Подагра и гиперурикемия по биохимии

Рассмотрены подходы к ведению пациентов с подагрой или гиперурикемией, показана необходимость скрининга и коррекции пуринового, липидного и углеводного обменов, а также мероприятий, направленных на предотвращение кардиоваскулярных осложнений.

Approaches to conducting patients with gout or hyperuricemy were considered, the necessity of screening and correction of purine, lipid and hydrocarbon metabolism was indicated, as well as the measures directed to prevention of cardiovascular complications.

Подагра — системное тофусное заболевание, включающее рецидивирующий артрит периферических суставов вследствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой (МК) у лиц с гиперурикемией (ГУ) и отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях. Болезнь обусловлена внешними средовыми и/или генетическими факторами.

Бессимптомная ГУ представляет состояние при повышенной концентрации МК (> 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л)) без суставного синдрома и может длиться годами и выявляться случайно при обследовании. Причиной ГУ в 10% является избыточное образование МК, в 90% — нарушенное ее выведение [1, 2].

Соль МК — кристаллы МУН, первично осаждаются в тканях с более низкой температурой и слабой васкуляризацией (сухожилия, связки, отдаленные периферические участки суставов) или без васкуляризации (хрящи ушной раковины). Формирование и отложение кристаллов МУН in vivo зависит не только от концентрации МК, pH и температуры, но также регулируется концентрацией хлорида натрия и присутствием некоторых компонентов соединительной ткани, вероятно фрагментов протеогликанов [3, 4].

О распространенности ГУ в российской популяции пациентов с артериальной гипертонией (АГ), протекающей на фоне метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета, позволяют судить результаты наблюдательной программы, которая проводилась в 2017 г. с участием 880 врачей в 395 лечебно-профилактических учреждениях. В программу было включено 9617 пациентов (возраст 30–80 лет, 4176 (43,42%) мужчин, 5441 (56,58%) женщина).

В результате проведенного анализа данных ГУ выявлена у 37% мужчин и 63% женщин. Повышенный уровень МК, ассоциированной с МС, преимущественно у пациентов пожилого возраста (60–69 лет) с АГ, сахарным диабетом и суставным синдромом. Индекс массы тела у мужчин составил в среднем 29,44 и у женщин — 30,16, что в обоих случаях превышает норму. Среди пациентов с ГУ и сопутствующей АГ в 70,51% отмечался суставной синдром, в 49,9% — МС, в 33,41% — сахарный диабет [5].

ГУ на фоне постоянного хронического воспаления с суставным синдромом при тофусной подагре способствуют возникновению ССЗ. В ходе проведения крупных эпидемиологических исследований было показано, что ГУ и подагра являются независимыми факторами риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений; тем самым она не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [10–12].

Повышение распространенности ГУ преимущественно связано с факторами образа жизни, такими как обильный прием богатой пуринами пищи (мяса, гусиных потрохов, морепродуктов), фруктозы, злоупотребление алкоголем, прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты и мочегонных тиазидового ряда. Нарушение метаболизма является фактором риска для ГУ у более чем 50% пациентов с подагрой и исходно — с общим симптомом МС. Подагра тесно связана не только с АГ и заболеваниями сосудов, но и с сахарным диабетом, ожирением [13–15].

Во многих исследованиях выявлены корреляции между уровнем МК, АГ, дислипидемией (гипертриглицеридемией), где в качестве связующего звена выступает инсулинорезистентность (ИР), показана прямая корреляционная связь между ГУ и систолическим АД (САД) и диастолическим АД (ДАД). При подагре в большей степени повышаются показатели диастолического и среднего АД. В нескольких проспективных исследованиях была продемонстрирована связь уровня МК с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов с АГ, которая усугублялась на фоне лечения диуретиками. Увеличение уровня МК на 1 мг/дл у пациентов с АГ приводит к повышению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 10% [16, 17]. По данным E. Borona и соавт., у больных АГ ИР выявлялась в 58% случаев, при гипертриглицеридемии — у 84,2%, при снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — у 88,1%, при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%, при сочетании с сахарным диабетом 2 типа — у 83,9%; в случае же наличия сочетания ГУ и ИР выявлялась в 62,8% случаев [18]. В современных зарубежных исследованиях было показано наличие прямой линейной зависимости между наличием ИР и выраженностью ГУ у больных подагрой, которая становилась более выраженной при сочетании с висцеральным ожирением, внося свою лепту в развитие атеросклероза у таких больных [19]. Предполагается, что при ожирении не только снижается почечная экскреция уратов, что можно отчасти объяснить ГИ, но и значительно возрастает их продукция [20].

