Грибовидный микоз клинические рекомендации

Проанализированы данные иммуногистохимических и морфометрических исследований имиджей биоптатов кожи 30 больных I, II и III стадиями грибовидного микоза. Определены диагностически значимые пороговые значения показателей объемной доли позитивной окраски кл

The data of Immunohistochemical and Morphometric studies of skin biopsy images of 30 patients with I, II and III stages of Mycosis Fungoides were analyzed. Diagnostically relevant threshold values of the volume fraction of positive staining cells of the dermal infiltrate with MCA CD3, CD4, CD8 and Ki67 were evaluated. These data allow to build a mathematical model which allows effectively to distinguish between early (I-IIA) and late (IIB-III) stages of Mycosis Fungoides. Clinical examples of use of this model are given.

Грибовидный микоз (ГМ) — форма первичной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы кожи, характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с наличием церебриформных ядер и сопровождающаяся этапностью развития клинических проявлений в виде пятен, бляшек и опухолей. Согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи (International society for cutaneous lymphomas, ISLE) и Европейской организации по изучению и лечению рака (European organization for research and treatment of cancer, EORTC) выделяют ранние (IA–IIA) и поздние (IIB–IVB) стадии развития ГМ. Определение стадии заболевания базируется на четырех характеристиках злокачественного процесса (T, N, M, В), когда под каждой буквой указывается число, которое характеризует морфологические элементы (пятна, папулы, бляшки, опухоли) и распространенность кожных проявлений, вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов, внутренних органов и крови [1–3].

Проведенное изучение иммуноморфологических характеристик клеток дермального инфильтрата в биоптате кожи у 30 больных ГМ продемонстрировало закономерные изменения их популяционного состава в динамике прогрессирования заболевания (табл. 1).

Как видно из табл. 1, в группе больных с поздними (IIB–III) стадиями ГМ наблюдалось достоверное увеличение количества всех зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов (CD4+), хелперно-индукторной субпопуляции лимфоцитов над супрессорно-цитотоксической (CD4+/CD8+) при сопоставлении с аналогичными показателями дермального инфильтрата у больных ранними (I–IIA) стадиями заболевания. Кроме этого было обнаружено, что у больных ГМ в IIB–III стадии показатели объемной доли позитивности Ki67 (0,053 ± 0,004) в 2,9 раза превышали аналогичные показатели у больных I–IIA стадиями заболевания, что свидетельствовало о высокой пролиферативной активности исследованных клеток дермального инфильтрата при поздних стадиях заболевания. В исследуемых группах больных ГМ отсутствовали изменения позитивной экспрессии Granzymе B+ на клетках инфильтрата и отмечалась недостоверная тенденция к увеличению количества Т-цитотоксической субпопуляции лимфоцитов (CD8+) при развитии последующих стадий заболевания.

Методом нелинейной динамики [10, 11] в исследуемых группах больных были рассчитаны пороговые значения средних объемных долей позитивного окрашивания опухолевых клеток инфильтрата МКА CD3, CD4, CD8 и Ki67, достоверно отличающие ранние и поздние стадии ГМ (табл. 2).

С учетом пороговых значений показателей объемной доли позитивной окраски клеток дермального инфильтрата МКА CD3, CD4, CD8 и Ki67 была построена математическая модель определения стадии ГМ:

F = 0,75 × X1 + 1,9 × X2 + 2,99 × X3 + 10,53 × X4 + 0,22,

где: F — суммарный диагностический индикатор указанных МКА; X1 — среднее значение объемной доли позитивной окраски CD3; X2 — среднее значение объемной доли позитивной окраски CD4; X3 — среднее значение объемной доли позитивной окраски CD8; X4 — среднее значение объемной доли позитивной окраски Ki67; 0,75, 1,9, 2,99, 10,53 и 0,22 — поправочные коэффициенты.

В качестве иллюстрации применения способа определения стадии ГМ у больных приводим следующие клинические наблюдения.

Анамнез жизни, аллергоанамнез и профессиональный маршрут у больного без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена. При общем осмотре патологических отклонений по системам и органам не выявлено. Подмышечные лимфатические узлы диаметром до 1,5–2 см, мягкие, безболезненные и подвижные при пальпации. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: кожный процесс имеет распространенный характер. На коже плеч, предплечий, груди, живота, спины и правого бедра присутствуют розовато-красные пятна и умеренно инфильтрированные бляшки диаметром до 3,5 см, округлой формы, с четкими границами и шероховатой поверхностью. На поверхности бляшек отсутствует рост волос, имеются экскориации с точечными геморрагическими корочками. Кроме этого, на коже правой половины живота имеются 4 округлых высыпания, максимально возвышающихся над уровнем кожи, которые за счет своей выраженной инфильтрации не позволяют их отнести к бляшкам или опухолям. Дермографизм белый (рис. 2).

