Новые международные рекомендации по диагностике и лечению подагры

Версия: Клинические рекомендации РФ (Россия) 2013-2017

Общая информация

Общероссийская общественная организация Ассоциация ревматологов России

Федеральные клинические рекомендации "Подагра"

Клинические рекомендации "Подагра" прошли общественную экспертизу, согласованны и утверждены 17 декабря 2013 г., на заседании Пленума правления АРР, проведенного совместно с профильной комиссией МЗ РФ по специальности "ревматология". (Президент АРР, академик РАН - Е.Л.Насонов)

Общая характеристика болезни

Основные клинические проявления подагры: рецидивирующие атаки острого артрита, накопление кристаллов уратов в тканях с образованием тофусов, нефролитиаз, подагрическая нефропатия.

В развитии подагры выделяют 3 стадии:

- острый подагрический артрит

- периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра)

- хроническая тофусная подагра.

Классификация

Для диагностики подагрического артрита в 1975 году Американской Ассоциацией Ревматологов (ААР) были рекомендованы предварительные классификационные критерии, одобренные ВОЗ в 2002 году.

Классификационные критерии острого подагрического артрита
А. Наличие характерных кристаллов мочевой кислоты в суставной жидкости
Б. Наличие тофусов, содержание кристаллов мочевой кислоты, в которых подтверждено химически или поляризационной микроскопией
В. Наличие 6 из 12 ниже перечисленных признаков:
1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе
2. Воспаление сустава достигает максимума в 1-й день болезни
3. Моноартрит
4. Гиперемия кожи над пораженным суставом
5. Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе
6. Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава
7. Одностороннее поражение суставов стопы
8. Подозрение на тофусы
9. Гиперурикемия
10. Асимметричный отек суставов
11. Субкортикальные кисты без эрозий (рентгенография)
12. Отрицательные результаты при посеве синовиальной жидкости

Диагностика

Демонстрация кристаллов моноурата натрия (МУН) в синовиальной жидкости или в содержимом тофуса позволяет поставить определенный диагноз подагры (уровень доказательности IIb). Специфичность метода поляризационной микроскопии для демонстрации кристаллов крайне высока.

Основным клиническим проявлением, который позволяет заподозрить подагру является острый артрит. Острая атака с быстрым развитием выраженной боли и воспаления, которые достигают максимума в течение 6-12 часов, особенно сопровождающиеся эритемой, высоко подозрительны в отношении микрокристаллического воспаления, хотя не специфичны для подагры (уровень доказательности IIb).

Рутинный поиск кристаллов рекомендуется в любой синовиальной жидкости, полученной из воспаленного сустава у больных с отсутствием определенного диагноза (уровень доказательности IV).

Пунктировать суставы в диагностических целях можно и в межприступный период. Идентификация кристаллов МУН из невоспаленного сустава обеспечивает определенный диагноз в межприступном периоде (уровень доказательности IIb).

Подагра и сепсис могут сосуществовать, поэтому при подозрении на септический артрит окраска по грамму и исследования культуры синовиальной жидкости должны выполняться даже в случае идентификации кристаллов МУН (уровень доказательности IIb). Гораздо чаще септического артрита развиваются нагноения мягких тканей в области вскрывшихся подкожных тофусов.

Несмотря на то, что ГУ является наиболее важным фактором риска подагры, сывороточный уровень МК не является фактором исключения или подтверждения подагры: многие люди с ГУ не развивают подагры, а во время острой атаки сывороточный уровень МК может быть нормальным (уровень доказательности Ib).

Почечная экскреция мочевой кислоты должна определяться у некоторых больных подагрой, имеющих семейную историю подагры с ранним началом, начало подагры ранее 25 лет, с анамнезом МКБ (уровень доказательности IIb).

Рентгенологическое исследование суставов помогает в проведении дифференциального диагноза и может демонстрировать типичные признаки хронической подагры, но бесполезно в ранней диагностике подагры (уровень доказательности IIb). Формирование внутрикостных тофусов часто происходит одновременно с подкожными тофусами, в связи с чем, рентгенологическое исследование используется для определения тяжести тофусного поражения. В действительности, при остром подагрическом артрите, рентгенологические изменения не всегда могут быть полезны для постановки диагноза подагры. Тем не менее, в ряде ситуаций выполнение рентгенограмм вполне оправдано для проведения дифференциального диагноза с травмами и т.д.

Факторы риска подагры и сопутствующие болезни должны выявляться, включая признаки метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия) (уровень доказательности Ia или Ib для отдельных факторов).

Лечение

Лечение подагры

Общие рекомендации

1. Оптимальное лечение подагры требует комбинации нефармакологических и фармакологических подходов (уровень доказательности Ib) и должно учитывать:
а) специфические факторы риска (уровень мочевой кислоты, количество предшествующих атак, рентгенография) (уровень доказательности IIb)
б) стадию болезни (асимптоматическая гиперурикемия, острый/интермиттирующий артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра) (уровень доказательности Ib)
в) общие факторы риска (возраст, пол, ожирение, гиперурикемические препараты, сопутствующие, полипрагмазия) (уровень доказательности Ib).