К числу основных механизмов развития АГ и сердечно-сосудистых нарушений при подагре относится ассоциация ИР с повышенной симпатической активностью, обусловливающей антинатрий-уретический эффект, активацию ренин-ангиотензин-альдестероновой системы, прессорное действе на стенки сосудов и их спазм, что увеличивает сердечный выброс и приводит к гиперволемии. Гипоталамо-гипофизарная система активируется и под действием лептина, что приводит к гиперсимпатикотонии и повышению АД [21]. В результате развивающейся в этих условиях тканевой ишемии происходит стимулирование клеточного распада энергоемкой субстанции аденинтрифосфата до аденозина и ксантина и повышение выработки ксантиноксидазы. Под действием последней осуществляется расщепление ксантина, что приводит к гиперпродукции МК и свободных радикалов О2, особенно в условиях развития реперфузии при ишемическом повреждении [22, 23].

S. Ouppatham и соавт. (2008) провели исследование более 5500 тайских военных, в котором установили, что ГУ способствует повышению САД и ДАД. Данное исследование интересно тем, что перед оценкой распространенности АГ у обследованных с ГУ из анализа были исключены пациенты, имеющие потенциальные факторы риска АГ, в том числе признаки поражения почек, не связанные с ГУ. Авторам удалось доказать, что ГУ является независимым фактором риска АГ [24]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании in vitro M. Mazzali и соавт. (2001), которое продемонстрировало, что растворенная МК является биологически активной молекулой, способной оказывать прогипертензивный эффект на эндотелий сосудов и почки [25]. Помимо влияния ГУ на формирование коронарного атеросклероза, в ряде исследований показана ее тесная связь с развитием атеросклеротического поражения сонных артерий, инсультом, преэклампсией и сосудистой деменцией [26, 27].

Врачи общей практики в большинстве своей врачебной деятельности оказывают первую помощь и играют ведущую роль в ведении пациентов с подагрой, которая является излечимой болезнью, но ее лечение у большинства пациентов по-прежнему является далеко не оптимальным, особенно у лиц пожилого возраста. Только 50% пациентов с подагрой получают терапию, снижающую уровень МК в сыворотке крови, и даже в этом случае дозы препаратов недостаточны для эффективного снижения ее до целевого уровня [28].

Одной из основных задач в алгоритме ведения пациентов с подагрой является рационализация терапии с основным акцентом на сердечно-сосудистые факторы риска и метаболическую безопасность препаратов. До сих пор в большинстве случаев мы ограничивались лишь рекомендациями по диете, основываясь на ограничении потребления пуринов и алкоголя. Избыточное потребление алкоголя издавна ассоциировалось с ГУ и подагрой. Было неоднократно показано, что среди больных подагрой еженедельный прием алкоголя в два раза выше, чем в контрольной группе такого же пола, веса и возраста. Прием алкоголя, изолированно или в сочетании с высокопуриновой пищей, оказывает больший эффект на сывороточное содержание МК, чем применение высокопуриновой диеты. Считается, что недостаточная эффективность умеренных доз аллопуринола, проявляющаяся атаками артрита, является отражением того, что больной продолжает принимать алкоголь, вызывающий быстрое изменение концентрации МК. Механизм действия алкоголя заключается не только в высоком содержании пуриновых компонентов в ряде напитков, например, в пиве и вине. Острый алкогольный эксцесс приводит к гиперлактатемии, оказывающей тормозящее влияние на экскрецию МК. Такой же эффект оказывает свинец, содержащийся в портвейне и виски. Метаболизируясь в организме, этанол оказывает стимулирующее действие на образование пуринов. И, наконец, этанол ингибирует преобразование аллопуринола в его активный метаболит оксипуринол, в связи с чем экскреция почками неметаболизированного аллопуринола растет, а уратснижающий эффект падает [29]. Недавно было показано, что снижение веса, достигаемое умеренным ограничением углеводов и калоража пищи в сочетании с пропорциональным повышением белка и ненасыщенных жирных кислот, приводило у больных подагрой к значительному уменьшению уровня МК и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о необходимости пересмотра рекомендаций по диете для больных подагрой [30].

Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных подагрой. Под этим понятием желательно понимать не только влияние на липидный и углеводный обмен, но и влияние на пуриновый обмен. Препараты, обладающие метаболической нейтральностью и не вызывающие липидных нарушений и ИР, могут заведомо считаться как не вызывающие ГУ. Это более всего относится к ингибиторам АПФ, блокаторам рецепторов АТ1, антагонистам кальция и агонистам имидазолиновых рецепторов. Наибольшие трудности в плане выбора терапевтической тактики вызывает ХСН у больных подагрой. С одной стороны, немногие больные с сердечной недостаточностью могут держать натриевый баланс без диуретиков, что закономерно приводит к обострению и хронизации подагрического артрита, с другой стороны, применение нестероидных противовоспалительных средств в этом случае быстро вызывает отрицательные гемодинамические эффекты. Помимо этого, доказано, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты вызывают ГУ и снижение функции почек, особенно у пожилых больных в течение первой недели применения [31].

В свете современных представлений о заболевании это определение полностью отражает суть комплекса метаболических нарушений, сопровождающих нарушение обмена МК, что еще раз доказывает важную роль ГУ как независимого фактора риска атеросклероза и фатальных сердечно-сосудистых катастроф. А общепринятое более 30 лет назад положение о том, что ГУ является следствием, а не самостоятельной причиной ССЗ и высокой смертности от них, может быть подвергнуто сомнению, что особенно актуально для пациентов как с подагрой, так и при бессимптомной ГУ. Поэтому стратегия ведения пациента должна включать в себя скрининг и коррекцию пуринового, в том числе и асимптоматической ГУ, липидного и углеводного обмена, профилактику развития кардиоваскулярных осложнений [32, 33].

Назначение уратснижающей терапии должно обсуждаться с каждым пациентом. Эта терапия показана всем лицам, начиная с первого обострения заболевания, тем более при наличии тофусов и уратной нефропатии. Уратснижающую терапию рекомендуется начинать сразу же после установления диагноза у пациентов до 40 лет и/или у пациентов с высоким уровнем МК в сыворотке крови (более 8 мг/дл (480 мкмоль/л)) и/или с такими сопутствующими заболеваниями, как почечная недостаточность, АГ, ИБС, сердечная недостаточность и др.

Целевым уровнем МК следует считать менее 6 мг/дл (360 ммоль/л), т. е. ниже точки супернасыщения МУН, и его необходимо поддерживать на протяжении всей жизни. С целью растворения имеющихся подагрических тофусов, профилактики обострений хронической подагрической артропатии необходимо стремиться к сывороточной концентрации МК в сыворотке крови

В. В. Цурко 1 , доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Подагра, гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания. Подходы к фармакотерапии/ В. В. Цурко, Т. Е. Морозова
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 52-55
Теги: пуриновый обмен, мочевая кислота, гипертензия, инсулинорезистентность

всеобщность

Подагра - это нарушение пуринового обмена, характеризующееся:

• Повышенные уровни урата в сыворотке ( гиперурикемия );
• Формирование отложений мочевой кислоты в различных местах ( тофи );
• Острые суставные воспалительные приступы ( моноартикулярный артрит ) с отложениями уратов в хрящах;
• Заболевание почек ( подагрическая нефропатия ):

Подагра является почти исключительной прерогативой мужского пола (примерно в 95% случаев) и начинается в среднем между 30 и 50 годами.

Анализ крови или взятие пробы жидкости из опухшего сустава могут помочь подтвердить диагноз.

Изменение жизненных привычек вместе с адекватной терапией способно держать симптомы под контролем.

Подагра является следствием хронической гиперурикемии .

