Фактор некроза опухоли при подагре

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

• является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
• при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
• способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
• увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
• стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
• разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
• способствует расщеплению жировой ткани;
• провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
• участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

• тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
• нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
• менингит бактериального происхождения;
• гнойные процессы поджелудочной железы;
• сердечная недостаточность при ишемической болезни;
• хроническая патология лёгких;
• аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
• обширные ожоги;
• болезнь Крона;
• аллергические реакции;
• онкологические заболевания;
• шоковые состояния;
• псориаз, коллагенозы;
• коронарный атеросклероз;
• патология беременности;
• отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

• положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
• истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
• иммунодефицит, в том числе СПИД;
• новообразования в желудке;
• тяжёлый атопический синдром;
• мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

• В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
• Для определения стадии и формы различных болезней.
• При онкологических заболеваниях.
• Для выявления скрытых патологических процессов.
• При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
• При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

1. За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
2. Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
3. В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
4. Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
5. Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
6. Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Не лучше дело обстоит с лечением подагры. Недавно американские коллеги проанализировали, насколько оптимальна терапия пациентов с подагрой и как она соотносится с основной целью лечения в соответствии с рекомендациями АСR (снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л)) [2]. Оказалось, что только половина из 4,5 млн американцев, больных подагрой, получает уратснижающую терапию, а 2/3 больных она должна быть назначена или усилена (т. е. сывороточный уровень МК у них выше целевого). Наши данные, основанные на длительном наблюдении 160 больных подагрой, мало чем отличаются: 36% пациентов, которым был назначен аллопуринол, от приема препарата воздерживались, титровали дозу препарата до достижения целевого уровня МК всего 23% из тех, кто принимал препарат (сывороточный уровень МК был ниже 360 мкмоль/л лишь у 16% пациентов).

Цель данной работы – не столько анализ предполагаемых достоинств и недостатков тех или иных постулатов отдельных рекомендаций, сколько попытка максимально приблизить, адаптировать имеющиеся современные данные о диагностических и лекарственных возможностях к нашим реалиям.

Обычно диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита. Однако утверждение, что подагра – это прежде всего острое воспаление, сменяющееся межприступным периодом, сейчас подвергается сомнению, т. к. доказано, что воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической симптоматики [3]. Но можем ли мы поставить диагноз до развития приступа?

Условно разделим пациентов на 3 группы: с наличием гиперурикемии, но без приступов острого артрита в анамнезе; с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита; с хроническим артритом и наличием подкожных узлов, которые мы можем предположительно принять за тофус. Попытаемся применить к ним те принципы, на которых базируется диагностика подагры.

Объединяющим моментом будет наличие гиперурикемии, без которой говорить о подагре нельзя, притом, что это единственный фактор, непосредственно определяющий возможность развития заболевания. Чем выше уровень МК в крови, тем больше вероятность того, что мы имеем дело с пациентом, у которого либо уже есть подагра, либо высок риск ее возникновения. Однако этот риск не равен нулю даже при сывороточном уровне МК ниже 360 мкмоль/л; чувствительность и специфичность его невысоки; кроме того, показатель этот нестойкий, и однократно полученное нормативное его значение не позволяет диагноз отвергнуть, хотя чем он ниже, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру [4, 5]. Следует также помнить о том, что незадолго до развития и во время приступа артрита уровень МК в сыворотке крови снижается [6].

На этапе 1-го визита у пациентов с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита определяющими будут именно клинические проявления, чаще всего симптомы воспаления.

Типичные признаки артрита при подагре включают внезапное начало (максимальная интенсивность боли в 1-е сут), быстрое нарастание симптомов воспаления (боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности). Следует помнить, что эти симптомы мало чем отличаются от таковых при болезни депонирования пирофосфата кальция [14]. Отек мягкий тканей и эритема кожи могут быть выражены столь сильно, что иногда симулируют целлюлит или флебит [13].