2. Обучение больного правильному образу жизни (уменьшение веса тела при ожирении, диета, уменьшение приема алкоголя, особенно пива) - ключевой аспект лечения. Ограничение в пищевом рационе богатых пуринами продуктов животного происхождения и снижение массы тела способствует снижению сывороточного уровня мочевой кислоты (уровень доказательности IIb), а алкоголь, особенно пиво, является независимым фактором риска для подагры (уровень доказательности III).

3. Гиперлипидемия, гипертензия, гипергликемия, ожирение и курение должны выявляться в каждом случае, т.к. являются важными компонентами при ведении больного с подагрой (уровень доказательности Ib).

Лечение острого приступа подагрического артрита

1. НПВП и колхицин могут быть эффективны в терапии острого приступа артрита (уровень доказательности Ib) и являются первой линией терапии. Данные о сравнительной эффективности НПВП и колхицина отсутствуют и при отсутствии противопоказаний, следует считать рациональным назначение НПВП.

2. Высокие дозы колхицина приводят к побочным эффектам, а низкие дозы (например 0,5 мг 3 раза в день) могут быть достаточны у ряда пациентов (уровень Ib).

3. Удаление синовиальной жидкости (уровень доказательности IV) и введение внутрисуставно длительно действующих глюкокортикоидов (уровень доказательности IIb) может быть эффективным и безопасным лечением острого приступа артрита.

4. При наличии противопоказании и/или неэффективности НПВП, колхицина и глюкокортикоидов для купирования острого приступа возможно применение препаратов, блокирующих интерлейкин-1 (уровень доказательности Ib).

Антигиперурикемическая терапия.

1. Антигиперурикемическая терапия показана больным с персистирующей гиперурикемией и острыми атаками, артропатией, тофусами или рентгенологическими изменениями. Проведение антигиперурикемической терапии показано в указанных случаях при неэффективности нефармакологических методов лечения. Решение о подобной терапии должно быть принято индивидуально, учитывать баланс между пользой и потенциальными рисками и согласовано с больным (уровень доказательности IV).

2. Целью антигиперурикемической терапии является предупреждение образование и растворение имеющихся кристаллов моноурата натрия, это достигается поддержанием уровня МК ниже точки супернасыщения сыворотки уратами (

Информация

1. Федеральные клинические рекомендации по ревматологии 2013 г. с дополнениями от 2016 г.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций является глубина публикаций вошедших в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 20 лет.

Методы, использованные для оценки качества и глубины доказательств:
· Консенсус экспертов
· Оценка значимости в соответствии с рейтиноговой схемой

Рейтиноговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила	Описание
Ia	Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований
Ib	Рандомизированное контролируемое исследование
IIa	Контролируемое исследование без рандомизации
IIb	Квази-экспериментальное исследование
III	Неэкспериментальные описательные исследования, таких как сравнительные, корреляционные и исследования случай-контроль
IV	Сообщения или мнения экспертных комитетов или клинический опыт

Описание метода валидизации рекомендаций
Данные рекомендации в проектной версии были рецензированы независимыми экспертами с целью их адаптации для врачей ревматологов и врачей первичного звена.
Комментарии, полученные от экспертов систематизировались и обсуждались членами рабочей группы, внесенные изменения регистрировались для каждого пункта рекомендаций.

Рабочая группа
Для окончательной редакции и контроля качества предложенных рекомендаций они были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключении, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок сведен к минимуму.

Цель данной статьи – ознакомить читателей с основными положениями рекомендаций и коротко обсудить их.

Основной задачей при создании рекомендаций была попытка максимально адаптировать их для применения в клинической практике, дав простые ответы на наиболее актуальные и часто встречающиеся вопросы, возникающие при диагностике и лечении больных подагрой. Данная задача решалась в рамках так называемой 3е инициативы (Evidence, Expertise, Exchange), планируемой как многонациональное сотрудничество, направленное на разработку практических рекомендаций по ревматологии, касающихся исключительно клинических проблем.

В создании рекомендаций приняли участие ревматологи 14 стран Европы, Южной Америки и Океании. В первом этапе участвовали 474 практикующих ревматолога, 78 из них сформировали 12 научных комитетов, представляющих все страны-участницы, и были делегированы для голосования, в результате которого были сформированы путем Дельфийского метода 10 ключевых клинических вопросов, относящихся к диагностике и лечению подагры (см. ниже). Затем по каждому вопросу была изучена литература из основных медицинских баз: Medline, Embase, Cochrane CENTRAL, публикаций Американской коллегии ревматологов (ACR) и европейской антиревматической лиги (EULAR) за 2010–2011 гг. Соответствующие исследования были рассмотрены и обобщены, и затем, после обсуждения и голосования, подготовлен окончательный вариант рекомендаций. Каждый пункт оценивался по уровню доказательности, по каждому пункту рассчитывался средний уровень согласия по 10-балльной шкале, где 10 баллов соответствовали полному согласию с окончательной формулировкой.