Лабораторные данные. В общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимической гепатограмме и иммунограмме отклонений не выявлено. Комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены.

Патоморфологическое исследование биоптата кожи больного. Эпидермис неравномерно гиперплазирован, с гиперкератозом и небольшим акантозом. В верхних отделах дермы присутствуют полосовидные эпидермотропные инфильтраты из лимфоидных клеток малого и среднего размера. Дермоэпидермальная граница нечеткая, с формированием небольших единичных скоплений в эпидермисе типа микроабсцессов Потрие.

Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи больного: опухолевый инфильтрат имеет Т-клеточный иммунофенотип: клетки экспрессируют CD3, CD4 и CD8; В-лимфоциты (СD20) — в виде единичных скоплений среди опухолевых клеток.

Иммуногистохимические препараты биоптата кожи больного были подвергнуты морфометрии с использованием компьютерной программы SIAMS Photolab, вычисленные показатели составили: среднее значение объемной доли позитивной окраски CD3 = 0,263, среднее значение объемной доли позитивной окраски CD4 = 0,152, среднее значение объемной доли позитивной окраски CD8 = 0,078, среднее значение объемной доли позитивной окраски Ki67 = 0,017.

Для определения у больного стадии ГМ в уравнение были подставлены значения соответствующих признаков: F = 0,75 × 0,263 + 1,9 × 0,152 + 2,99 × 0,078 + 10,53 × 0,017 + 0,22. У данного больного было получено значение F = 1,118, что было характерно для ранней стадии ГМ (0,220 ≤ F ≤ 1,969).

На основании анамнеза, клинической картины, данных гистологического, иммуногистохимического и морфометрического методов исследования биоптата кожи больному был установлен окончательный диагноз: первичная лимфома кожи, грибовидный микоз, IIA стадия (T₂N₁M₀B₀).

Анамнез жизни, аллергоанамнез и профессиональный маршрут у больного без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена. При общем осмотре патологических отклонений по системам и органам не выявлено. Подмышечные и паховые лимфатические узлы диаметром до 1,5–2,0 см, мягкие, безболезненные и подвижные при пальпации. Физиологические отправления в норме.

Локальный статус: непораженные участки кожных покровов физиологической окраски, нормальной влажности и тургора. Видимые слизистые влажные, физиологической окраски. Кожный процесс имеет распространенный характер, поражены — грудь, живот, спина, плечи и предплечья. На коже груди, живота, предплечий и поясничной области имеются многочисленные пятна бледно-красного цвета, диаметром до 2–3 см, с четкими границами, без шелушения и экскориаций. На коже живота и спины присутствуют округлые бляшки, кирпично-красного цвета, диаметром до 6 см, с точечными геморрагическими корочками в местах экскориаций. На поверхности бляшек отсутствует рост волос, имеются единичные трещинки в местах физиологических складок кожи и незначительное мелкопластинчатое шелушение. На коже левой половины живота имеются 2 наиболее инфильтрированных образования, округлой формы, диаметром 1,8 см и 2,5 см, насыщенно-красного цвета, с гладкой поверхностью, которые по своей морфологии и размерам не позволяют их отнести либо к бляшкам, либо к опухолям. Дермографизм белый (рис. 3).

Лабораторные данные. В общем анализе крови, общем анализе мочи и иммунограмме отклонений не выявлено. В биохимической гепатограмме — повышение общего билирубина до 24,3 мкмоль/л. Комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены.

Иммуногистохимические препараты биоптата кожи больного были подвергнуты морфометрии, при этом средние значения объемной доли позитивной окраски составили: CD3 = 0,606, CD4 = 0,56, CD8 = 0,24, Ki67 = 0,059.

Для определения стадии ГМ в уравнение были подставлены значения соответствующих признаков: F = 0,75 × 0,606 + 1,9 × 0,56 + 2,99 × 0,24 + 10,53 × 0,059 + 0,22. У данного больного было получено значение F = 3,07, что было характерно для поздних стадий ГМ (1,970 ≤ F ≤ 4,973).

