)

в) Дифференциальная диагностика нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ):

1. Нормальные процессы отложения железа:
• Визуализируется на ЗТ
• Наблюдается при нормальном процессе старения

3. Рассеянный склероз (PC):
• Накопление железа в базальных ганглиях связано с PC
• Должны быть другие классические демиелинизирующие поражения

4. Поверхностный сидероз:
• Перегрузка железом вследствие переливания крови или рецидивирующих кровоизлияний в ЦНС

5. Гемохроматоз:
• Поражение печени и селезенки обычно происходит до поражения ЦНС

г) Патология:

1. Общие характеристики нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ):
• Генетика:
о Аутосомно-рецессивные мутации генов PANK2, PLA2G6 и СР
о Аутосомно-доминантная мутация гена FTL

2. Макроскопические и хирургические особенности:
• Накопление железа, пигментация цвета ржавчины

д) Клиническая картина:

1. Проявления нейродегенерации с отложением железа в головном мозге (НОЖГМ):
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Атаксия, дизартрия, дистония
о Дегенерация сетчатки и атрофия зрительных нервов
• Другие признаки/симптомы:
о Ацерулоплазминемия: дебют во взрослом возрасте с триадой, включающей диабет, дегенерацию сетчатки и двигательные нарушения
о Нейроферритинопатия: дебют во взрослом возрасте с хореей или дистонией

2. Демография:
• Возраст:
о ПКАН: классический вариант- возраст

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.4.2019

Болезнь Галлервордена-Шпатца ( ригидность прогрессирующая ) – редкое наследственное нейродегенеративное заболевание, при котором происходит поражение базальных ганглиев, и накопление в них железа.

Накопительные процессы происходят в черной субстанции и в бледном шаре. Также в коре головного мозга наблюдаются изменения в нервных клетках, появление пигментированных нейроглий, и глиальных клеток, сходных с глиями при болезни Альцгеймера.

Впервые болезнь была описана немецкими исследователями Юлиусом Галлерворденом и Гуго Шпатцем, именами которых и была названа.

Однако в современной международной медицинской практике болезнь называют нейродегенерацией с отложением железа в головном мозге (NBIA). Отказ от первоначального названия связан с тем, что Юлиус Галлерворден вел исследования эвтаназии в фашистской Германии.

Заболевание считается редким, на 1 миллион человек приходится до 3 человека, имеющих болезнь. Данная нейродегенерация может приводить к паркинсонизму, дистонии, деменции, смерти.

Особенности генетического сбоя

Болезнь Галлервордена-Шпатца это наследственная генетическая патология. Заболевание может быть как семейным, так и спорадическим (случайным), однако всегда передается по наследству. Болезнь относится к аутносомно-рецессивному типу наследования.

Для передачи болезни оба родителя должны быть гетерозиготными носителями заболевания и иметь одну мутировавшую аллель.

Болезнь вызывается мутацией в гене пантотенат-киназы (PANK2) который находится в 20 хромосоме в локусе 20р12.3–р13. Ген пантотенат-киназы отвечает за кодирование протеина пантотенат-киназы 2, который в свою очередь сдерживает процесс накопления аминокислоты цистеина и пантетеина.

В результате происходит образование химических соединений с ионами железа, которые имеют негативное воздействие на белки и дают старт процессам перекисного окисления, что приводит к программируемой клеточной гибели нейронов. Вместо отмерших нейронов нарастает глиальная ткань (вспомогательные клетки нервной ткани).

Патологические процессы происходят в бледном шаре, красных ядрах и черном веществе (субстанции nigra). В них скапливается субстанция зеленовато-коричневого цвета, которая содержит железо. Помимо этого в белом веществе головного мозга, коре головного мозга, периферических нервных стволах и спинном мозге наблюдаются сфероидные нейроаксональные образования (расширения аксонов с разрастанием тубулярных и мембранных структур).

Формы патологии

У синдрома Галлервордена — Шпатца выделяют три формы. Деление основано на возрасте, в котором начинается развитие заболевания:

1. Детская форма. Начало развития болезни происходит в возрасте до 10 лет.
2. Ювенильная (подростковая) форма. Болезнь развивается в период от 10 до 18 лет.
3. Взрослая (атипичная) форма. Болезнь манифестирует после 18 лет.