Стойкое воспаление и формирование тофусов в области суставов кистей и стоп могут имитировать деформацию суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Можем ли мы с уверенностью говорить об определенном диагнозе подагры, если клиническая картина полностью соответствует описанной? К сожалению, нет, и вероятность ошибки, как показывает практика, довольно велика. Например, L.B. Kienhorst et al. обследовали 159 пациентов с артритом 1-го плюснефалангового сустава, 98% из которых исходно был поставлен диагноз подагры, подтвердили его только у 77% исследованных пациентов [18].

Метод относительно прост, и сложно объяснить, почему подобное исследование не является рутинным даже в крупных медицинских центрах. Можно предположить, что применение поляризационной микроскопии будет тем полезнее, чем раньше она выполнена, но ответ на вопрос, стоит ли использовать ее у пациентов на стадии асимптоматической гиперурикемии, неоднозначен. Необходимы, во-первых, наличие соответствующей аппаратуры – поляризационного микроскопа, во-вторых, навыки выполнения пункции и получения синовиальной жидкости из интактного сустава и соответствующая подготовка для проведения ее анализа. Поэтому вопрос о проведении подобного высокоинвазивного исследования всем без исключения пациентам с гиперурикемией представляется спорным [25].

Принципиально важно, что несколько поисковых работ позволили выявить тофусы или феномен двойного контура при проведении УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с асимптоматической гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7 мг/дл) [3]. Более того, по данным G.J. Puig et al., выявивших уратные депозиты (тофусы) при проведении УЗИ у 12 из 23 мужчин с асимптоматической гиперурикемией, в 8 случаях (23%) обнаруживались и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризация) в местах локализации тофусов [27]. Важно, что выявление тофусов коррелировало с длительностью гиперурикемии, которая в среднем составила 5 лет. Можно предположить, что, помимо длительности, значение в частоте выявления депозитов МК или кристаллов в случае асимптоматической гиперурикемии будет тем больше, чем выше ее уровень. Например, 15-летнее наблюдение 2046 здоровых мужчин, у которых в динамике определяли сывороточный уровень МК, показало, что 5-летняя кумулятивная частота развития подагры составила 2,0% при сывороточном уровне МК 10 мг/дл (595 мкмоль/л) [28]. Безусловно, должна быть изучена и предикторная роль других клинических факторов, их выявление может быть ключевым моментом целевого обследования отдельных групп больных для максимально ранней диагностики подагры – на преклинической стадии.

Таким образом, хотя и неправомочно приравнивать асимптоматическую гиперурикемию к подагре, возможно выделить тех пациентов, у которых она с той или иной долей вероятности разовьется.

Следующие вопросы, которые хотелось бы обсудить: как предположительно должен быть выстроен алгоритм лечения подагры, какими должны быть принципы противовоспалительной и уратснижающей терапии.

Если говорить о подагре как о хронической патологии, связанной с хроническим воспалением, то концепция лечения должна быть изменена. В лечении подагры можно выделить 4 этапа: 1-й – немедикаментозные методы профилактики и лечения, направленные на модификацию факторов риска гиперурикемии (диеты, ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии); 2-й – купирование острого приступа артрита (для этой цели традиционно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и ГК; 3-й – уратснижающая терапия, направленная на предотвращение приступов подагрического артрита и формирование тофусов; 4-й – профилактика приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [29].

Хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, некоторые из них пересмотрены. Доказано, что, в отличие от потребления пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища на сывороточный уровень МК существенно не влияет. Не составляет исключение и табуированный ранее соевый белок, потребление которого может немного повышать сывороточный уровень МК, но это не имеет клинического значения [30]. Практически во всех исследованиях, посвященных диетотерапии, изучается возможность влияния различных рационов питания на риск развития подагры, но не частоту приступов артрита у пациентов, уже имеющих диагноз подагры. Единственное проспективное исследование, проведенное как двойное слепое плацебо-контролируемое, доказало, что от некоторых пищевых продуктов для больных подагрой может быть и реальная польза: обогащенное гликомакропептидом и экстрактом молочного жира G600 обезжиренное молоко снижало риск приступов артрита в сравнении с плацебо [31]. Несколько крупных исследований показали дозозависимый эффект регулярного потребления кофе (при эпизодическом потреблении этого не происходит) вне зависимости от наличия кофеина [32, 33]. Весьма скромное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме экстракта зеленого чая [34]. Вопреки широко распространенному мнению безопасным в отношении уровня урикемии и риска развития подагры (в отличие от пива и крепких спиртных напитков) является потребление небольшого количества сухого вина, для которого показан ряд метаболически благоприятных эффектов, включая профилактику нарушений углеводного, липидного обмена, снижение АД [35, 36]. Безусловно, значение диеты в лечении подагры велико, однако в подавляющем большинстве случаев этого явно недостаточно для достижения целевого уровня МК без параллельного приема уратснижающих препаратов. Однако возможность и необходимость назначения последних должны быть оценены только после купирования острого артрита, по причине которого пациенты чаще всего и обращаются к врачу.