На основании анамнеза, клинической картины, результатов патоморфологического, иммуногистохимического и морфометрического методов исследования биоптата кожи больному Г. был установлен окончательный диагноз: первичная лимфома кожи, грибовидный микоз, IIB стадия (T₃N₁M₀B₀). С целью назначения профильной терапии больной был направлен к гематологу.

Проведенный анализ иммуноморфологических характеристик клеток дермального инфильтрата больных продемонстрировал закономерные изменения их популяционного состава в динамике прогрессирования заболевания.

Результаты использования математической модели определения стадии ГМ в 97,3% совпали с экспертной оценкой и патоморфологической верификацией диагноза у больных, причем 100% достоверность была зафиксирована у больных с поздними стадиями ГМ (IIB–III), что является особенно актуальным для этой группы больных с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Литература

1. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
2. Малишевская Н. П., Кохан М. М., Соколова А. В., Куклин И. А. и соавт. Дерматоонкология (злокачественные новообразования кожи, первичные лимфомы кожи): Атлас / Под общ. ред. Н. В. Кунгурова. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2016. 168 с.
3. Вольф К., Голдсмит Л. А., Кац С. И. Дерматология Фицпатрика в клинической практике / Пер. с англ. М.: Изд. Панфилова. БИНОМ, 2012. Т. 2. С. 1514–1531.
4. Willemze R., Dreyling M. Primary cutaneous lymphoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up mze // Annals of Oncology. 2009. Vol. 20. P. 115–118.
5. Сафонова Г. Д., Кохан М. М., Зильберберг Н. В., Римар О. Г., Куклин И. А. Оптимизация диагностики и перспективы патогенетических исследований первичных лимфом кожи (обзор литературы) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014. № 12. С. 264–268.
6. Qureshi A., Pervez S. Allred scoring for ER reporting and it’s impact in clearly distinguishing ER negative from ER p ositive breast cancers // Journal Pakistan Medical Association. 2010. Vol. 60 (5). P. 350–353.
7. Allred D. C. Assessment of prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemistry // Connection. 2005. Vol. 9. P. 4–5.
8. Сыдиков А. А., Заславский Д. В., Зайцев В. С., Насыров Р. А. Иммуногистохимические критерии диагностики мелкобляшечного парапсориаза, крупнобляшечного парапсориаза и грибовидного микоза // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. С. 568–575.
9. Жуков А. С., Белоусова И. Э., Хайрутдинов В. Р. и соавт. Уровень пролиферативной активности лимфоцитов при грибовидном микозе и бляшечном псориазе // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 1. С. 30–36.
10. Сергиенко В. И., Бондарева И. Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 256 с.
11. Арнольд В. И. Математические методы классической механики. 5-е изд., стереот. М.: Едиториал УРСС, 2003. 416 с.

И. А. Куклин 1 , кандидат медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Г. Д. Сафонова, кандидат биологических наук
Н. П. Торопова, доктор медицинских наук, профессор
И. Д. Кузнецов, кандидат медицинских наук

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

Грибовидный микоз: совершенствование диагностики ранних и поздних стадий с помощью квантифицированной оценки результатов иммуногистохимического исследования биоптата кожи/ И. А. Куклин, М. М. Кохан, Г. Д. Сафонова, Н. П. Торопова, И. Д. Кузнецов
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2018; Номера страниц в выпуске: 15-19
Теги: кожа, лимфома, дерматоз, пятна, зуд

Грибовидный микоз

• Российское общество дерматовенерологов и косметологов

Оглавление

Ключевые слова

• Дерматология
• Онкология
• Гематология
• Стадирование
• Глюкокортикостероиды
• Фототерапия
• Биологическая терапия
• Химиотерапия

Список сокращений

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГМ – грибовидный микоз

ЛК – лимфомы кожи

НТ – наружная терапия

ПУВА (Psoralen + UltraViolet A) – псорален-ультрафиолет А

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

СОД – суммарная очаговая доза

ТКР – T-клеточный рецептор

ТОК – тотальное облучение кожи

УЗИ – ультразвуковое исследование

HTLV-1 (human T-lymphotropic virus type 1) - Т-лимфотропный вирус человека

Термины и определения

Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Грибовидный микоз (ГМ) – первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Cчитается, что ЛК возникают вследствие хронической антигенной стимуляции, что ведет к неконтролируемой клональной пролиферации и накоплению неопластических Т-клеток в коже. Предполагают роль золотистого стафилококка в возникновении ЛК. Некоторые исследователи сообщают о значении вируса Эпштейна-Бара и цитомегаловируса в этиологии заболевания. Есть данные о развитии ЛК у людей, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов и у ВИЧ-инфицированных.