Гиперурикемией считается человек, у которого после 5 дней гипопурической диеты и без приема лекарств, влияющих на урчемию (витамин С, витамин РР, салициловая кислота, мочегонное средство), содержание мочевой кислоты в крови выше, чем:

• 7 мг / дл, если человек
• 6, 5 мг / дл, если женщина
• После 9 мг / дл риск подагры становится высоким и вводятся специфические препараты

Гиперурикемия классифицируется как:

• Примитив : если это не является следствием приобретенного заболевания;
• Вторичный : когда это происходит от патологического изменения другого типа или от принятия определенных наркотиков.

какие

GOTTA является одним из основных отложений мочевой кислоты . Последний представляет собой конечный продукт пуринов и образуется в организме, начиная с метаболизма как эндогенных пуринов (синтез de novo), так и экзогенных (происходящих из рациона).

Различные состояния могут вызывать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке, такие как: алкоголизм, ожирение, состояния высокого метаболического обмена (лизис опухолей и миелопролиферативные заболевания), некоторые лекарства (включая салицилаты и диуретики) и диеты, богатые пуринами (например, мясо).

Даже редкие генетические заболевания могут вызывать EUREUREMEMIA, с уратовым депозитом и без него.

Хроническая гиперурикемия является вредным состоянием для организма, так как она является патогенетической основой для развития отложений мононатрийурата (UMS) в различных органах и тканях.

Если не лечить, последствия, связанные с этой ситуацией, могут приводить к инвалидности, особенно при возникновении сердечно-сосудистых, почечных и суставных осложнений.

Подагра может быть результатом чрезмерного производства мочевой кислоты и / или снижения экскреции .

В дополнение к увеличению мочеиспускания клинические признаки подагры включают приступы острого воспалительного артрита с покраснением, отеком и болью в суставах. В наиболее серьезных случаях наблюдается образование конкреций, называемых тофи, из-за осаждения мононатриевых кристаллов мочевой кислоты, окруженных аморфной матрицей.

Триггерами приступов артрита являются злоупотребление алкоголем и переедание, длительное голодание и травмы суставов, а также длительные интенсивные усилия.

причины

Подагра может быть вызвана, в основном, следующими причинами:

1. Высокий синтез пуринов с последующим перепроизводством мочевой кислоты;
2. Снижение почечной экскреции мочевой кислоты *.

* Пурины - это азотистые вещества, которые входят в состав ДНК. Они могут быть эндогенными (вызванными метаболизмом в организме) или экзогенными (происходящими из-за деградации пищи). Их катаболизм приводит к образованию мочевой кислоты, чье постоянное увеличение в плазме, в свою очередь, вызывает подагру.

Первое условие (1) часто бывает наследственным и может усугубляться повышенным введением пуриновых соединений в рацион. Во втором случае (2) гиперурикемия обусловлена ​​снижением эффективности работы почек по выведению мочевой кислоты.

Традиционно начало подагры обвиняют в чрезмерном потреблении пищи. Хотя этот фактор вместе с алкоголизмом, малоподвижным образом жизни и злоупотреблением некоторыми наркотиками, тем не менее, является предрасполагающим, его вклад, как правило, незначителен.

симптомы

Чтобы узнать больше: симптомы подагры

Пациент, страдающий подагрой, жалуется на перемежающуюся боль в суставах ( моноартикулярный артрит ), обычно связанную с отеком, эритемой и жаром. Болезненные эпизоды в основном затрагивают суставы рук и ног, и примерно в 90% случаев поражается плюснево-фаланговый сустав большого пальца.

В хронических формах могут появляться узелки переменного размера, называемые тофи . Эти отложения мочевой кислоты первоначально формируются вокруг межфаланговых и пястно-фаланговых суставов. В последующем они появляются также в области внесуставной области, как в ахилловом сухожилии, так и во внешней части уха. Их первоначально лососево-розовый цвет становится желтовато-белым.

Подагра также способствует формированию мочевых камней и литиаза вплоть до нарушения на поздней стадии всей функции почек.

Подагра: Клинические особенности

• Вовлечение сустава за один раз (моноартикулярный артрит), который часто происходит из сустава большого пальца ноги;
• Внезапное начало;
• Пораженный сустав кажется теплым, красным и блестящим;
• Болевые ощущения;
• Возможное недомогание и лихорадка;
• Периодические приступы с участием других суставов, с возможной продолжительностью около недели;
• Подкожное образование подагрических тоф, узелков, которые собирают кристаллы мочевой кислоты.

