Аллергический бронхолегочный аспергиллез у детей клинические рекомендации

А.В.Кулешов 1 , В.С.Митрофанов 2 , Е.В. Свирщевская 3 .
1 НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, Москва; 2 НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, 3 Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Москва, Россия.

Резюме

С учетом собственного опыта ведения более 40 пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом рассмотрены диагностические и лечебные подходы к этому заболеванию.
Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, итраконазол

Частота заболевания
Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Частота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (таблица 1).

Таблица 1. Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза у пациентов с бронхиальной астмой.

Год	Автор (страна)	Выборка	Частота
1968	Henderson et al. (Великобритания)	46 пациентов с астмой из пульмонологического отделения	11%-22%
1981	Basich et al. (США)	42 амбулаторных пациента со стероидозависимой астмой	7%-14%
1985	Chetty, et al. (Индия)	107 амбулаторных детей с персистирующей астмой	15%
1988	Greenberger, Patterson (США)	531 амбулаторных пациентов с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus	6%
1991	Schwartz, Greenberger (США)	100 амбулаторных пациента с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus	28%
2000	Kumar, Gaur (Индия)	200 пациентов с астмой, периодически получавших системные кортикостерориды	16%
2007	Maurya V. et al. (Индия)[1]	105 пациентов с астмой	7,6%
2005	Кулешов А.В. (Россия) [2]	180 пациентов с астмой в пульмонологическом стационар	3,6%

Выделение группы риска имеет ключевое значение для идентификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. Maurya и соавт. (2005) [1] обследовали 105 больных бронхиальной астмой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном Aspergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соответствии всех восьми больших критериев. В результате обследования 28,5% обследованных имели положительный тест на Aspergillus, одиннадцать (10,4%) имели положительный специфический тест на IgG и восемь (7,6%) имели положительную реакцию на сывороточные преципитины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), то есть у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе наблюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к Aspergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее Eaton T. et al. (2000) обследовали 255 больных астмой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к A. fumigatus отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ от 25 до 49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скриннинговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Патогенез АБЛА

Критерии диагностики АБЛА

Такой набор критериев даже с первого взгляда представляется слишком громоздким. К тому же почти все критерии нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость критериев диагноза и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (таблица 2).

При оценке клинических критериев, следует помнить, что, несмотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важнейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструкции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться позднее, уже после появления инфильтратов и длительного лечения пациента от предполагаемой пневмонии и туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но не исключают его.

Однако следует отметить, что в настоящее время наличие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА (Patterson R., 1986; Greenberger P., 1993)[4], поскольку описаны варианты течения этого заболевания и без бронхоэктазов. В связи с этим выделены две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе лабораторного исследования – серопозитивные (АБЛА-СП), то есть без рентгенологических признаков.
Лабораторные критерии также не являются однозначными. Эозинофилия периферической крови на момент обследования может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой бронхиальной астмы. Необходимо тщательное изучение анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из стационаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 ед/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в ед/мл. Это приводит к некоторой путанице при оценке результатов, так как 1 ед равна 2,4 нг и соответствующий классическим критериям показатель IgE при пересчете на единицы резко понижается и становиться равен чуть более 400 ед/мл. Опять же, если процесс находится в ремиссии или же пациент получает системные КС, то этот показатель может быть еще ниже. Также следует помнить, что IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми являются лишь три: бронхиальная астма (синдром бронхиальной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к A. fumigatus, без которых верифицировать диагноз АБЛА просто невозможно. Кожные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно являются полезным исследованием, но во многих случаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или приемом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные средства), однако главной проблемой этого метода является отсутствие стандартных антигенов для постановки кожных проб. В целом мы считаем, что определение специфических IgE и IgG к A. fumigatus является более стабильным и стандартным методом диагностики АБЛА.

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диагноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в таблице 3:

Пациентов с АБЛА обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, как туберкулез легких. Следует констатировать, что практически во всех наших наблюдениях выявление АБЛА носило случайный характер и по-прежнему остается прерогативой специализированных учреждений. Основным заболеванием, с которым проводится дифференциальная диагностика АБЛА при наличии бронхоцентрических инфильтратов, является туберкулез легких.