В идеале максимально упрощенный алгоритм лечения больного можно представить в виде схемы (рис. 1).

Первая линия противовоспалительной терапии – колхицин (алкалоид трополонового ряда, получаемый из растения безвременник осенний (Colchicum autumnale)), НПВП и ГК. Сразу следует оговориться, что возможность назначения колхицина рассмотрена не будет, т. к. в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Таким образом, выбор существенно упрощается: либо НПВП, либо ГК. Возможности НПВП изучены лучше, и именно они составляют конкуренцию колхицину при назначении пациентам с острым приступом артрита. Чем раньше назначены НПВП, тем больше вероятность достижения быстрого анальгетического эффекта. Использовать целесообразно те препараты, которые применяются для лечения острой боли, при этом дозы должны быть максимальными.

Наиболее часто в нашей стране для лечения острого приступа подагры применяется нимесулид (Найз®), противовоспалительный и анальгетический эффект которого стоек и наступает максимально быстро. По данным крупного ретроспективного исследования, в котором анализировался самостоятельный выбор симптоматической терапии пациентами с подагрой, именно нимесулид оказался наиболее часто используемым препаратом [37]. Более 2/3 пациентов отметили, что нимесулид эффективнее в отношении купирования боли в сравнении с другими НПВП, и лишь 2% посчитали, что препарат не оказывает должного анальгетического действия. Этот факт подтверждают результаты другой работы, демонстрирующие преимущества нимесулида, принимаемого в дозе 200 мг/сут, в отношении скорости наступления анальгетического эффекта и купирования других симптомов воспаления в сравнении с диклофенаком натрия (150 мг/сут) [38]. Динамическое наблюдение в рамках открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности нимесулида у 56 пациентов с подагрическим артритом, из которых 23 ранее безуспешно получали другие НПВП, 14 не могли купировать артрит на протяжении более чем 3-х мес. и 7 имели полиартикулярное поражение, показало возможность добиться полного купирования симптомов заболевания во всех наблюдаемых случаях [39].

Объясняется это быстрым достижением максимальных концентраций препарата в биологических жидкостях (достаточная для осуществления анальгезии концентрация определяется уже в течение получаса после первого приема и достигает 80% от максимальной), при этом его концентрация в очаге воспаления выше плазменной концентрации [40]. Еще одной особенностью нимесулида, предопределяющей его высокую эффективность, является возможность влиять на механизмы воспаления, не связанные с подавлением активности циклооксигеназы: ингибицию фактора некроза опухоли–α и интерлейкина (ИЛ) -6, ингибирование транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов, в результате которой снижается продукция ex vivo супероксидных анионов, ингибицию урокиназы, блокирование высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами, активацию глюкокортикоидных рецепторов [41–44].