Десять клинических вопросов в рамках 3е инициативы

В каких случаях диагноз подагры может быть выставлен на основании клинической картины с применением или без применения лабораторных тестов или методов визуализации и когда необходима идентификация кристаллов?
Должны ли мы проводить обязательный скрининг больных с гиперурикемией и/или диагнозом подагры на наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска кардиоваскулярных заболеваний?
Какова роль глюкокортикоидов (ГК), колхицина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов интерлейкина 1 (ИЛ1) и парацетамола в лечении острой подагры?
Какие изменения образа жизни (например, диета, органичение потребления алкоголя, уменьшение массы тела, отказ от курения и/или занятия лечебной физкультурой) являются эффективными для лечения и профилактики подагры?
Каковы эффективность, соотношение стоимость/эффективность и безопасность уратснижающих препаратов (аллопуринола, фебуксостата, пегуриказы, бензбромарона и пробенецида) в лечении подагры? Какую последовательность или комбинацию уратснижающих препаратов рекомендовать?
Какое лечение является наилучшим для предотвращения острого приступа при проведении уратснижающей терапии и как оно должно проводиться? Каково оптимальное время начала уратснижающей терапии после острого приступа подагры?
Как сопутствующие заболевания (например, метаболический синдром, кардиоваскулярные желудочно-кишечные болезни, гастроинтестинальные заболевания и почечная недостаточность) влияют на выбор при подагре конкретных препаратов (например, колхицина, аллопуринола и других уратснижающих средств) при остром приступе артрита, хронической подагре и для профилактики острого приступа артрита?
Какой должна быть цель лечения и как должны пациенты с подагрой наблюдаться в динамике [например, сообщенный пациентом результат (исход), клинические, биохимические данные и/или методы визуализации]?
Как следует справляться с тофусами?
Можем ли мы предотвратить подагрический артрит, поражение почек и сердечно-сосудистые события, снижая сывороточный уровень мочевой кислоты (МК) у пациентов с бессимптомной гиперурикемией? Если да, то какими должны быть целевые уровни?

Сразу бросается в глаза, что рекомендации отличаются максимальной лаконичностью: они изложены всего в 10 пунктах, из которых один посвящен диагностике заболевания, два – сопутствующим заболеваниям, шесть – лечению подагры и последний пункт – коррекции бессимптомной гиперурикемии. Для сравнения, наиболее широко использующиеся в мире рекомендации по диагностике подагры EULAR, опубликованные в 2006 г., включали 10 пунктов, аналогичные рекомендации по лечению – 13 пунктов [5, 6]. В других рекомендациях, опубликованных под эгидой ACR, состоящих из двух частей, суммарно приводится 13 ключевых позиций [7, 8], в модифицированных рекомендациях EULAR – 26 позиций (10 посвящены диагностике и 16 – лечению подагры) [9]. Еще одно существенное отличие от других существующих рекомендаций – попытка дать ответ на принципиальные вопросы, которые считают самыми важными именно практикующие врачи, а не универсальные указания, основанные исключительно на мнении экспертов.

Коротко обсудим каждый пункт рекомендаций.

1. Идентификация кристаллов должна быть выполнена для установления определенного диагноза подагры; если это невозможно, диагноз подагры может быть подтвержден наличием классических клинических признаков [таких как острый артрит I плюсне-фалангового сустава (ПлФС), тофусы, быстрый ответ на колхицин] и/или выявлением характерных признаков при томографии. Уровень доказательности – 2b, уровень согласия – 8,8 (SD 1,6).

Требует пояснения и возможность применения у больных подагрой магнитно-резонансной томографии (МРТ). Действительно, давно известно, что формирование тофусов может происходить уже в самом дебюте подагры и даже до появления типичных признаков артрита [12], однако изображение тофусов, обнаруженных при МРТ, по своей характеристике вариабельно, что осложняет трактовку результатов. Кроме того, наряду с МРТ рассматривается возможность включения в новые классификационные критерии подагры ультразвукового исследования (УЗИ).

И хотя чувствительность УЗИ уступает МРТ, простота, дешевизна и доступность метода делают его весьма перспективным для ранней диагностики подагры [13].

2. У пациентов с подагрой и/или гиперурикемией должна быть определена почечная функция и рекомендуется оценка факторов кардиоваскулярного риска. Уровень доказательности – 2с, уровень согласия – 8,4 (SD 2,1).

Ценность этой рекомендации подтверждают данные множества крупных исследований. Так, относительный риск развития подагры у больных с хронической болезнью почек намного выше популяционного [14], при наличии гиперурикемии чаще регистрируются случаи терминальной почечной недостаточности [15], а смертность у больных с хронической болезнью почек при наличии подагры увеличивается четырехкратно [16]. Наконец, необходимость коррекции дозы при приеме больными подагрой аллопуринола, колхицина и НПВП предполагает мониторинг скорости клубочковой фильтрации.

С другой стороны, по данным 25-летнего проспективного исследования подагра, в отличие от гиперурикемии, не являлась предиктором терминальной почечной недостаточности [17].

Не менее важной представляется обязательная оценка факторов кардиоваскулярного риска, частота выявления которых при подагре очень высока [18, 19], что может обусловливать высокий уровень кардиоваскулярной смертности у больных подагрой [20].

3. При остром приступе подагры следует назначать низкие дозы колхицина (до 2 мг в день), НПВП и/или ГК (внутрисуставно, перорально или внутримышечно в зависимости от сопутствующих заболеваний и риска неблагоприятных реакций). Уровень доказательности – 1b, уровень согласия – 8,9 (SD 2,1).