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длительного течения, отсутствием своевременной диагностики и специфического лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя лишь 6 месяцев от начала клинических проявлений заболевания. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающая с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра не разрешалась, появилось подозрение на наличие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостатические средства. Лишь после этого совершенно случайно был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в течении АБЛА выделяют пять стадий (таблица 4).

Таблица 4. Критерии различных стадий аллергического бронхолегочного аспергиллеза.

Стадии	Рентгенологические инфильтраты	Уровень общего IgE	Комментарии
I (Острая)	Верхняя/средняя доли	↑↑
II (Ремиссия)	Нет	↑ / норма	Отсутствие инфильтратов более 6 месяцев после отмены системных кортикостероидов
III (Обострение)	Верхняя/средняя доли	↑↑	Подъем общего IgE более чем в два раза
IV (Гормонозависимая астма)	Обычно отсутствуют, но могут и определяться	↑ / норма
V (Фиброз)	Легочный фиброз, полости, буллы	↑ / норма

Лечение АБЛА

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является удаление инфекционного агента, находящегося в дыхательных путях как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препаратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Использование новых азолов, таких как вориконазол, описано лишь для отдельных случаев АБЛА [6] и пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Основным результатом лечения противогрибковыми средствами может быть переход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Рандомизированное контролируемое исследование, при котором одна группа больных АБЛА (n=55) получала итраконазол 400 мг в сутки 16 недель, а другая – плацебо, показало, что в группе, получавшей итраконазол, было меньше обострений, требующих назначения системных КС, также отмечено снижение уровня общего IgE и IgG к A. fumigatus по сравнению с группой, получавших плацебо [7]. Несмотря на то, что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эффект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижения дозы или полной отмены системных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Режимы дозирования итраконазола при АБЛА четко не регламентированы: обычно назначают от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки), длительность лечения варьировала от 2 до 8 месяцев. Фармакокинетика итраконазола хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг в сутки. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, позволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при довольно длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высоких дозах способствует проявлению его токсичности, существенно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффективности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 месяцев. В большинстве случаев мы использовали итраконазол в течение 6 недель. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необходимо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и серологическим тестам, эозинофилией. Уровень общего IgE на фоне лечения КС понижается, но обычно остается высоким даже в период ремиссии.

Специфическое лечение способствует устранению воспаления, активизации системы мукоцилиарного клиренса, предотвращению повторной колонизации а, значит, и новых обострений АБЛА. Мы наблюдали ремиссию АБЛА в течение 6 лет после лечения преднизолоном и итраконазолом у молодой женщины.
Контроль над эффективностью терапии осуществляется преимущественно рентгенологическими и спирометрическими методами. Оценка серологических параметров также имеет важное значение, поскольку определяет необходимость проведения повторных курсов антифунгальной терапии еще до начала выраженных клинических проявлений. Следует помнить, что обострение симптомов бронхиальной астмы после достижения ремиссии АБЛА может быть обусловлено не только обострением АБЛА, но другими факторами, такими как вирусные инфекции. В таких случаях проведение антифунгальной терапии не показано. Другие показатели крови, такие как эозинофилия, играют вспомогательную роль, однако рост числа эозинофилов наряду с клинической симптоматикой может предполагать наличие обострения АБЛА.

Версия: Клинические рекомендации РФ (Россия)

Общая информация

Союз педиатров России

Клинические рекомендации: Бронхоэктазы у детей

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Бронхоэктазы (БЭ) представляют собой локализованное необратимое расширение бронхов, сопровождающееся воспалительными изменениями в бронхиальной стенке и окружающей паренхиме с развитием фиброза.

Классификация

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Распространенность бронхоэктазов (БЭ) в популяции точно неизвестна. Выявляемость БЭ в разных странах может зависеть от различных причин, в том числе, от доступности медицинского оборудования с визуализацией хорошего качества.

Диагностика

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Перкуторно над легкими может выслушиваться коробочный оттенок звука и/или участки притупления, при аускультации – ослабление дыхания, сухие и разнокалиберные (преимущественно среднепузырчатые) влажные хрипы локальные или распространенные, в зависимости от объема поражения.

(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C).