Возможно назначение для купирования приступа артрита и ГК – либо в качестве внутрисуставных инъекций, либо внутрь (в этом случае стартовая доза преднизолона составляет 30–35 мг/сут в течение 3–5 дней, далее в течение 1 нед. препарат полностью отменяется). Но прием преднизолона ничуть не эффективнее НПВП, и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале через 90 ч после начала противоспалительной терапии пациентам с острым подагрическим артритом для преднизолона 35 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут эквивалентно при сопоставимой частоте развития нежелательных эффектов [45]. При этом тщательный мониторинг пациентов с подагрой, получивших даже однократную инъекцию бетаметазона 7 мг или инфузии метилпреднизолона 500 мг, в рамках слепого рандомизированного исследования зарегистрировал колоссальную частоту нежелательных явлений: например, у 73% пациентов отмечалось клинически значимое повышение АД, требующее медикаментозной коррекции, у 13% – признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ [46]. У части больных применение инъекций бетаметазона может приводить к нарушению показателей гликемии как в ближайшие часы, так и при длительном наблюдении [47].

При неэффективности (как правило, у наиболее тяжелого контингента больных, при полиартрите) или наличии противопоказаний к терапии НПВП и ГК, отсутствии текущей инфекции возможно назначение блокаторов ИЛ–1, опыт применения которых есть и в нашей стране (в РФ зарегистрирован блокатор ИЛ-1β канакинумаб) [48].

В подавляющем большинстве случаев купировать симптомы острого артрита удается довольно быстро, и основные сложности и ошибки в лечении возникают на следующем этапе – при подборе уратснижающей терапии. Именно с приемом препаратов, способных нормализовать сывороточный уровень МК, и отождествляется основная цель лечения – достижение целевого уровня МК в крови, при котором развитие кристаллизации МК невозможно, а имеющиеся отложения кристаллов моноурата натрия постепенно рассасываются (для пациентов с наличием тофусов, вне зависимости от их локализации, хроническим артритом, высокой частотой атак целесообразно добиваться достижения сывороточного уровня МК 480 мкмоль/л (как предлагается в критериях диагностики подагры 2006 г. с изменениями 2014 г.) следует начинать медикаментозное лечение вне зависимости от частоты приступов острого артрита. Категория пациентов, которым необходимо начинать терапию даже после первого в жизни приступа подагры, включает молодых (до 40 лет) пациентов, пациентов с наличием коморбидных заболеваний (почечная патология, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) вне зависимости от выраженности гиперурикемии.

Выбор препарата на сегодняшний день не является актуальным: в РФ зарегистрирован только аллопуринол, назначать который следует не ранее чем через 2 нед. после купирования приступа артрита в стартовой дозе не более 100 мг/сут, постепенно поднимая дозу до минимально эффективной (на 100 мг каждые 2–4 нед., максимально – 900 мг/сут), отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых увеличивается параллельно увеличению дозы. Особенно осторожно применяют препарат при наличии хронической болезни почек, однако есть данные, что у больных со сниженной функцией почек постепенное увеличение дозы аллопуринола выше лимитированной (в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации) позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [50, 51]. В ближайшее время в России возможна регистрация фебуксостата, также ингибитора ксантиноксидазы, назначение которого при хронической болезни почек предпочтительнее [52, 53].

Наименее изучена превентивная противовоспалительная терапия, направленная на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев после начала приема уратснижающих препаратов. Увеличение частоты приступов артрита при этом происходит независимо от проводимой уратснижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) [54] в результате быстрых изменений сывороточного уровня МК [55]. С целью профилактики обострений используют либо колхицин в суточной дозе 0,5–1 мг, либо НПВП в низких дозах, длительность такой терапии составляет 6 мес.

Таким образом, представленный алгоритм лечения предполагает непрерывность терапии, и ошибка на любом из этапов может привести к дальнейшему прогрессированию подагры. Лечение должно быть назначено как можно раньше, ключ к этому – ранняя диагностика заболевания.

Только для зарегистрированных пользователей

• Recent Entries
• Archive
• Friends
• Profile
• Memories

Подагра

Подагра – одна из самых распространенных артропатий. Подагра – инвалидизирующее заболевание, характеризующееся рецидивирующими приступами боли и воспаления в суставах, вызванных отложениями кристаллов мочевой кислоты в суставах и других органах и мягких тканях. Подагра может приводить к нарушению функции почек и к повреждению глаз. [4] Встречаемость возрастной дегенерации макулы у больных с подагрой выше, чем в популяции.