диагностика

Диагноз хронической гиперурикемии с отложениями урата (подагра) следует заподозрить при наличии факторов, способствующих увеличению выработки и / или снижению выведения мочевой кислоты.

Оценка включает в себя:

• Анамнез : включает в себя сбор информации, касающейся уровней мочеиспускания в результате предыдущих тестов, наличия сопутствующих заболеваний, семейного анамнеза, употребления наркотиков, продуктов питания и напитков.
• Физикальное обследование : необходимо искать признаки артрита с покраснением, отеком и болью в суставах; приступы начинаются в основном с большого пальца ноги, с последующим распространением на другие части тела, такие как лодыжки, колени, запястья и локти, вызывая жжение и покраснение.
• Лабораторный анализ(урчемия) : гиперурикемия является основным фактором риска подагры и может также использоваться в качестве диагностического маркера, хотя у некоторых пациентов с подагрой наблюдается нормальная сывороточная концентрация мочевой кислоты.

В дополнение к этим исследованиям врач может указать на выполнение артроцентеза для поиска наличия кристаллов и рентгенограммы суставов, участвующих в поиске отложений или признаков боли в суставах.

лечение

Чтобы узнать больше: лекарства от подагры и средства от подагры

Терапия подагры основана на контроле метаболизма мочевой кислоты.

В случае острого приступа моноартикулярного артрита, хорошо обездвижить сустав , отдыхая и открывая болезненную область.

Кроме того, под наблюдением врача можно взять:

• НПВП ;
• Колхицин (токсичный антимитотический алкалоид, который способствует выведению мочевой кислоты, обладает, помимо прочего, хорошими анальгетическими и противовоспалительными свойствами).

В случае подагры прием некоторых лекарств, таких как определенные диуретики, кортизоновые препараты, аспирин и производные, должен быть приостановлен. С другой стороны, хроническая гиперурикемия будет лечиться с помощью лекарств, способных ингибировать синтез мочевой кислоты (например, аллопуринол ) или способствующих их устранению (урикозурические препараты: пробенецид или сульфинпиразон). Прием этих препаратов никогда не следует начинать во время острого приступа подагры.

Чтобы узнать больше, прочитайте: Диета для подагры и Пример диеты для подагры

Чрезмерное потребление пуринов с пищей является чрезвычайно редкой, но все еще возможной причиной, особенно у предрасположенных к этому. По этой причине медикаментозная терапия сопровождается диетической терапией, которая включает в себя исключение продуктов, богатых пуринами и алкоголем, в сочетании с умеренной калорийностью, необходимой для содействия снижению веса.

В случае подагры также необходим достаточный запас воды, чтобы предотвратить образование камней в почках.

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой.

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах.
2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь .
3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит . В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

• увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
• уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол , по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи . При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола . В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в моче долю более растворимой в воде енольной формы мочевой кислоты. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также кристаллы оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы , фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах. Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей. Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.

Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола. Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Моисеев В. С.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Моисеев В. С.

В.С.МОИСЕЕВ, академик РАМН, д.м.н., профессор, РУДН, Москва

Подагра и гиперурикемия

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости подагрой, особенно в высокоразвитых странах. В США бессимптомная гиперурикемия выявляется у 5% людей. Распространенность подагрического артрита составляет 5—50 на 1000 мужчин и 1—9 на 1000 женщин. Соотношение мужчин и женщин составляет 2—7:1. Пик заболеваемости — 40—50 лет у мужчин, 60 лет и старше у женщин. Развитию гиперурикемии способствует длительное применение тиазидных диуретиков, особенно при снижении функции почек.

н этиология и патогенез

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых соединений, растворимость ее мононитрата уменьшается с понижением температуры тела, в т.ч. в дистальных отделах конечностей. Мочевая кислота накапливается в организме здоровых людей в количестве около 1,2 г у мужчин и 0,5 г у женщин.

Существует определенное равновесие между синтезом и поступлением мочевой кислоты и ее выделением из организма. Множество внешних и генетических факторов влияют на процессы ее образования и выделения.