Особенности клинической картины

Признаки данной патологии могут варьироваться в каждом конкретном случае, и проявление симптомов зависит от формы болезни у индивида.

Детская форма Галлервордена Шпатца проявляется в возрасте между 5 и 10 годами. Считается классической формой болезни.

В подавляющем количестве случаев (90%) заболевание начинается с торсионной дистонии, которая поражает мышцы ног. У больного происходит сокращение мышц, затрудняется ходьба, изменяется походка. Затем поражаются мышцы лица, глотки и туловища.

Возможно присутствие блефароспазма, спазма кистей, спастической кривошеи, лицевого гемиспазма. Треть пациентов имеют мышечную ригидность, гипокинезию, тремор (признаки синдрома паркинсонизма).

К типичным признакам детской формы болезни также относят:

• эпилептический синдром;
• агрессивность;
• умственную отсталость (возникает из-за ухудшения памяти и внимания);
• асоциальность;
• зрительные нарушения (атрофия зрительных нервов, дегенерация сетчатки);
• психические расстройства.

Подростковая форма развивается и протекает более медленно. В начале болезни проявляются:

• фокальная торсионная дистония (чаще всего затрагивает мышцы конечностей и челюстно-ротовые мышцы);
• нейропсихологические расстройства;
• поведенческие расстройства;
• интеллектуальные расстройства.

Атипичная форма болезни – наиболее редкая (15% случаев заболевания), и протекает отлично от первых двух форм. Для этой формы наиболее характерны такие симптомы:

• синдром паркинсонизма с невозможностью сохранять равновесие в положении стоя;
• непроизвольные движения в разных частях тела, дистония, хорея и атетоз (замедленные и порывистые движения), гемибаллизм (размашистые движения), миоклония (не длительные мышечные спазмы);
• деменция;
• эпилептический синдром;
• депрессивность, агрессия;
• патологические рефлексы, которые возникают вследствие разрушительных процессов в нейронах головного мозга.

Диагностические критерии и методики

Основные критерии для диагностики:

• начало болезни до 30 лет;
• типичная картина в результатах МРТ;
• постоянное развитие симптомов;
• экстрапирамидальные синдромы;
• пирамидные знаки;
• эпилептические приступы;
• когнитивные нарушения;
• пигментная дегенерация сетчатки;
• наличие болезни в семейном анамнезе.

Болезнь необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, которые имеют сходную клиническую картину: хореей Гентингтона, болезнью Вильсона-Коновалова, хореоакантоцитозом, болезнью Мачадо-Джозефа.

Для диагностирования пациент направляют на такие обследования:

Чем могут помочь современные врачи?

В современной медицине не существует методов лечения, которые могут предотвратить или остановить болезнь Галлервордена-Шпатца.

Терапия направлена на облегчение и снятие интенсивности симптоматики:

1. При синдроме паркинсонизма назначают агонисты дофамина (Проноран, Прамипексол, Мирапекс, Пирибедил), амантадины
   (Симметрел, Мидантан). Однако часто наблюдается резистентность синдрома к лечению.
2. Для купирования гиперкинезов используют вальпроаты (Конвулекс, Депакин, Энкорат), бензодиазепины (Клоназепам, Диазепам).
3. Для снятия спастичности мышц применяются миорелаксанты (Мидокалм, Баклофен).
4. Эпилептические приступы снимаются вальпроатами, Томапаксом.
5. При когнитивных нарушениях применяют Глиатилин, Нейромидин.
6. Для лечения психических нарушений рекомендуют прием нейролептиков (Клоназепама, Кветиапина, Рисполента), антидепрессантов (Дапоксетина, Циталопрама, Венлафаксина).

Появляются и новейшие методы лечения болезни. К ним относятся терапия путем введения пантотеновой кислоты, магнитная стимуляция головного мозга (бледного шара).

Печально, но не безнадежно

При болезни Галлервордена-Шпатца симптомы постоянно прогрессируют. Наиболее тяжело протекает детская форма заболевания. Полная инвалидизация индивида наступает через 10-15 лет с момента первого проявления клинических проявлений.

Наиболее благоприятное развитие болезни прогнозируется при взрослой форме болезни. Особенно в случае слабой выраженности деменции.