Данная формулировка при всей своей лаконичности представляется оптимальной. Доказано, что все перечисленные группы препаратов могут с успехом применяться для купирования приступа подагрического артрита, при этом низкие дозы колхицина не менее эффективны, чем высокие, при лучшем профиле безопасности [21], эффективность различных НПВП (как селективных, так и неселективных) сопоставима, не различается также и эффективность НПВП и системного применения ГК при схожем профиле безопасности [22, 23]. В рекомендации не сказано о возможности применения для купирования артрита ингибиторов ИЛ1, что может быть особенно актуально при наличии противопоказаний к применению НПВП, ГК и колхицина [24].

4. Пациентам следует рекомендовать здоровый образ жизни, включая снижение избыточной массы тела, регулярное выполнение физических упражнений, отказ от курения, отказ от излишнего приема алкоголя и подслащенных сахаром напитков. Уровень доказательности – 5, уровень согласия – 8,5 (SD 1,7).

Не ставя под сомнение данное утверждение, следует отметить низкий уровень его доказательности. Так, данных объективных исследований, подтверждающих, что вмешательство в образ жизни может благоприятно повлиять на течение заболевания, нет. До сих пор есть только одно небольшое исследование, показавшее, что низкокалорийная диета с обычным количеством белка у больных подагрой помимо уменьшения массы тела может приводить к снижению сывороточного уровня МК и частоты приступов артрита [25]. В другой недавней работе было показано, что прием сухого обезжиренного молока может снижать частоту приступов артрита в той же степени, что и две молочные фракции (гликомакропептид и экстракт молочного жира G600) [26]. В целом же можно говорить о том, что в этот пункт рекомендаций были экстраполированы некоторые постулаты современного отношения к отдельным компонентам образа жизни, сформированные на основании крупных эпидемиологических исследований.

5. Аллопуринол должен быть препаратом первой линии уратснижающей терапии; в качестве альтернативы могут использоваться урикозурики (например, бензбромарон, пробенецид) или фебуксостат; уриказа в качестве монотерапии должна рассматриваться только у больных с тяжелой подагрой, у которых все другие формы терапии не эффективны или противопоказаны. Уровень доказательности – 2b, уровень согласия –9,1 (SD 1,3).

Казалось бы, ничто не мешает рассматривать урикозурики и фебуксостат как препараты первой линии терапии. Так, бензбромарон был эффективен у пациентов, которые не могли достичь целевого уровеня МК при терапии аллопуринолом [27], а при назначении средних доз препаратов (100 мг бензбромарона и 300 мг аллопуринола) целевой уровень МК достигался при приеме бензбромарона в два раза чаще [28]. Точно так же фебуксостат в дозах от 80 до 240 мг/сут был более эффективен, чем аллопуринол по 300 мг/сут при нормальной почечной функции и 100–200 мг/сут при ее снижении при схожем профиле безопасности [29–31]. Более того, в отличие от аллопуринола, титровать дозу бензбромарона и фебуксостата не требуется. Тем не менее высокая стоимость этих препаратов в сравнении с аллопуринолом, относительно высокая частота поражения печени при назначении бензбромарона позволяют рассматривать именно аллопуринол в качестве препарата первой линии терапии.

Высокая эффективность пеглотиказы отчасти нивелируется плохой переносимостью и частыми обострениями артрита [32]. Препараты уриказы следует применять только у отдельных пациентов с подагрой в случае отсутствия других терапевтических возможностей; они могут быть показаны больным с лейкемией, лимфомой, солидными злокачественными образованиями, которые получают противоопухолевую терапию, приводящую к гиперурикемии.

6. Когда назначается уратснижающая терапия, пациент должен быть проинструктирован о возможном риске обострений артрита и их терапии. Профилактика должна проводиться при помощи колхицина (до 1,2 мг/сут), а при наличии противопоказаний для его назначения или плохой переносимости могут быть использованы НПВП или низкие дозы ГК. Продолжительность профилактики зависит от индивидуальных особенностей пациента. Уровень доказательности – 5, уровень согласия – 8,1 (SD 2,1).

Увеличение частоты приступов артрита после начала уратснижающей терапии в течение первых недель, иногда месяцев, остается одной из основных проблем терапии подагры. Увеличение частоты приступов не зависит от выбора конкретного препарата, может наблюдаться при назначении аллопуринола, фебуксостата, пробенецида, пеглотиказы [33–35] и не должно быть для пациента неожиданным.

Данных о возможности предотвращать обострения артрита при назначении антигиперурикемической терапии очень мало. Как препарат выбора при их профилактике в настоящее время рассматривается колхицин. Всего два рандомизированных контролируемых исследования показали возможность уменьшения частоты приступов артрита при использовании его в низких дозах (0,6–1,5 мг/сут) в течение 3–6 мес после начала антигиперурикемической терапии в сравнении с плацебо [36, 37]. Доказательств, что НПВП и ГК могут быть эффективны для профилактики обострений при инициации антигиперурикемической терапии, пока нет, и при их назначении с этой целью мы можем опираться лишь на собственный опыт.