Подагра ассоциируется с гиперурикемией, но приступ провоцирует не сам по себе высокий уровень мочевой кислоты, а его резкое изменение. У большинства пациентов с гиперурикемией подагры нет, но если уровень мочевой кислоты остается высоким, то в течение 30 лет у 90% из них разовьется подагра. Гиперурикемия обнаруживается у 90% больных подагрой, однако подагра может развиться и без повышения уровня мочевой кислоты, например, у больных принимающих диуретики или аспирин в малых дозах.

Первичная подагра вызывается недостаточным выведением мочевой кислоты из организма или с ее гиперпродукцией. Вторичная подагра – это подагра связана с миелопролиферативными заболеваниями и с их лечением, с почечной недостаточностью, патологией почечных канальцев, отравлением свинцом, гиперпролиферативными заболеваниями кожи, дефектами ферментных систем (напр., дефицит гипоксантин-гуанин фолфорибозил трансферазы), болезнями накопления гликогена.[6]

Для окончательной постановки диагноза подагры требуется демонстрация кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости. Одним из методов диагностики подагры является рентгенография, т.к. при достаточно длительном течении болезни появляются характерные рентгенографические изменения.

Ранняя диагностика подагры и успехи фармакотерапии существенно улучшили прогноз этого заболевания, о чем свидетельствует статистика уменьшения встречаемости подагры в стадии развития тофусов. В основном тофусы в наше время встречаются у больных, которым не был вовремя поставлен диагноз, или у больных, которые либо не переносят противоподагрические препараты, либо не принимают их по какой-либо причине.

Цель лечения подагры – облегчение боли, предотвращение прогрессии заболевания и отложения кристаллов мочевой кислоты в органах (напр., в почках). [7]

Ловенхук описал симптомы подагры в 1600 г. В 1848 г сэр Альфред Гаррод установил связь подагры с гиперурикемией, однако патофизиология острого подагрического артрита была полностью описана только в 1962 г.

Кстати, только в 1962 г подагру стали дифференцировать от псевдоподагры.

Подагра – нарушение метаболизма, при котором уровень мочевой кислоты в крови повышается, что приводит к перенасыщению раствора, и, как следствие - к отложению в мягких тканях кристаллов солей мочевой кислоты. Мочевая кислота при снижении рН растворяется хуже, поэтому любой ацидоз может привести к преципитации кристаллов.

Уратные кристаллы по форме напоминают иглы. Уратные кристаллы хорошо вдны при поляризирующей микроскопии (см. рис).

Уратные кристаллы под микроскопом

Повышение уровня мочевой кислоты в крови также может быть вызвано приемом некоторых препаратов и другими (неподагрическими) болезнями. Существует также генетическая предрасположенность к подагре.[10]

Как уже было сказано, приступ подагры вызывает отложение кристаллов мочевой кислоты в синовиальной жидкости, однако само по себе наличие уратов в синовии может не вызвать воспаления и приступа подагры – это подтверждается обнаружением уратов при микроскопии в синови при отсуствии воспаления и симптомов.

Одно из объяснений этому парадоксу следущее: пучки кристаллов (микротофусы) имеют отрицательный заряд и высокую реактивность, обычно они покрыты белками (аполипопротеинами Е и В), которые физически предотвращают их связывание с рецепторами клеток .[11, 12] Приступ подагры провоцируется высвобождением непокрытых белками микротофусов (при частичном растворении микротофусов при изменении уровная уратов в крови) или преципитации кристаллов в перенасыщенном микроокружении (напр. при высвобождени уратов при повреждении клеток).

Непокрытые белками кристаллы затем взаимодействую с поверхностыми клеточными рецепторами дендритических клеток и макрофагов, что ведет к зпуску иммунного ответа.[13]

Взаимодействие с рецепторами усиливается иммуноглобулинами G (IgG).[14, 15] Активируются следущие рецепторы: Толл-подобные рецепторы, NALP3 “инфламасомы”, триггерные рецепаторы миелоидных клеток. В результате начинает вырабатывается интерлейкин-1, который в свою очередь запускает каскад ситеза проивоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, фактор хемотаксиса нейтрофилов и фактор некроза опухоли-альфа.[16, 17] Фагоцитоз нейтрофилами ведет к дальнейшему воспалительному “взрыву”.