Терапия позволяет сохранить относительное качество жизни пациента и его способность к самообслуживанию. Продолжительность жизни при атипичной форме болезни Галлервордена-Шпатца может составлять более 20 лет.

Болезнь Галлервордена — Шпатца – нейродегенеративное заболевание, которое сопровождается накапливанием железа в базальных ганглиях.

МКБ-10	G23.0
МКБ-9	333.0
DiseasesDB	29462
MeSH	D006211
OMIM	234200
MedlinePlus	001225
eMedicine	neuro/151

Содержание

• Общая информация
• Причины и патогенез
• Симптомы
• Диагностика
• Лечение
• Прогноз
• Профилактика

Общая информация

Базальные ганглии – нейронные подкорковые узлы, находящиеся в центральном белом веществе полушарий. Они состоят из полосатого тела, стриатума и чечевицеобразного ядра. В структуру последнего входят бледный шар и скорлупа. Кроме того, к базальным ганглиям относится часть черной субстанции – звена экстрапирамидной системы.

Предназначение базальных ганглиев:

• регуляция двигательных и вегетативных функций (дыхания, работы сердечно-сосудистой системы);
• участие в интегративных процессах высшей нервной деятельности.

При болезни Галлервордена — Шпатца в бледном шаре и черном веществе накапливается железо, что приводит к нарушению их работы. Как следствие, возникают моторные дисфункции и психические расстройства. Впервые заболевание было описано в 1922 году медиками Юлиусом Галлерворденом и Хуго Шпатцем. Оно встречается у 3 человек из 1000000.

Причины и патогенез

Болезнь Галлервордена — Шпатца относится к наследственным патологиям: она передается по аутосомно-рецессивному принципу. Однако в медицинской литературе описаны не только семейные случаи заболевания, но и спорадические (случайные).

Причина развития недуга – мутации в PANK2-гене, расположенном в 20-й хромосоме. Он отвечает за кодирование пантотенат киназы. Данный фермент участвует в биосинтезе коэнзима А, который ускоряет фосфорилирование пантотената, пантина и N-пантотенилцистеина.

Генетический дефект приводит к снижению выработки пантотенат киназы. Как следствие, в базальных ганглиях накапливается аминокислота цистеин, обладающая способностью связывать ионы железа. В результате в мозгу формируются устойчивые соединения, провоцирующие разрушение нейрональных протеинов.

Апоптоз (гибель) нейронов усиливается под влиянием окислительных реакций, в которых участвуют свободные радикалы. В итоге разрушенные нейроны замещаются глиями – вспомогательными клетками нервной ткани.

Патологоанатомическая картина болезни Галлервордена — Шпатца характеризуется такими признаками, как:

• накапливание пигмента, содержащего железо, в бледном шаре, черной субстанции и красных ядрах, из-за чего эти зоны приобретают желтовато-коричневый оттенок;
• нейроаксональные образования (аксоны с локальными расширениями) в базальных ганглиях, коре полушарий и периферических нервах;
• гибель нейронов в разных отделах мозга;
• диффузная демиелинизация – разрушение оболочки нервных волокон.

Общий обмен железа при этом не нарушен – его количество в сыворотке крови не превышает нормы.

Симптомы

В зависимости от возраста, в котором появляются симптомы, выделяют три варианта болезни Галлервордена — Шпатца:

• инфантильный – манифестация в 1-3 года;
• типичный детский – 4-15 лет;
• поздний – 16-20 лет и старше.

Существует еще одна классификация:

• детская форма – дебют в 4-10 лет;
• ювенильная – 10-18 лет;
• взрослая (атипичная) – после 18 лет.

Патология отличается полиморфизмом симптомов. В большинстве случаев она проявляется после 5 лет. Типичные признаки детской формы:

• дистония нижних конечностей – сокращение мышц, приводящее к изменению походки;
• генерализация двигательных расстройств – постепенно в процесс вовлекаются мышцы туловища, лица, глотки, при этом наблюдаются кривошея, спазм кистей, блефароспазм и так далее;
• синдром паркинсонизма, который сопровождается гипокинезией, ригидностью мышц и тремором в состоянии покоя;
• эпилептические припадки;
• зрительные расстройства – дегенерация сетчатки, атрофия зрительных нервов;
• умственная отсталость в результате ухудшения внимания и памяти;
• агрессивность, асоциальность.