1.3 Эпидемиология

ГМ является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжскинских лимфом, 50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость ГМ в мире равна 6-7 случаев/10 6 в год с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость ГМ составляет 0,46 случаев на 100 000 человек, в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1,0 на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Более 75% случаев ГМ наблюдается у пациентов старше 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2,0:1,0 с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1,7:1).

1.4 Кодирование по МКБ 10

С84.0 – Грибовидный микоз

1.5 Классификация

1. Грибовидный микоз (классический трехстадийный вариант)
2. Другие формы грибовидного микоза:

1. входят в ВОЗ-классификацию опухолей кожи:

• фолликулярный грибовидный микоз;
• педжетоидный ретикулез;
• синдром гранулематозной вялой кожи.

1. редко встречающиеся варианты:

• эритродермический;
• фолликулярный;
• сиринготропный;
• буллезный/везикулезный;
• гранулематозный;
• пойкилодермический;
• гиперпигментный;
• гипопигментный;
• одноочаговый;
• ладонно-подошвенный;
• гиперкератотический/веррукозный;
• вегетирующий/папилломатозный;
• ихтиозиформный;пигментно-пурпурозный;
• пустулезный.

1.6. Клиническая картина.

При классическом варианте ГМ заболевание протекает стадийно и делится на 3 клинических фазы: пятнистая (эритематозная), бляшечная и опухолевая.

Заболевание начинается с пятен разных размеров, с четкими краями, которые расположены несимметрично и чаще локализуются на ягодицах и участках кожи, защищенных от солнечного облучения – молочных железах, нижних отделов живота, в подмышечных и паховых складках, на внутренней поверхности бедер и плеч. Цвет пятен варьирует от розовато-красного до желтовато-оранжевого и коричневого оттенков. Поверхность пятен может быть морщинистой (псевдоатрофичной) и слегка лихенифицированной, в случае появления телеангиоэктазий и участков пигментации развивается пойкилодемия. В эритематозной стадии болезнь может проявляться разнообразными и нехарактерными эритемами, уртикароподобными, псориазо- и парапсориазоподобными, экземоподобными высыпаниями.

Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины, желтовато-красной или синюшной окраски. Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Образование бляшек протекает бессимптомно или сопровождается очень сильным зудом, иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части, в результате чего образуются дугообразные очаги. Разрешаются бляшки медленно и неравномерно, при разрешении в центре они приобретают кольцевидную форму.

В опухолевой стадии у больного обычно обнаруживается сочетание пятен, бляшек и узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже. Их локализация и количество могут варьировать от единичных до множественных. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Для ГМ характерно постепенное начало заболевания и медленное развитие. Высыпания часто спонтанно бесследно разрешаются. Пациенты предъявляют жалобы на высыпания на коже, которые часто сопровождаются чувством зуда.

2.2 Физикальное обследование

Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося ГМ, так как дает возможность не только заподозрить ГМ, но и определить разновидность и стадию этого заболевания, а также определить оптимальное место для получения биоптата кожи. При клиническом обследовании необходимо оценить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Клиническими симптомами, характерными для ранних стадий ГМ, являются:

• вариабельность формы, размеров и цвета высыпаний;
• феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний;
• пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи);
• множественные высыпания, несколько зон вовлечения;
• характерная локализация высыпаний на участках кожи, не подвергающихся солнечному облучению;
• зуд, сопровождающий высыпания [2,10].

2.3 Лабораторная диагностика

• Рекомендуется верификация диагноза ГМ на основании результатов гистологического исследования кожи.

Уровень убедительности рекомендаций­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение. Основными диагностическими критериями, используемыми для диагностики ГМ, являются:

При морфологическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать. [1,2,10].

Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отмена лечения любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии, в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии) [1,2,10].

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

2.5 Иная диагностика

• Рекомендуется иммуногистохимическое исследование.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: ГМ характеризуется инфильтратом из ?/? Т-хелперов – зрелых клеток памяти, которые имеют следующий иммунофенотип: ?F1+ CD3+ CD4+ CD5+ CD7+ CD8- CD45RO+. Реже встречаются Т-цитотоксический (?F1+ CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и ?/? (?F1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы. В этих случаях необходима клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и ?/? Т-клеточной лимфомы. В поздних стадиях ГМ может наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3, CD5 и CD7, появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1, гранзима В и перфорина, а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8- фенотип [1,2,10].

• Рекомендуется молекулярно-биологическое исследование.