Стихание воспаления обеспечивается сложным механизмом, в который входит устранение поврежденных нейтрофилов, покрытие уратов белковой оболочкой и выработкой противовоспалительных цитокинов IL-1RA, IL-10, трансформирующего фактора роста-бета) .[15, 18, 19, 20]

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма пуринов. Человеческий организм выводит мочевую кислоту прежде всего с мочой. Если экскреция мочевой кислоты недостаточна, она начинает накапливаться в сыворотки, и при уровне выше 400 ммоль/л (с учетом небольших вариаций в зависимости от температуры и кислотности) мочевая кислота начинает кристаллизироваться.

Большинство больных подагрой (90%) являются “недоэкскреторами”, то есть их организм производит нормальное количество мочевой кислоты, но недостаточно быстро ее выводит. Остальные 10% больных либо едят слишком богатую пуринами еду или эндогенно продуцируют слишком много мочевой кислоты.

В редких случаях перепродукция мочевой кислоты является первичной, т.е. обусловленной генетически: дефицит гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана), дефицит глюкоз-6-фосфатазы (болезнь фон Герке), дефицит фруктоз 1-фосфат альдолазы и вариант РР-рибозо-Р синтетазы.

Предполагалось наличие взаимосвязи между несколькми аутосомально доминантными нарушениями и подагрой, однако специфического генетического маркера найдено не было.

Высокая продукция мочевой кислоты встречается при состояниях быстрого синтеза/гибели клеток, что сопровождается высвобождением большого количества пуринов, т.к. последние в большом количестве содержатся в клеточных ядрах. К таким состояниям относятся миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, псориаз, гемолитические анемии, В12- и фолат-дефицитные анемии и неэффективный эритропоэз. Лизис клеток при химиотерапии, особенно при химиотерапии гематопоэтических и лимфопролиферативных заболеваний может повысить уровень мочевой кислоты. Также мочевая кислота может повышаться при избыточной физической нагрузке и ожирении.

Низкая экскреция мочевой кислоты встречается при почечной недостаточности, свинцовой нефропатии, голоде, обезвоживании, гипотиреоидизме, гиперпаратиреоидизме, наркомании и алкоголизме.

Некоторые заболевания (гипертония, диабет, почечная недостаточность, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение и ранняя менопауза) ассоциированы с более высокой встречаемостью подагры.

Продукты, богатые пуринами: анчоусы, сардини, сладкий хлеб, почки, печень, паштеты. Продукты, содержащие фруктозу, также ассоциируются с более высокой встречаемостью подагры.[21, 22]

Приступ подагры может быть спровоцирован резким увеличением или снижением уровня уратов, что приводит к преципитации кристаллов, не покрытых белковой оболочкой. Приступ подагры может быть вызван алкоголем, поеданием богатой пуринами пищи, быстрой потерей веса, голоданием, травмой, эмоциональным стрессом, кровотечением.

Помимо этого, приступ подагры также может возникнуть при изменении доз препаратов, влияющих на уровень мочевой кислоты.

Мочевую кислоту повышают петлевые и тиазидовые диуретики, аспирин, циклоспорин А.[23, 24] A

Снижают мочевую кислоту радиоконтрастные препараты, ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксостат), урикозурические препараты (пробенецид, сульфинперазон).

Хроническая уратная нефропатия возникает у больных в хронической тофусной подагрой, ураты кристаллизируются в интерстиции мозгового вещества почек и в пирамидах, что приводит к развитии воспаления и фиброзным изменениям.

Кроме того, подагра ассоциируется с другими заболеваниями, поражающими почки: гипертония и диабет.

Встречаемость подагры у мужчин составляет 5-13.6 случаев на 1000 человек, у женщин - 1.5-6.4 случаев на 1000 человек, в общей популяции – 0.27%. Встречаемость возрастает до 20% у больных с семейным анамнезом подагры.