Ювенильная форма характеризуется дистонией мышц конечностей и челюстно-ротовой области, а также нейропсихологическими и поведенческими расстройствами.

Атипичный вариант болезни Галлервордена — Шпатца, дебютирующий после 18-20 лет, встречается редко – в 15% случаев. Он сопровождается такими симптомами, как:

• синдром паркинсонизма с постуральной неустойчивостью – невозможностью поддерживать равновесие;
• гиперкинезы в виде дистонии, хореоатетоза (комбинации порывистых и замедленных движений), гемибаллизма (размашистых движений с одной стороны тела), миоклонии (кратковременных мышечных спазмов);
• деменция – стойкое снижение интеллектуальных способностей;
• пирамидные знаки – патологические рефлексы, возникающие из-за поражения нейронов головного мозга.

Диагностика

Болезнь Галлервордена — Шпатца диагностируется на основании клинических симптомов, которые устанавливаются в ходе неврологического обследования. Кроме того, проводятся генетический тест, показывающий мутацию в PANK2-гене, и магнитно-резонансная томография мозга.

Позитронно-эмиссионная томография показывает снижение кровотока в стриатуме, бледном шаре и лобно-теменных долях.

Болезнь Галлервордена — Шпатца дифференцируют от болезни Вильсона-Коновалова и нейроакантоцитоза.

Лечение

Лечение болезни Галлервордена — Шпатца направлено на облегчение симптомов. Терапии, способной повлиять на причину патологии, пока не существует.

Основные медикаментозные средства:

• дефероксамин, феррипрокс – хелаторы железа, которые способны образовывать с ним химические связи и препятствовать его накоплению, но при рассматриваемом заболевании они малоэффективны;
• леводопа – противопаркинсоническое средство;
• антихолинергики для уменьшения выраженности гиперкинезов;
• баклофен, бензодиазепины, миорелаксанты и инъекции диаспора для расслабления мышц и снятия боли;
• нейромидин и глиатилин для коррекции когнитивных нарушений;
• атипичные нейролептики для лечения психических расстройств.

К новейшим методам терапии болезни Галлервордена — Шпатца относятся введение пантотеновой кислоты и магнитная стимуляция мозга.

Прогноз

Болезнь Галлервордена — Шпатца характеризуется неуклонным прогрессированием симптомов. Наиболее агрессивное течение свойственно детской форме: через 6-15 лет после проявления патологии наступает полная инвалидизация.

Поздний вариант болезни имеет более благоприятный прогноз, особенно если сопровождается маловыраженной деменцией. Благодаря терапии степень симптомов можно снизить, и сохранить способность пациента к самообслуживанию. Средняя продолжительность атипичной формы заболевания – 20 и больше лет.

Профилактика

Профилактика болезни Галлервордена — Шпатца невозможна из-за ее генетической этиологии.

МКБ-10

• Причины болезни Галлервордена-Шпатца
• Симптомы болезни Галлервордена-Шпатца
• Диагностика болезни Галлервордена-Шпатца
• Лечение и прогноз болезни Галлервордена-Шпатца
• Цены на лечение

Общие сведения

Болезнь Галлервордена-Шпатца описана в 1922 г. немецкими морфологами, в честь которых и получила свое название. К наиболее типичным клиническим маркерам данной патологии относят гиперкинезы, синдром паркинсонизма, интеллектуальное снижение, атрофию зрительных нервов, пигментную ретинопатию. Болезнь Галлервордена-Шпатца встречается крайне редко. В зависимости от времени ее манифестации различают детскую, ювенильную (подростковую) и взрослую формы. Ранее заболевание диагностировалось лишь посмертно по данным аутопсии. После внедрения в практическую неврологию МРТ стала возможна прижизненная постановка диагноза. Прорыв в изучении этиологии был сделан в 2001 г., когда было установлено, что в основе заболевания лежит генетический дефект, обуславливающий нарушения в синтезе фермента пантотенаткиназы. После этого болезнь Галлервордена-Шпатца была официально переименована в пантотенаткиназа-ассоциированную нейродегенерацию.