Дифференциальный диагноз

Лечение

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C).

Комментарий: Могут применяться: сальбутамол ж,вк , для длительной терапии - пролонгированные препараты – салметерол, формотерол ж,вк . Также могут быть использованы ипратропия бромид ж,вк или ипратропия бромид+фенотерол ж,вк Все препараты назначаются в возрастных дозировках.

Прогноз

Профилактика

Пациентам с БЭ целесообразно проведение вакцинации против пневмококковой и гемофильной инфекций, ежегодная вакцинация от гриппа. Следует помнить об особенностях вакцинопрофилактики у детей с иммунодефицитными состояниями.

Информация

Кинезитерапия определяется как применение научно обоснованных принципов тренировки, адаптированных для повышения силы, выносливости и мобильности лиц с функциональными ограничениями или тех, кому требуется расширение физических возможностей.

Критерии оценки качества оказания медицинской помощи

Вид медицинской помощи	специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь
Возрастная группа	дети
Условия оказания медицинской помощи	стационарно, в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи	плановая
Фаза заболевания, другие характеристики (при наличии)

№	Критерий	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнена консультация врачом-пульмонологом	C	1
2	Выполнена компьютерная томографии органов грудной полости (при постановке диагноза)	C	1
3	Выполнено бактериологическое исследование мокроты (индуцированной мокроты, трахеального аспирата) с определением чувствительности возбудителя к антибиотиками и другим лекарственным препаратам (если не было проведено в течение предшествующего 1 года (минимум))	C	1
4	Выполнено дополнительные исследования для уточнения этиологии бронхоэктазов (по показаниям)	C	1
5	Выполнено исследование функции внешнего дыхания (при отсутствии противопоказаний)	C	1
6	Выполнено исследование газов крови и/или пульсоксиметрия	C	1
7	Выполнена трахеобронхоскопия (при необходимости исследования бронхоальвеолярного лаважа и/или взятия биоптата слизистой оболочки бронха и/или диагностики/удаления инородного тела бронха)	C	1
8	Выполнена эхокардиография с допплеровским анализом (измерение градиента давления на легочной артерии) (если не была проведена в течение предшествующего 1 года)	C	1
9	Проведена терапия антибактериальными лекарственными препаратами (при обострении хронического воспалительного бронхолегочного процесса согласно чувствительности выявленного возбудителя или анамнестическим данным о возбудителе и его чувствительности и при отсутствии медицинских противопоказаний)	C	2
10	Выполнена бронхоспазмолитическая терапия (при наличии обратимой обструкции нижних дыхательных путей)	C	1
11	Проведена кинезитерапия (при наличии показаний и отсутствии противопоказаний)	А	1

Степень достоверности рекомендаций	Соотношение риска и преимуществ	Методологическое качество имеющихся доказательств	Пояснения по применению рекомендаций
Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот		Сильная рекомендация, которая может использоваться в большинстве случаев у преимущественного количества пациентов без каких-либо изменений и исключений
	Польза отчетливо превалирует над рисками и затратами, либо наоборот	Доказательства, основанные на результатах РКИ, выполненных с некоторыми ограничениями (противоречивые результаты, методологические ошибки, косвенные или случайные и т.п.), либо других веских основаниях. Дальнейшие исследования (если они проводятся), вероятно, окажут влияние на нашу уверенность в оценке соотношения пользы и риска и могут изменить ее.	Сильная рекомендация, применение которой возможно в большинстве случаев
	Польза, вероятно, будет превалировать над возможными рисками и затратами, либо наоборот	Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемном клиническом опыте, результатах РКИ, выполненных с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределенная.	Относительно сильная рекомендация, которая может быть изменена при получении доказательств более высокого качества
	Польза сопоставима с возможными рисками и затратами		Польза сопоставима с рисками и осложнениями, однако в этой оценке есть неопределенность.		Неоднозначность в оценке соотношения пользы, рисков и осложнений; польза может быть сопоставима с возможными рисками и осложнениями.	Доказательства, основанные на обсервационных исследованиях, бессистемного клинического опыта или РКИ с существенными недостатками. Любая оценка эффекта расценивается как неопределенная.	Очень слабая рекомендация; альтернативные подходы могут быть использованы в равной степени.