Приблизительно у 20% страдающих подагрой заболевание носит семейный характер.

Усиленное образование мочевой кислоты и нарушенное ее выделение могут быть результатом как отдельного расстройства, так и комбинации нарушений. Лишь у небольшой части больных подагрой болезнь развивается исключительно в результате избыточного образования мочевой кислоты. У большинства больных одновременно имеется и нарушение выделения уратов почками, что может быть связано с уменьшением фильтрации их в результате избыточной гидратации, а также действия различных факторов: органических кислот (кетоацидоз, лактаты), лекарств (диуретики, циклоспорин, низкие дозы аспирина), экзогенных токсинов (свинец) и канальцевых нарушений.

Больные подагрой обычно имеют сопутствующую патологию, предрасполагающую к почечной не-

достаточности (включая артериальную гипертонию), при которой увеличена реабсорбция уратов. Немало больных с гиперурикемией страдают также метаболическим синдромом, при котором решающим обстоятельством является инсулинорезистентность наряду с абдоминальным ожирением, гипергликемией и гиперлипидемией, что способствует прогрессиро-ванию атеросклероза. При этом гиперинсулинемия усиливает реабсорбцию в почках ряда веществ, включая ураты.

Повышение синтеза уратов может быть связано с усилением потребления пуринов, рядом заболеваний (лимфопролиферативные, гемолиз, диабетический кетоацидоз, пернициозная анемия, саркоидоз, гипер-паратиреоз, гипотиреоз, акромегалия, псориаз) с ускоренным метаболизмом нуклеотидов, со злоупотреблением алкоголем, чрезмерным употреблением фруктозы, чрезвычайным мышечным напряжением, голоданием.

Избыток мочевой кислоты может откладываться в организме в виде тофусов (скопления уратов), особенно в области измененных межфаланговых суставов. Кристаллические ураты в области суставов обладают провоспалитель-ным действием, индуцируя освобождение из клеток метаболитов арахидоновой кислоты, включая различные цитокины ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8.

Выделяют несколько факторов неблагоприятного влияния мочевой кислоты на сердечно-сосудистую систему. В качестве возможных механизмов, объясняющих взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты и увеличения сердечно-сосудистого риска, рассматриваются окислительный стресс, неспецифическое воспаление, эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность [6]. Гиперури-кемия усиливает окисление ЛПНП и способствует перекисному окислению липидов, а также увеличивает продукцию свободных радикалов. Окислительный стресс и повышение окисления ЛПНП в стенке артерий способствует прогрессированию атеросклероза [8].

■ Примерно 1/5 больных имеет генетическую предрасположенность к развитию подагры.

Подагра проявляется повторными обострениями острого артрита с отеком и краснотой пораженного сустава, что часто вызывает подозрение на гнойное воспаление. Обычно это моно- или олигоарт-рит с преимущественным поражением первого плюснефаланго-вого сустава. Периодически наблюдается локтевой бурсит.

Как правило, приступ протекает на фоне лихорадки, лейкоцитоза. У пожилых больных чаще встречается полиартрит, причем с постепенной деформацией и нарушением функции суставов, что может напоминать ревматоидное поражение суставов. Однако при рентгенологическом исследовании обнаруживаются четко ограниченные эрозии с нависающими краями, что нехарактерно для ревматоидного артрита.

Подагрические тофусы образуются не только в синовии и хрящах, но также в области ушной раковины. Мочекаменная болезнь с уратными камнями — характерное проявление подагры. Нередко этому сопутствует интерстициальная нефропатия в связи с отложением мочевой кислоты в ткани мозгового вещества почек с постепенным снижением их функции. Наряду с этим при лечении лимфопролифера-тивных заболеваний цитоста-тиками возможно интенсивное выделение пуринов с образованием кристаллов уратов в почечных канальцах и развитием острой почечной недостаточности.

В молодом возрасте развитие подагры связывают с дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, что приводит к формированию тяжелого поражения нервной системы с нарушением умственного развития.

Вторичная гиперурикемия встречается при различных патологических состояниях: хронической почечной недостаточности, артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями, саркоидозе, злоупотреблении алкоголем, микседеме, длительном приеме салицилатов [1].