Уровень убедительности рекомендаций ­­ D (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуется проводить стадирование ГМ согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для ГМ и синдрома Сезари (приложение Г2). Однако на практике используется более простая клиническая система стадирования, учитывающая тип кожных высыпаний, наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: Алгоритм диагностики ранних форм ГМ, предложенный Международным обществом по лимфомам кожи, содержит систему количественных показателей (приложение Г1), однако в большинстве случаев диагноз ГМ может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции [2,10].

• Рекомендуется следующий план обследования для стадий Ia и Ib: достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

• Рекомендуется следующий план обследования для стадий II, III и IV:

при наличии пятен/бляшек – определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи;

идентификация пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре;

биопсия кожи (гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, включающее следующие маркеры: CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, определение реарранжировки гена ТКР);

клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота (маркеры агрессивного течения заболевания), печеночные ферменты);

определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg, anti-HbcAg, anti-HbsAg), гепатита С, ВИЧ и HTLV-1;

УЗИ периферических лимфатических узлов;

компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза [2,10].

Уровень убедительности рекомендаций ­­ A (уровень достоверности доказательств – 1+)

Комментарии: при выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Рекомендуется проведение биопсии лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре и/или с плотной, неравномерной консистенцией (гистологическое исследование, проточная цитометрия, определение реарранжировки гена ТКР), биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией.

При выявлении специфического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами, владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами).

Оценка факторов риска неблагоприятных исходов, определяющих тактику ведения больных. Наиболее важным фактором при планировании лечения и определения прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние, средняя выживаемость для этой группы равна 12 лет. В поздних стадиях у пациентов с узлами, эритродермией, вовлечением л/у и крови, но без поражения внутренних органов средняя выживаемость равна 5 годам. Пациенты с узлами (Т3) имеют более плохой прогноз, чем с эритродермией (Т4). Внутренние органы вовлекаются редко, средняя выживаемость при этом меньше 2,5 лет. Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов, крупноклеточной трансформации и снижения количества CD8+Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендуется для лечения ранних стадий (IA-IIA) ГМ назначение наружно глюкокортикостероидных препаратов:

бетаметазон**, крем, мазь 2 раза в сутки на очаги поражения до полного разрешения высыпаний 3.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

мометазона фуроат, крем, мазь 2 раза в сутки на очаги поражения до полного разрешения высыпаний 2.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

• Рекомендуется для лечения ранних стадий (IA-IIA) ГМ назначение ретиноидов (изотретиноин) 0,5–1 мг на кг массы тела в течение 2–3 месяцев [11].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется назначение интерферона-?** (IFN-?), как препарата первой линии для IIB, III и СС в умеренно высоких дозах: 3-10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) [12].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и химиотерапией.

• Рекомендуется назначение метотрексата** 25-75 мг в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности [13].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Можно комбинировать с IFN-?.

• Рекомендуется назначение физиотерапии:

узковолнового ультрафиолетового облучения спектра В 311 нм 6.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Облучение проводится 2-3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25-1.0 Дж/см 2 ), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25-0,5 Дж/см 2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см 2 , что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме ГМ. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.

Локальной лучевой терапии 9.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10-20 Gy на курс).

Тотального облучения кожи 10.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Проводится пациентам с распространенными высыпаниями как терапия первой или второй линии в дозе 20-30 Gy с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии (максимальная доза на курс 36 Gy). ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти. РОД 1-1,2-1,5 Гр, СОД 30-40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях (эритема кожи, алопеция, дистрофия ногтей, выраженная сухость кожи), которые у большинства больных являются обратимыми ( 10% кожного покрова.

Т_2а – только пятна

Т₃ Один или более узлов (?1 см в диаметре)

Т₄ Сливающаяся эритема, покрывающая ?80% поверхности тела

Лимфатические узлы

N₀ Нет увеличения периферических лимфатических узлов, их биопсия не требуется

N₁ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 1 или NCI LN_0-2

N₂ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 2 или NCI LN₃

N₃ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология Dutch grade 3-4 или NCI LN₄, клон-позитивны или негативны

N_X Периферические лимфатические узлы увеличены, нет гистологического подтверждения

Внутренние органы

M₀ Нет вовлечения внутренних органов

M₁ Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением)

Кровь

B₀ Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют ?5% лимфоцитов периферической крови

B₁ Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют >5% лимфоцитов периферической крови

B₃ Значительное вовлечение крови: ?1000/µL клеток Сезари с позитивным клоном