Причины болезни Галлервордена-Шпатца

Болезнь Галлервордена-Шпатца является генетической патологией, носящей как семейный, так и спорадический характер, передающейся по наследству аутосомно-рецессивным путем. Генетическим субстратом выступают аберрации в гене пантотенаткиназы (локус 20р12.3–р13 20-й хромосомы). Всего известно более 50 мутаций. Результатом генетического дефекта является уменьшение продукции пантотенаткиназы, что ведет к аккумуляции в базальных структурах цистеина. Последний образует устойчивые химические соединения с ионами железа, которые неблагоприятно воздействуют на белки и запускают процесс перекисного окисления, приводящий к апоптозу нейронов. На месте некротизированных нейронов происходит разрастание глиальной ткани.

Описанный патологический процесс затрагивает преимущественно бледный шар и черное вещество (субстанцию nigra), где морфологически обнаруживаются внеклеточные отложения железа, имеющие коричневую пигментацию. Кроме этого, имеют место сфероидные периаксональные образования, расположенные в белом церебральном веществе, коре мозга, спинном мозге и периферических нервных стволах.

Симптомы болезни Галлервордена-Шпатца

Классическим вариантом болезни Галлервордена-Шпатца считается ранняя детская форма с клинической манифестацией в период от 4 до 10 лет (обычно после 5-летнего возраста). В 90% случаев первым признаком заболевания выступает торсионная дистония, затрагивающая мышцы ног. Ведущей жалобой является затруднение ходьбы. Затем, как правило, происходит генерализация процесса с его распространением на мышцы глотки, лица, туловища. Наряду с генерализованными вариантами могут отмечаться мультифокальный или сегментарный тип дистонии. Наиболее часто наблюдается писчий спазм, блефароспазм, лицевой параспазм, спастическая кривошея. У трети пациентов отмечаются признаки паркинсонизма: мышечная ригидность и гипокинезия. В ряде случаев имеют место эпилептические приступы.

Болезнь Галлервордена-Шпатца характеризуется когнитивными расстройствами в виде снижения внимательности и памяти с постепенным развитием олигофрении; психическими изменениями с преобладанием агрессивности и асоциального поведения. Отмечается дизартрия. У большинства больных имеются нарушения остроты зрения. В 68% случаев они обусловлены атрофией зрительных нервов, в 29% случаев — пигментной ретинопатией. Для детской формы болезни Галлервордена-Шпатца типично быстрое прогрессирование с полной потерей в течение 10-15 лет способности к передвижению.

Подростковый вариант болезни Галлервордена-Шпатца проявляется в возрасте от 10 до 18 лет и характеризуется более замедленным течением. Дебютирует проявлениями фокальной торсионной дистонии, наиболее часто в мышцах конечностей или ортомандибулярной области. Сопровождается психическими, интеллектуальными и поведенческими расстройствами.

Диагностика болезни Галлервордена-Шпатца

Благодаря полиморфизму симптоматики, постановка диагноза болезни Галлервордена-Шпатца представляет трудную задачу для неврологов. Основными критериями заболевания считаются дебют в возрасте до 30 лет, экстрапирамидные расстройства, неуклонное прогрессирование симптомов, наличие типичной МРТ-картины. К дополнительным признакам отнесены наличие пирамидных знаков, прогрессирующее интеллектуальное снижение, эпиприступы, атрофия зрительных нервов, пигментная атрофия сетчатки, аутосомное наследование по рецессивному типу.

В диагностике опираются на данные неврологического статуса и электроэнцефалографии. При нарушении зрения проводят консультацию офтальмолога, визиометрию, офтальмоскопию. Определение типа наследования осуществляет генетик путем составления генеалогического древа. Возможна ДНК-диагностика (поиск мутаций в гене пантотенаткиназы). При проведении ПЭТ головного мозга удается выявить сниженный метаболизм в зоне паллидума. Основанием для исключения болезни Галлервордена-Шпатца является наличие симптомов другой патологии, в рамки которой может укладываться имеющаяся клиническая картина: болезни Вильсона, хореи Гентингтона, нейроакантоцитоза, болезни Мачадо-Джозефа.

Лечение и прогноз болезни Галлервордена-Шпатца

В настоящее время болезнь Галлервордена-Шпатца не имеет эффективных методов лечения. Попытки терапии препятствующими накоплению железа хелатными соединениями (дефероксамином) и антиоксидантами не имели успеха. В связи с этим применяется симптоматическое лечение. Синдром паркинсонизма служит показанием к назначению дофаминовых агонистов (пирибедила, прамипексола) или производных амантадина. Однако при данном заболевании он, как правило, резистентен к проводимому лечению.