Приступы подагры чаще возникают весной и несколько реже – зимой, причина этого неизвестна.

Подагра чаще встречается у мужчин.[22, 37] Разница объясняется более поздним началом подагры у женщин, т.к. у них болезнь возникает позже, обычно после менопаузы, т.к. эстрогены обладают легким урикозурическим эффектом.

Подагра обычно возникает после 20 лет гиперурикемии, поэтому подагра редко манифестирует у лиц моложе 30 лет. У мужчин уровень мочевой кислоты начинает возрастать после полового созревания, поэтому пик заболеваемости приходится на 40-60 лет. Если подагра возникает у пациента моложе 30 лет, следует исключить генетическую предрасположенность к гиперурикемии.[38] У женщин уровень мочевой кислоты повышается после менопаузы, поэтому пик заболеваемости приходится на 6-8 десяток жизни.

Среди пожилых встречаемость подагры составляет 1.3%.[39, 40] Более высокая распространенность подагры в этом возрасте объясняется более высокой встречаемостью метаболического синдрома в этой популяции, применением диуретиков и аспирина.

Тофусы обычно образуются спустя 10 лет после первого приступа.

Циклоспорин А вызывает ускоренное развитие подагры всего после нескольких лет гиперурикемии, даже у пременопаузальных женщин, особенно если пациенты одновременно принимают диуретики.

При условии раннего и правильного лечения прогноз при подагре благоприятен.

В течение первых 6-24 месяцев после начала урикозурической терапии или приема аллопуринола возможны повторные острые подагрические приступы.[41, 42]

Поврежденный приступами подагры суставной хрящ более подвержен последующим инфекциям. Дренирующиеся тофусы также могут вторично инфицироваться.

Гиперурикемия и подагра ассоциированы с более высокой смертностью в целом, однако пока не вполне ясно, является ли подагра независимым фактором риска повышенной смертности или повышенная смертность объясняется ассоциированностью подагры с инсулин-резистентностью, сахарным диабетом 2-го типа, абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией и гипертонией.[44, 45] Повышенный уровень мочевой кислоты коррелирует с повышением артериального давления у подростков.[46] У мужчин среднего возраста гиперурикемия является независимым факторов риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.[47]

В 2010 г Куо с сотр. показал, что подагра (но не гиперурикемия) ассоциирована с повышенным риском смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний.[48]

Пациенты с выраженной гиперурикемией должны избегать продуктов с высоким содержанием пуринов. Также рекомендуется умерить потребление алкоголя.

Пациенты должны знать, что чем раньше начато лечение приступа, тем оно более эффективно.

Боль, отек, покраснение и воспаление метатарзально-фалангового сустава (МФС) большого пальца ноги (собственно подагра) – такая манифестация типично подагрического приступа встречается в 50% случаев, а на протяжении заболевания встречается у 90% больных.

Следует помнить, что острое поражение метатарзально-фалангового сустава встречается не только при подагре, но и при псевдоподагре, саркоидозе, гонококковом артрите, псориатическом артрите и реактивном артрите.

После МФС по частоте самая частая локализация поражения при подагре: голеностопный сустав, суставы кисти и коленный сустав. На ранних стадиях подагры поражается обычно 1-2 сустава. Подагру следует заподозрить у пациента с острым моноартритом периферического сустава (кроме плечевого, т.к. поражение плечевого сустава более характерно для псевдоподагры).

Как уже было сказано, моноартрит более характерен для подагры, но при острых приступах встречается и полиартрит, также может наблюдаться поражение разных суставов в быстрой последовательности – обычно суставов на одной и той же конечности.

Приступ подагры начинается остро, боль достигает максимума через 8-12 часов. Сустав краснеет, опухает и становится исключительно болезненным, даже прикосновение простыни может вызывать дискомфорт.

Без лечения первый приступ проходит спонтанно недели через две.