1. Стандарт специализированной медицинской помощи при бронхоэктатической болезни (Приказ Минздрава России от 28.12.2012 N 1596н).

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов
Бронхоэктазы – расширение бронхов, вызванное различными причинами. Бронхоэктазы нарушают нормальный отток слизи из дыхательных путей, что приводит к застою мокроты и воспалению, поэтому у пациентов часто отмечается кашель с выделением мокроты, нередко у такого ребенка доктора выслушивают влажные и/или сухие локальные или распространенные хрипы в легких, а при присоединении обычной вирусной инфекции эти явления могут усиливаться. Прогноз по продолжительности жизни и социализации при бронхоэктазах зависит от распространенности поражения, причины заболевания и следования рекомендациям врача. Адекватное своевременное и регулярное лечение, а также реабилитация способствуют улучшению прогноза и качества жизни у большинства больных. Диагностика и лечение пациентов с бронхоэктазами проводится врачом пульмонологом. Исключительно важным является ежедневное проведение мероприятий, способствующих очистке дыхательных путей. Этим техникам и методикам обучает врач в специализированном пульмонологическом отделении (центре). Бронхоэктазы в большинстве случаев – не противопоказание для проведения плановой вакцинации. Более того, детей с этим заболеванием следует привить от пневмококковой, гемофильной инфекции, а также рекомендуется ежегодная вакцинация от гриппа. Детям с бронхоэктазами на фоне первичных иммунодефицитных состояний, решение о проведении иммунизации, ее объеме и выборе вакцин решается в зависимости от типа иммунодефицита.

Приложение Г1. Визуализация БЭ у детей.

Рисунок 1. Баллонирующие БЭ при синдроме Вильямса-Кэмпбелла

Рисунок 2. БЭ при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе

Рисунок 3. Цилиндрические БЭ и пневмосклероз при ПЦД.

Рисунок 4. Мешотчатые БЭ при муковисцидозе.

Рисунок 5. Смешанные БЭ при муковисцидозе.

Рисунок 6. Веретенообразные БЭ.

Рисунок 7. Варикозные БЭ при муковисцидозе.

Рисунок 8. Поствоспалительные БЭ.

Victor E. Ortega

, MD, PhD, Center for Genomics and Personalized Medicine Research, Wake Forest School of Medicine;

, MD, Wake Forest School of Medicine

Last full review/revision March 2017 by Victor E. Ortega, MD, PhD; Emily J. Pennington, MD

АБЛА развивается в том случае, если дыхательные пути пациента с бронхиальной астмой или муковисцидозом колонизирует Aspergillus (грибы находятся в почве).

Патофизиология

По неясным причинам колонизация у этих пациентов вызывает выработку антител (IgE и IgG) и реакции клеточного иммуни-тета (реакции гиперчувствительности I, III и IV типа) на антигены Aspergillus, что приводит к частым, повторным обострениям бронхиальной астмы. Со временем, иммунные реакции, в сочетании с прямым токсическим действием гриба, приводят к повреждению дыхательных путей с развитием дилатации и, в конечном счете, бронхоэктазов и фиброза. Гистологически заболевание характеризуется обтурацией дыхательных путей слизью, эозинофильной пневмонией, инфильтрацией альвеолярных перегородок плазматическими и мононуклеарными клетками и увеличением количества бронхиолярных слизистых желез и кубических клеток.

В редких случаях другие грибы, такие как Penicillium, Candida, Curvularia, Helminthosporium и Drechslera, приводят к развитию идентичного синдрома, который носит название аллергический бронхопульмональный микоз; при этом бронхиальная астма или муковисцидоз отсутствуют.

Aspergillus находится в просвете дыхательных путей, но инвазии не происходит. Таким образом, АБПА нужно дифференцировать с инвазивным аспергиллезом, который встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом; аспергилломами, которые представляют собой скопления Aspergillus у пациентов с кавернами или кистами легких; с редкой аспергиллезной Aspergillus пневмонией, которая встречается у больных, длительно получающих низкие дозы преднизолона (например, больные с ХОБЛ). Несмотря на явные различия, наблюдались совпадающие синдромы.