Поражение сердца у больных подагрой, особенно у пожилых пациентов, страдающих ожирением, чаще всего является следствием атеросклероза коронарных артерий [2]. В лите-

■ Типичный приступ подагрического артри та возникает в одном суставе, наиболее часто в I плюснефаланго-вом суставе большого пальца стопы.

■ Гиперурикемия является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

ратуре имеется описание случая, когда у больного подагрой тофус локализовался на створке митрального клапана, распространился на миокард и вызвал сдавливание огибающей коронарной артерии и развитие инфаркта миокарда. При морфологическом исследовании миокарда был обнаружен типичный тофус в виде аморфной массы, содержащей мочевую кислоту, ураты и окруженной фиброзной тканью, гигантскими клетками и макрофагами [3].

В последнее время накапливается все больше данных о роли мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимой по значимости с другими метаболическими факторами риска.

У пациентов с артериальной гипертонией, ИБС, сердечной недостаточностью и нарушением почечной функции наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты, чем в общей популяции [7]. Мы наблюдали больного тяжелой сердечной недостаточностью на фоне метаболических нарушений с выраженной гиперурикемией и подагрической артропа-тией. Развитие поражения сердца можно было связать с ИБС и злоупотреблением алкоголем.

У некоторых больных, особенно при хорошей экскреции уратов почками, подагра многие годы протекает благоприятно, больные длительно сохраняют трудоспособность. В более тяжелых случаях — при массивных тофусах с разрушением сустава и особенно при развитии подагрической почки, выраженного атеросклероза коронарных или церебральных сосудов — в течение нескольких лет может наступить инвалидизация.

Гиперурикемию как фактор риска сердечнососудистых осложнений стали рассматривать

Рисунок. Причины гиперурикемии (генетические дефекты)

■ I активности ГГФТ (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза)

■ Т активности ФРПФ -синтетазы (фосфорибозилпирофосфат)

только в последнее время [6]. В конце ХХ в. клиницисты отмечали повышенную частоту заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных подагрой. В середине прошлого века Samuel Levine обнаружил, что у пациентов с коронарной болезнью сердца уровень мочевой кислоты значительно выше, чем у пациентов контрольной группы, сопоставимой по возрастному и половому составу. Эти клинические наблюдения послужили основанием для эпидемиологических исследований, которые проводились во второй половине ХХ в. в общей популяции и в группах пациентов с различными заболеваниями.

диагностические критерии я подагры (воз, 2000 г.)

I. Наличие характерных кристаллических уратов в суставной жидкости и/или

II. Наличие тофусов (доказанных), содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или поляризационной микроскопией и/или

III. Наличие 6 из 12 нижепредставленных признаков:

1) более чем одна острая атака артрита в анамнезе;

2) максимум воспаления сустава в первые сутки;

3) моноартикулярный характер артрита;

4) гиперемия кожи над пораженным суставом;

5) припухание или боль в I плюснефаланговом суставе;

6) одностороннее поражение суставов свода стопы;

7) узелки, напоминающие тофусы;

9) одностороннее поражение I плюснефалангового сустава;

10) асимметричное припухание пораженного сустава;

11) субкортикальные кисты без эрозий на рентгенограммах;

12) отсутствие флоры в суставной жидкости.

н дифференциальный диагноз

Необходимо дифференцировать заболевание от псевдоподагры, реактивного артрита, ревматоидного артрита, острой ревматической лихорадки, обострения остеоартроза.

Пирофосфатная артропатия (ПФА), как и подагра, относится к группе микрокристаллических артритов и характеризуется обызвествлением, главным образом, суставного хряща из-за отложения в нем кристаллов пирофосфата кальция. Наличие кристаллов может приводить к возникновению острых атак артрита, напоминающего подагрический (псевдоподагры), или к хроническому поражению суставов. Однако часто такие изменения остаются бессимптомными.

Течение болезни вариабельно. У некоторых больных наблюдаются лишь эпизодические острые суставные атаки, у других — прогрессирующие дегенеративные изменения суставов без острых атак. Наиболее важные методы диагностики — рентгенография суставов (отложения пирофосфата кальция в хрящах имеют вид пунктирной линии, параллельной субхонд-ральной кости и расположенной отдельно от нее) и исследование синовиальной жидкости на обнаружение кристаллов.