Длительность терапии должна подбираться индивидуально, может зависеть от скорости достижения нормоурикемии, частоты приступов артрита, наличия и размеров тофусов. Нет консенсуса относительно того, когда после приступа артрита следует начинать антигиперурикемическую терапию. Принято инициировать прием антигиперурикемических препаратов не ранее чем через 2–4 нед после полного купирования приступа артрита, начиная с низких доз, постепенно увеличивая дозу до достижения целевого уровня МК в сыворотке, при тщательном мониторинге уровня МК, почечной функции и неблагоприятных реакций [38], но это не подтверждено данными исследований.

7. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью аллопуринол может быть использован при тщательном мониторинге неблагоприятных реакций, с назначения низкой начальной дозы (50–100 мг) и титрованием до достижения целевого сывороточного уровня МК. Фебуксостат и бензбромарон – альтернативные препараты, которые могут быть использованы без регулирования дозы. Уровень доказательности – 4, уровень согласия – 8,5 (SD 1,7).

Эта рекомендация поддерживает постепенно укрепляющееся мнение, что дозы аллопуринола у больных подагрой со сниженной почечной функцией могут превышать обычно рекомендуемые. Два небольших исследования показали, что постепенное увеличение дозы аллопуринола у больных со сниженной функцией почек позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [39, 40] по сравнению со стандартной схемой дозирования [41]. Есть данные, что у больных подагрой со сниженной фукцией почек фебуксостат [30, 31] и бензбромарон [42] чаще, чем аллопуринол, позволяют достигать целевого уровня МК. Возможно и сочетанное назначение аллопуринола и бензбромарона, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности [43].

8. Цель лечения – сывороточный уровень МК ниже 0,36 ммоль/л (6 мг/дл) и, в конечном счете, отсутствие атак подагрического артрита и рассасывание тофусов; мониторинг должен включать контроль сывороточного уровня МК, частоты приступов артрита и размеров тофусов. Уровень доказательности – 2b, уровень согласия – 9,0 (SD 1,8).

В формулировку включены две цели лечения, дополняющие друг друга. Есть достаточно доказательств, что сывороточный уровень МК коррелирует с частотой приступов артрита, ростом тофусов, а снижение этого показателя приводит к урежению острых приступов артрита и уменьшению тофусов. При этом за точку насыщения принято принимать указанный уровень МК (0,36 ммоль/л), однако нет никаких доказательств, что целью терапии не следует считать более низкие уровни МК и для определения оптимального значения этого показателя данных пока недостаточно [44]. Та же целевая сывороточная концентрация МК указана и в рекомендациях EULAR [6], однако рекомендации по лечению подагры Британского общества ревматологов и Британского общества лиц, оказывающих профессиональную медицинскую помощь в области ревматологии, предлагают считать целью лечения более низкий уровень МК (0,3 ммоль/л) [45].

Рекомендация также не определяет и конкретных инструментов оценки. Так, нет ответа, насколько часто должен проводиться мониторинг, что считать за типичный приступ артрита у больных с хроническим артритом (например, частота приступов может быть невелика, но их продолжительность может быть длительной, часто при слабой или умеренной интенсивности боли), достаточно ли визуальной оценки наличия подкожных тофусов или для контроля за их уменьшеним необходимо проведение инструментальных методов исследования.

9. Для устранения тофусов следует обеспечить устойчивый сывороточный уровень МК, предпочтительно ниже 0,30 ммоль/л (5 мг/дл); оперативное лечение требуется лишь в отдельных случаях (например, при компрессии нервов или других мягких тканей, а также при развитии инфекции). Уровень доказательности – 2b, уровень согласия – 9,2 (SD 1,4).

Чем ниже уровень МК, тем выше скорость, с которой тофусы уменьшаются в размерах, что указывает на необходимость более низкого целевого уровня МК при наличии тофусов [46]. Каких-либо серьезных исследований, посвященных хирургическому лечению тофусов, нет, и с мнением экспертов, сформулированном в рекомендации, трудно не согласиться. Кроме того, при хирургическом удалении тофусов часто развиваются осложнения в виде плохо заживающих свищевых ходов, а также некротических изменений в области наложенных швов [47].

10. Фармакологическое лечение бессимптомной гиперурикемии для профилактики подагры, заболеваний почек или кардиоваскулярных событий не рекомендуется. Уровень доказательности – 2b, уровень согласия – 8,6 (SD 2,5).

Учитывая, что исследования, посвященные профилактике подагры или кардиоваскулярных заболеваний путем коррекции гиперурикемии, отсутствуют, а влияния на скорость клубочковой фильтрации прием аллопуринола не оказывал у пациентов ни с исходно нормальной, ни со сниженной функцией почек [48–50], этот пункт рекомендаций на сегодняшний день полностью оправдан.

Нет сомнений, что подагра – болезнь, которая должна быть в подавляющем большинстве случаев излечима или контролируема. Тем не менее качество ведения больных до сих пор по разным причинам оставляет желать лучшего. Безусловно, представленные рекомендации не позволяют ответить на все стоящие перед клиницистом вопросы, и нет уверенности, что они превосходят опубликованные ранее. Но, тем не менее, можно надеяться, что их потенциальная польза будет реализована и позволит улучшить работу практических врачей по диагностике, лечению и профилактике подагры.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Не лучше дело обстоит с лечением подагры. Недавно американские коллеги проанализировали, насколько оптимальна терапия пациентов с подагрой и как она соотносится с основной целью лечения в соответствии с рекомендациями АСR (снижение сывороточного уровня мочевой кислоты (МК) ниже 6 мг/дл (360 мкмоль/л)) [2]. Оказалось, что только половина из 4,5 млн американцев, больных подагрой, получает уратснижающую терапию, а 2/3 больных она должна быть назначена или усилена (т. е. сывороточный уровень МК у них выше целевого). Наши данные, основанные на длительном наблюдении 160 больных подагрой, мало чем отличаются: 36% пациентов, которым был назначен аллопуринол, от приема препарата воздерживались, титровали дозу препарата до достижения целевого уровня МК всего 23% из тех, кто принимал препарат (сывороточный уровень МК был ниже 360 мкмоль/л лишь у 16% пациентов).