Клинические проявления

Симптомы аналогичны таковым при обострении бронхиальной астме или легочного муковисцидоза; также наблюдается кашель с мокротой грязно-зеленого или коричневого цвета, иногда – кровохарканье. Лихорадка, головная боль и анорексия – частые системные симптомы тяжелого заболевания. Симптомы – это проявления обструкции дыхательных путей, специфичными являются хрипы и удлинение выдоха, которые наблюдаются и при обострении бронхиальной астмы.

Диагностика

Бронхиальная астма в анамнезе

Рентген грудной клетки или КТ с высоким разрешением

Инъекционная кожная проба сантигенами Aspergillus

AspergillusПреципитины Aspergillus в крови

Положительный посев мокроты на наличие видов Aspergillus (или, реже, других грибков)

Заболевание следует заподозрить у пациентов с бронхиальной астмой при частых обострениях, наличии мигрирующих или неразрешающихся инфильтратов по данным рентгенографии органов грудной клетки (за счет ателектаза, обусловленного наличием слизистой пробки и закупорки бронха), признаках бронхоэктазов по данным визуализирующих методов, положительном результате посева мокроты на A. fumigatus или выраженной эозинофилии периферической крови.

Было предложено несколько диагностических критериев ( Диагностические критерии аллергического бронхопульмонального аспергиллеза), но практически в каждом случае оценивают не все критерии.

Когда диагноз уже заподозрен, оптимальным первым шагом будет кожная инъекционная проба с антигенами Aspergillus. Немедленная реакция на пробу есть поводом к измерению уровней сывороточного IgE и антител к Aspergillus (преципитинов), поскольку до 25% пациентов с астмой без аллергического бронхолёгочного аспергиллеза могут иметь положительный кожный тест. Уровень IgE > 1000 нг/мл (> 417 МЕ/мл) и положительная преципитация указывают на диагноз, который должен быть подтвержден измерением специфических иммуноглобулинов к Aspergillus (до 10% здоровых пациентов имеют циркулирующие преципитины). В случае подозрения на АБПА, диагноз подтверждает концентрация специфичных антител IgG и IgE к A. fumigatus, если она, по крайней мере в два раза выше, чем у пациентов без АБПА.

В случаях, когда результаты анализов расходятся, например, когда уровень IgE в сыворотке повышен, однако не выявлены иммуноглобулины, специфичные к A. fumigatus, анализ следует повторить, и пациента следует наблюдать в течение длительного времени, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез — заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель — Aspergillus spp. , обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики.

1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов.

2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл –1 , уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность.

3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких.

4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.

Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя — аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG , IgA и IgE , направленные против антигенов Aspergillus spp.

В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем. В этом случае бронхи обычно сильно повреждены.

Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных).

1. Приступы бронхиальной астмы.

2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл –1 .

3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки.

4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии.

5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен.

6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp.

7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE , уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке.

Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких.

1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол.

а. Назначают преднизон, 20—40 мг/сут или 0,5 мг/кг/сут внутрь. Назначение преднизона через день или применение ингаляционных кортикостероидов менее эффективно, поскольку не предотвращает появления новых ограниченных затемнений в легких. Механизм действия кортикостероидов для системного применения при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе неизвестен.

б. Эффект преднизона наблюдается уже через несколько суток или недель лечения. Исчезают или становятся менее выраженными все проявления заболевания, в посевах мокроты перестает определяться возбудитель. Для контроля эффективности лечения используют уровень IgE в сыворотке, поскольку он достаточно быстро снижается при стихании обострения. Скорость снижения уровня преципитирующих антител индивидуальна и не может использоваться для наблюдения больных.

в. Преднизон назначают в течение 2—3 мес, затем его дозу постепенно снижают под контролем клинических и рентгенологических показателей и уровня IgE в сыворотке. Если при снижении дозы возникает обострение, преднизон назначают вновь в дозе 10 мг/сут. Лечение проводят длительно.

Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения — бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны.

Источник: Г.Лолор-младший, Т.Фишер, Д.Адельман "Клиническая иммунология и аллергология" (пер. с англ.), Москва, "Практика", 2000