При гиперкинезах применяют вальпроаты, бензодиазепины (диазепам, клоназепам). При спастике рекомендованы миорелаксанты (баклофен, толперизона гидрохлорид), при эпиприступах — топирамат или вальпроаты, при когнитивных расстройствах — ипидакрин и холина альфосцерат, при психических отклонениях — нейролептики (рисперидон, кветиапин, клоназепам), антидепрессанты 3-го поколения (венлафаксин, циталопрам, дапоксетин).

Симптоматическая терапия болезни Галлервордена-Шпатца позволяет уменьшить проявленность клинических симптомов, продлить способность пациентов к самообслуживанию. Вместе с тем продолжается разработка новых способов лечения. Исследуется эффективность применения пантотеновой кислоты. Получены данные о положительном влиянии на течение заболевания магнитной стимуляции бледного шара.

Прогноз зависит от формы заболевания. Наиболее неблагоприятное течение имеет ранняя форма, при которой полная инвалидизация наступает в промежутке от 10 до 15 лет с момента дебюта симптомов. Более благоприятен взрослый вариант, особенно в случаях, когда деменция слабо выражена. Его средняя продолжительность составляет более 20 лет.

В 1922 году два ученых из Германии, Юлиус Галлеворден и Гуго Шпатц, занялись изучением следующего клинического случая: в семье из 12 человек у пяти сестер наблюдались прогрессирующая деменция и дизартрия. Данные аутопсии показали, что в многочисленных областях головного мозга ткани были окрашены в коричневый цвет. В частности, интерес представляла окраска в области чёрной субстанции и базальных ядер. Описанное заболевание получило название синдрома Галлевордена — Шпатца и было под ним известно вплоть до недавнего времени, пока не была установлена роль исследователей в проведении экспериментов над заключенными в нацистской Германии, после чего эпоним сменили на нейродегенерацию с отложением железа в головном мозге (Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA).

Рисунок 1. Т2-взвешенные снимки. А - здоровый пацент. В - идиопатическая NBIA, стрелкой обозначена зона гипоинтенсивности в медиальном бледном шаре. С - PKAN, регион гиперинтенсивности (тонкая стрелка) окружён гипоинтенсивной зоной (толстая стрелка), так же в медиальном бледном шаре, т.н "глаз тигра" - типичное для PKAN распределение железа.

До 2001 года синдромом Галлевордена — Шпатца называли все формы NBIA, однако после открытия первого NBIA-ассоциированного гена от этого пришлось отказаться. Изученный ген исследователи связали с пантотенат-киназно связанной нейродегенерацией (Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, PKAN) — самой распространенной формой нейродегенерации с отложением железа. В течение последующих лет были открыты и другие генные мутации и фенотипы нейродегенерации: в 2006 году была обнаружена мутация гена PLA2G6, кодирующего фосфолипазу А2, приводящая к возникновению PLA2G6-ассоциированной нейродегенерации (PLAN), в 2011 — ген C19orf12 был идентифицирован как ответственный за нейродегенерацию, ассоциированную с белками митохондриальной мембраны (MPAN). Еще более недавно в спектр NBIA включили еще одно заболевание: бета-пропеллерный белок-ассоциированную нейродегенерацию (BPAN). Вместе эти четыре подтипа нейродегенерации с отложением железа являются наиболее часто встречающимися и диагностируемыми (более чем 62 % от всех случаев).

Рисунок 2. Частота встречаемости подтипов NBIA.

В спектр также были включены еще 6 более редких подтипов: нейроферритинопатия, ацерулоплазминемия, болезнь Куфора — Ракеба, нейродегенерация, связанная с гидроксилазой жирных кислот (FAHN), синдром Вудхауза — Сакати и COASY-протеин-ассоциированная нейродегенерация (CoPAN). Большая часть заболеваний, объединенных термином NBIA наследуется аутосомно-рецессивно, за исключением BPAN и нейроферритинопатии, которые наследуются Х-сцепленно доминантно и аутосомно-доминантно соответственно.