Цель данной работы – не столько анализ предполагаемых достоинств и недостатков тех или иных постулатов отдельных рекомендаций, сколько попытка максимально приблизить, адаптировать имеющиеся современные данные о диагностических и лекарственных возможностях к нашим реалиям.

Обычно диагноз подагры может быть предположен лишь в случае развития у пациента приступа острого артрита. Однако утверждение, что подагра – это прежде всего острое воспаление, сменяющееся межприступным периодом, сейчас подвергается сомнению, т. к. доказано, что воспаление, обусловленное отложением кристаллов моноурата натрия, может выявляться в интактном суставе задолго до развития клинической симптоматики [3]. Но можем ли мы поставить диагноз до развития приступа?

Условно разделим пациентов на 3 группы: с наличием гиперурикемии, но без приступов острого артрита в анамнезе; с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита; с хроническим артритом и наличием подкожных узлов, которые мы можем предположительно принять за тофус. Попытаемся применить к ним те принципы, на которых базируется диагностика подагры.

Объединяющим моментом будет наличие гиперурикемии, без которой говорить о подагре нельзя, притом, что это единственный фактор, непосредственно определяющий возможность развития заболевания. Чем выше уровень МК в крови, тем больше вероятность того, что мы имеем дело с пациентом, у которого либо уже есть подагра, либо высок риск ее возникновения. Однако этот риск не равен нулю даже при сывороточном уровне МК ниже 360 мкмоль/л; чувствительность и специфичность его невысоки; кроме того, показатель этот нестойкий, и однократно полученное нормативное его значение не позволяет диагноз отвергнуть, хотя чем он ниже, тем меньше шансов обнаружить у пациента подагру [4, 5]. Следует также помнить о том, что незадолго до развития и во время приступа артрита уровень МК в сыворотке крови снижается [6].

На этапе 1-го визита у пациентов с предшествующим визиту или текущим приступом острого артрита определяющими будут именно клинические проявления, чаще всего симптомы воспаления.

Типичные признаки артрита при подагре включают внезапное начало (максимальная интенсивность боли в 1-е сут), быстрое нарастание симптомов воспаления (боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности). Следует помнить, что эти симптомы мало чем отличаются от таковых при болезни депонирования пирофосфата кальция [14]. Отек мягкий тканей и эритема кожи могут быть выражены столь сильно, что иногда симулируют целлюлит или флебит [13].

Стойкое воспаление и формирование тофусов в области суставов кистей и стоп могут имитировать деформацию суставов у пациентов с ревматоидным артритом.

Можем ли мы с уверенностью говорить об определенном диагнозе подагры, если клиническая картина полностью соответствует описанной? К сожалению, нет, и вероятность ошибки, как показывает практика, довольно велика. Например, L.B. Kienhorst et al. обследовали 159 пациентов с артритом 1-го плюснефалангового сустава, 98% из которых исходно был поставлен диагноз подагры, подтвердили его только у 77% исследованных пациентов [18].

Метод относительно прост, и сложно объяснить, почему подобное исследование не является рутинным даже в крупных медицинских центрах. Можно предположить, что применение поляризационной микроскопии будет тем полезнее, чем раньше она выполнена, но ответ на вопрос, стоит ли использовать ее у пациентов на стадии асимптоматической гиперурикемии, неоднозначен. Необходимы, во-первых, наличие соответствующей аппаратуры – поляризационного микроскопа, во-вторых, навыки выполнения пункции и получения синовиальной жидкости из интактного сустава и соответствующая подготовка для проведения ее анализа. Поэтому вопрос о проведении подобного высокоинвазивного исследования всем без исключения пациентам с гиперурикемией представляется спорным [25].

Принципиально важно, что несколько поисковых работ позволили выявить тофусы или феномен двойного контура при проведении УЗИ суставов у 29–42% пациентов (в среднем 36%) с асимптоматической гиперурикемией (сывороточный уровень МК >7 мг/дл) [3]. Более того, по данным G.J. Puig et al., выявивших уратные депозиты (тофусы) при проведении УЗИ у 12 из 23 мужчин с асимптоматической гиперурикемией, в 8 случаях (23%) обнаруживались и ультразвуковые признаки воспаления (васкуляризация) в местах локализации тофусов [27]. Важно, что выявление тофусов коррелировало с длительностью гиперурикемии, которая в среднем составила 5 лет. Можно предположить, что, помимо длительности, значение в частоте выявления депозитов МК или кристаллов в случае асимптоматической гиперурикемии будет тем больше, чем выше ее уровень. Например, 15-летнее наблюдение 2046 здоровых мужчин, у которых в динамике определяли сывороточный уровень МК, показало, что 5-летняя кумулятивная частота развития подагры составила 2,0% при сывороточном уровне МК 10 мг/дл (595 мкмоль/л) [28]. Безусловно, должна быть изучена и предикторная роль других клинических факторов, их выявление может быть ключевым моментом целевого обследования отдельных групп больных для максимально ранней диагностики подагры – на преклинической стадии.