Полиартритическое начало подагры встречается в 10% случаев. Типичный пациент – женщина с почечной недостаточностью, принимающая диуретик. У таких больных могут обнаруживаться узелки Гебердена и Бучарда, также у них быстрее образуются тофусы. Иногда тофусы могут появляться даже без предшествующих суставных симптомов.[50, 51, 52]

С течением времени картина подагрических приступов меняется – приступы вовлекают больше суставов, поражаются более проксимальные суставы и суставы верхних конечностей. Приступы становятся более частыми и продолжительными.

В конце концов у больных развивается хронический полиартрит, иногда симметричный, напоминающий ревматоидный артрит, что следует учитывать в дифференциальном диагнозе.

Острый приступ подагры возникает при повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке, например, при приеме пива или крепкого алкоголя, пищи с высоким содержанием пурина, при травме, кровотечении, обезвоживании, при приеме препаратов, повышающих уровень мочевой кислоты. Также острый приступ может возникнуть при резком снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке – после введения радиоконтрастных препаратов, после приема аллопуринола и урикозурических лекарств.

У пациентов с подагрой резко повышен риск образования камней в почках (в 1000 раз), поэтому у больных подагрой в анамнезе часто выявляется гематурия и приступы почечной колики. У 40% больных подагрой образование камней предшествует суставным симптомам. У 80% этих больных камни имеют исключительно уратный состав, а в 20% случаев сердцевина камня – уратная, а периферия состоит из оксалата или фосфата кальция.

Подагра часто ассоциируется с метаболическим синдромом (диабет или резистентость к инсулину, гипертензия, гипертриглицеридемия и снижение уровня липопротеинов высокой плотности), поэтому больные подагрой должны быть обследованы с кардиологической точки зрения.

У пациентов с подагрой важно исключить язвенную болезнь и почечную патологию – состояния, которые могут возникнуть при хроническом приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.

Еще одно важное замечание – если артрит сопровождается повышением температуры и симптомами интоксикации, следует исключить септический артрит, гонорейный артирт и воспаление подкожной клетчатки.

Пациенты с подагрическим приступом часто жалуются на боли в одном суставе, однако осмотреть надо все суставы.

Эритема над суставом напоминает воспаление подкожной жировой клетчатки, со стиханием воспаления может развиться десквамация кожи.

Во время приступа подагры у больных может повышаться температура, особенно если поражены несколько суставов, в этом случае следует исключить наличие очагов инфекции. Кроме того, инфекционный артрит может не только симулировать подагрический артрит, но и развиваться на его фоне.

Мигрирующий полиартрит встречается редко. Полиартритическая форма подагры поражает колени, мелкие суставы кистей и стоп. Иногда подагра начинается с туннельного синдрома запястья.

При подагре описаны случаи поражения заднего межкостного нерва при воспалении локтевого сустава.[53]

При подагре поражаются не только суставы, но и другие синовиальные структуры – суставные сумки и связки. Тофусы – скопление уратных кристаллов в мягких тканях. Без лечении они развиваются спустя примерно десять лет после первой манифестации подагры. Тофусы раньше появляются у женщин, особенно на фоне приема диуретиков.[50, 51, 52]

Классическая локализация тофусов – завиток уха, но они могут быть обнаружены в других локализациях: пальцы рук, ног, препателлярной сумки, в области олекранона. Иногда тофусы напоминают ревматоидные узелки.

До двадцатого века подагре приписывали множество разнообразных глазных симптомов. На самом деле, поражение глаз при подагре всегда вторично и обусловлено отложением кристаллов мочевой кислоты в тканях глаза.[56, 57]

Описаны тофус в глазных веках.[58, 59, 60] Также описано образование узелков в конъюктиве, иногда осложняющееся легким кератитом. Иногда встречается локальная кератопатия с образованием желтых кристаллов в глубоких слоях склеры и на уровне мембраны Боумана.[61]

Больные жалуются на затуманивание зрения и ощущение инородного тела в глазу. Иногда подагра приводит к развитию переднего увеита. Подагра была упомянута Дьюком-Элдером (известным шотландским офтальмологом) в своем учебнике, как причина возникновения геморрагического ирита. Кристаллы могут отлагаться в радужке, склере, передней камере, хрусталике, тарзальном хряще и связках глазных мышц.[56, 57]