В случаях, когда этиология заболевания не может быть установлена, пациенту диагностируют идиопатическую нейродегенерацию с накоплением железа. Особенно усложняется постановка диагноза в том случае, если пациент — единственный в семье человек с заболеванием. Даже если есть вероятность наследования болезни по аутосомно-рецессивному типу, это следует подтвердить при помощи проведения молекулярно-генетического исследования.

Течение заболевания очень сильно варьирует: манифест может случиться в любом возрасте, начиная от младенчества. Прогрессируют симптомы в ряде случаев стремительно, а в ряде — медленно, с длительными периодами стабильности. Конкретно симптоматика определяется генетическими механизмами, вызвавшими нейродегенерацию, но факторы, влияющие на тяжесть и скорость прогрессирования все еще остаются неизвестны.

Характерными признаками NBIA являются прогрессирующая дистония, дизартрия, спастичность, паркинсонизм и отставание в интеллектуальном развитии. Часто симптомы сопровождаются дегенерацией сетчатки и атрофией зрительного нерва. Среди нейропатологических признаков отмечают не только накопление железа, но еще и образование аксональных сфероидов в ЦНС и иногда в периферических нервах.

Существует корреляция между скоростью прогрессирования болезни и возрастом появления первых симпотомов. Несмотря на это, были зарегистрированы случаи очень быстрого ухудшения состояния у лиц с манифестом в раннем подростковом возрасте вплоть до смерти до достижения 20 лет. Напротив, есть и пациенты, дожившие до 50 лет, несмотря на проявление первых симптомов в возрасте до 10.

По мере ухудшения состояния пациентам часто требуется кормление через гастральный зонд из-за развития дисфагии. Гастроэзофагеальный рефлюкс и запоры становятся хронической проблемой для больных на поздних стадиях заболевания. Обычно причиной смерти становятся вторичные осложнения, например, аспирационная пневмония и истощение.

Исторически, NBIA ассоциировалась исследователями с нарушениями интеллекта. В исследовании с 16 пациентами с PKAN оба из проведенных тестирований выявили отрицательную корреляцию уровня IQ с тяжестью заболевания. То есть испытуемые с самыми тяжелыми проявлениями хуже всего справились с тестами.

В случае если речь идет о других формах заболевания из спектра, постановка диагноза может оказаться гораздо более затруднительной, чем при PKAN. В этом случае на помощь приходит МРТ, подходящая для первичного определения формы нейродегенерации, тем самым наталкивая врача на выбор правильного молекулярно-генетического исследования. МРТ головного мозга является стандартным методом исследования для описываемой группы заболеваний. Более новые нейровизуализационные технологии, например, магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), предположительно, тоже могут оказаться полезными для постановки диагноза, однако на данный момент это достоверно неизвестно.

По определению в базальных ганглиях людей с NBIA определяется ненормально высокое количество железа. Обычно эти зоны определяются как гипоинтенсивные участки бледного шара и ретикулярной части черной субстанции на Т2-взвешенных снимках. На Т1-взвешенных снимках эти области изоинтенсивны, что помогает отличить их от отложений кальция и прочих изменений. При идиопатической нейродегенерации с накоплением железа участки его аккумуляции могут встречаться в красном ядре, зубчатом ядре, скорлупе и хвостатом ядре. После постановки диагноза проводить повторные исследования при помощи МРТ не имеет смысла. Следует помнить, что порой диагностика с целью выявления конкретной формы NBIA может занять несколько лет. Например, в случае болезни Куфора — Ракеба или PLAN накопление железа может произойти только в ряде случаев.

Как фармакологические, так и хирургические вмешательства могут быть направлены только на паллиативную терапию в связи с этиологией нейродегенераций. Многие из этих вмешательств предоставляют лишь временное улучшение, поэтому для поддержания максимального высокого качества жизни пациента необходимы периодические корректировки хода лечения. Наиболее эффективными препаратами для снятия дистонии и спастичности являются баклофен и тригексифенидил. Как правило, пациенты с PKAN не реагируют на L-дофа, в то время, как пациенты с другими формами NBIA и паркинсонизмом в некоторых случаях реагируют на L-дофа, особенно в редких случаях, характеризующихся ранними задержками развития и проявлением дистонии уже во взрослом возрасте. Ботулотоксин может быть полезен для пациентов, чье качество жизни может быть улучшено терапией конкретной части тела. Например, инъекции в мышцы лица способствуют улучшению речи и способности к самостоятельному питанию.