Таким образом, хотя и неправомочно приравнивать асимптоматическую гиперурикемию к подагре, возможно выделить тех пациентов, у которых она с той или иной долей вероятности разовьется.

Следующие вопросы, которые хотелось бы обсудить: как предположительно должен быть выстроен алгоритм лечения подагры, какими должны быть принципы противовоспалительной и уратснижающей терапии.

Если говорить о подагре как о хронической патологии, связанной с хроническим воспалением, то концепция лечения должна быть изменена. В лечении подагры можно выделить 4 этапа: 1-й – немедикаментозные методы профилактики и лечения, направленные на модификацию факторов риска гиперурикемии (диеты, ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена, артериальной гипертензии); 2-й – купирование острого приступа артрита (для этой цели традиционно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), колхицин и ГК; 3-й – уратснижающая терапия, направленная на предотвращение приступов подагрического артрита и формирование тофусов; 4-й – профилактика приступов артрита в первые месяцы уратснижающей терапии [29].

Хотя основные принципы диетотерапии при подагре остаются неизменными на протяжении столетий, некоторые из них пересмотрены. Доказано, что, в отличие от потребления пуриносодержащих продуктов животного происхождения, богатая пуринами растительная пища на сывороточный уровень МК существенно не влияет. Не составляет исключение и табуированный ранее соевый белок, потребление которого может немного повышать сывороточный уровень МК, но это не имеет клинического значения [30]. Практически во всех исследованиях, посвященных диетотерапии, изучается возможность влияния различных рационов питания на риск развития подагры, но не частоту приступов артрита у пациентов, уже имеющих диагноз подагры. Единственное проспективное исследование, проведенное как двойное слепое плацебо-контролируемое, доказало, что от некоторых пищевых продуктов для больных подагрой может быть и реальная польза: обогащенное гликомакропептидом и экстрактом молочного жира G600 обезжиренное молоко снижало риск приступов артрита в сравнении с плацебо [31]. Несколько крупных исследований показали дозозависимый эффект регулярного потребления кофе (при эпизодическом потреблении этого не происходит) вне зависимости от наличия кофеина [32, 33]. Весьма скромное снижение сывороточного уровня МК отмечается при приеме экстракта зеленого чая [34]. Вопреки широко распространенному мнению безопасным в отношении уровня урикемии и риска развития подагры (в отличие от пива и крепких спиртных напитков) является потребление небольшого количества сухого вина, для которого показан ряд метаболически благоприятных эффектов, включая профилактику нарушений углеводного, липидного обмена, снижение АД [35, 36]. Безусловно, значение диеты в лечении подагры велико, однако в подавляющем большинстве случаев этого явно недостаточно для достижения целевого уровня МК без параллельного приема уратснижающих препаратов. Однако возможность и необходимость назначения последних должны быть оценены только после купирования острого артрита, по причине которого пациенты чаще всего и обращаются к врачу.

В идеале максимально упрощенный алгоритм лечения больного можно представить в виде схемы (рис. 1).

Первая линия противовоспалительной терапии – колхицин (алкалоид трополонового ряда, получаемый из растения безвременник осенний (Colchicum autumnale)), НПВП и ГК. Сразу следует оговориться, что возможность назначения колхицина рассмотрена не будет, т. к. в настоящее время препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Таким образом, выбор существенно упрощается: либо НПВП, либо ГК. Возможности НПВП изучены лучше, и именно они составляют конкуренцию колхицину при назначении пациентам с острым приступом артрита. Чем раньше назначены НПВП, тем больше вероятность достижения быстрого анальгетического эффекта. Использовать целесообразно те препараты, которые применяются для лечения острой боли, при этом дозы должны быть максимальными.

Наиболее часто в нашей стране для лечения острого приступа подагры применяется нимесулид (Найз®), противовоспалительный и анальгетический эффект которого стоек и наступает максимально быстро. По данным крупного ретроспективного исследования, в котором анализировался самостоятельный выбор симптоматической терапии пациентами с подагрой, именно нимесулид оказался наиболее часто используемым препаратом [37]. Более 2/3 пациентов отметили, что нимесулид эффективнее в отношении купирования боли в сравнении с другими НПВП, и лишь 2% посчитали, что препарат не оказывает должного анальгетического действия. Этот факт подтверждают результаты другой работы, демонстрирующие преимущества нимесулида, принимаемого в дозе 200 мг/сут, в отношении скорости наступления анальгетического эффекта и купирования других симптомов воспаления в сравнении с диклофенаком натрия (150 мг/сут) [38]. Динамическое наблюдение в рамках открытого контролируемого исследования эффективности и безопасности нимесулида у 56 пациентов с подагрическим артритом, из которых 23 ранее безуспешно получали другие НПВП, 14 не могли купировать артрит на протяжении более чем 3-х мес. и 7 имели полиартикулярное поражение, показало возможность добиться полного купирования симптомов заболевания во всех наблюдаемых случаях [39].

Объясняется это быстрым достижением максимальных концентраций препарата в биологических жидкостях (достаточная для осуществления анальгезии концентрация определяется уже в течение получаса после первого приема и достигает 80% от максимальной), при этом его концентрация в очаге воспаления выше плазменной концентрации [40]. Еще одной особенностью нимесулида, предопределяющей его высокую эффективность, является возможность влиять на механизмы воспаления, не связанные с подавлением активности циклооксигеназы: ингибицию фактора некроза опухоли–α и интерлейкина (ИЛ) -6, ингибирование транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов, в результате которой снижается продукция ex vivo супероксидных анионов, ингибицию урокиназы, блокирование высвобождения гистамина тучными клетками и базофилами, активацию глюкокортикоидных рецепторов [41–44].

Возможно назначение для купирования приступа артрита и ГК – либо в качестве внутрисуставных инъекций, либо внутрь (в этом случае стартовая доза преднизолона составляет 30–35 мг/сут в течение 3–5 дней, далее в течение 1 нед. препарат полностью отменяется). Но прием преднизолона ничуть не эффективнее НПВП, и снижение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале через 90 ч после начала противоспалительной терапии пациентам с острым подагрическим артритом для преднизолона 35 мг/сут и напроксена 1000 мг/сут эквивалентно при сопоставимой частоте развития нежелательных эффектов [45]. При этом тщательный мониторинг пациентов с подагрой, получивших даже однократную инъекцию бетаметазона 7 мг или инфузии метилпреднизолона 500 мг, в рамках слепого рандомизированного исследования зарегистрировал колоссальную частоту нежелательных явлений: например, у 73% пациентов отмечалось клинически значимое повышение АД, требующее медикаментозной коррекции, у 13% – признаки ишемии миокарда по данным ЭКГ [46]. У части больных применение инъекций бетаметазона может приводить к нарушению показателей гликемии как в ближайшие часы, так и при длительном наблюдении [47].

При неэффективности (как правило, у наиболее тяжелого контингента больных, при полиартрите) или наличии противопоказаний к терапии НПВП и ГК, отсутствии текущей инфекции возможно назначение блокаторов ИЛ–1, опыт применения которых есть и в нашей стране (в РФ зарегистрирован блокатор ИЛ-1β канакинумаб) [48].

В подавляющем большинстве случаев купировать симптомы острого артрита удается довольно быстро, и основные сложности и ошибки в лечении возникают на следующем этапе – при подборе уратснижающей терапии. Именно с приемом препаратов, способных нормализовать сывороточный уровень МК, и отождествляется основная цель лечения – достижение целевого уровня МК в крови, при котором развитие кристаллизации МК невозможно, а имеющиеся отложения кристаллов моноурата натрия постепенно рассасываются (для пациентов с наличием тофусов, вне зависимости от их локализации, хроническим артритом, высокой частотой атак целесообразно добиваться достижения сывороточного уровня МК 480 мкмоль/л (как предлагается в критериях диагностики подагры 2006 г. с изменениями 2014 г.) следует начинать медикаментозное лечение вне зависимости от частоты приступов острого артрита. Категория пациентов, которым необходимо начинать терапию даже после первого в жизни приступа подагры, включает молодых (до 40 лет) пациентов, пациентов с наличием коморбидных заболеваний (почечная патология, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность) вне зависимости от выраженности гиперурикемии.

Выбор препарата на сегодняшний день не является актуальным: в РФ зарегистрирован только аллопуринол, назначать который следует не ранее чем через 2 нед. после купирования приступа артрита в стартовой дозе не более 100 мг/сут, постепенно поднимая дозу до минимально эффективной (на 100 мг каждые 2–4 нед., максимально – 900 мг/сут), отслеживая возможные нежелательные явления, частота которых увеличивается параллельно увеличению дозы. Особенно осторожно применяют препарат при наличии хронической болезни почек, однако есть данные, что у больных со сниженной функцией почек постепенное увеличение дозы аллопуринола выше лимитированной (в зависимости от значения скорости клубочковой фильтрации) позволяет чаще достигать целевого уровня МК без серьезных неблагоприятных реакций [50, 51]. В ближайшее время в России возможна регистрация фебуксостата, также ингибитора ксантиноксидазы, назначение которого при хронической болезни почек предпочтительнее [52, 53].

Наименее изучена превентивная противовоспалительная терапия, направленная на снижение риска приступа острого артрита в течение первых недель и месяцев после начала приема уратснижающих препаратов. Увеличение частоты приступов артрита при этом происходит независимо от проводимой уратснижающей терапии (аллопуринол, фебуксостат, пробенецид, пеглотиказа) [54] в результате быстрых изменений сывороточного уровня МК [55]. С целью профилактики обострений используют либо колхицин в суточной дозе 0,5–1 мг, либо НПВП в низких дозах, длительность такой терапии составляет 6 мес.

Таким образом, представленный алгоритм лечения предполагает непрерывность терапии, и ошибка на любом из этапов может привести к дальнейшему прогрессированию подагры. Лечение должно быть назначено как можно раньше, ключ к этому – ранняя диагностика заболевания.

Только для зарегистрированных пользователей