В целом благоприятный, однако в 20—50% случаев развивается уролитиаз. У 18—25% больных причиной смерти является почечная недостаточность. Ги-перурикемия является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, артериальная гипертония, сердечная недостаточность).

Задачей лечения болезни является не только купирование острого приступа артрита, но и выведение избытка уратов и предупреждение накопления их в тканях, а также предотвращение повторных атак заболевания.

Острый подагрический артрит хорошо поддается лечению НПВС. Рекомендуется применение индоме-тацина или напроксена в средних дозах. При противопоказаниях к назначению НПВС (обострение язвенной болезни, почечная или сердечная недостаточность) возможно кратковременное применение кортикостероидов.

Полезным дополнением НПВС может быть колхицин в дозе 0,5 мг 2 раза в день. При этом колхицин является эффективным средством профилактики обострений подагрического артрита. Колхицин особенно эффективен при внутривенном введении, однако его не следует вводить при нарушении функции почек или внепеченочной билиарной обструкции. Внутривенно вводят 2—3 мг колхицина.

Лечение артериальной гипертонии в таких случаях нецелесообразно проводить с применением мочегонных.

Для снижения количества уратов в организме целесообразно назначение урикозурических средств пробенецида, сульфинпиразона или бензпромарона.

Пробенецид назначают сначала по 250 мг дважды в день в течение 1—2 нед., а затем 500 мг также дважды в день в течение 2 нед. Далее суточная доза увеличивается на 500 мг каждые 2 нед. до максимума — 2 г.

Начальная доза сульфинпиразона — 50 мг дважды в день 3—4 дня с постепенным увеличением суточной дозы до 800 мг в сутки.

Побочные эффекты урикозурических средств выражаются в диспепсических расстройствах, обострении артрита, появлении кожной сыпи.

Для уменьшения образования мочевой кислоты в организме показано применение ингибитора ксан-тиноксидазы аллопуринола. Последний препарат назначается на длительное время для поддерживающего лечения и особенно полезен в случае регулярного избыточного выделения уратов из организма, поскольку уменьшает их образование. Однократная суточная доза препарата составляет чаще 300 мг, но может быть увеличена до 800 мг. Препарат может вызывать кожные сыпи, лейкопению, диспепсические явления. Гиперчувствительность к аллопуринолу может проявляться лихорадкой, васкулитом, нарушением функций почек и печени. Профилактика

гиперурикемии требует ограничения приема мясной пищи, углеводов, а также таких продуктов, как томаты, шпинат, шоколад, необходимо резкое ограничение алкоголя.

Несмотря на доказанную эффективность аллопу-ринола в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и улучшения течения подагры, на сегодняшний день остается открытым вопрос о положительном влиянии препарата на сердечно-сосудистую систему и о риске сердечнососудистых осложнений.

1. Ревматические болезни. /Руководство по внутренним болезням. //Под ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В. — М.: Меди-цина,1997. — С. 363—373.

2. Барскова В.Г, Насонова В.А. Дифференциальная диагностика подагрического артрита и методы его купирования. //Тер.Архив. — 2003; 5, С. 60—64.

3. Дидковский Н.А. и др. Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечении. //Клин. геронтология. — 2005; 4, С. 26—29.

4. Кобалава ЖД. Мочевая кислота-маркер и\или новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая фармакология и терапия. — 2002; 3, с. 9—12.

5. Барскова В.Г, Якунина И.А. Противовоспалительная тера-

пия острого и хронического подагрического артрита. Consilium medicum. — 2005; 2;(7), С. 103—106.

6. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Лебедева М.В. Подагра — старые и новые проблемы. //РМЖ. — 1998; 4; С. 18-23.

7. Terkeltaub R. Gout. //N.EnglJ.Med. — 2003; 349; 1647.

8. Hawkins D. Gout and hyperuricemia. In Di Piro et al (eds) Pharmacotherapy. //A pathophysiologic approach. McGRAW-HILL. — 2005; 1705.

9. Garsia Puig J., Ruilope L. Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension. //J. Hyperttens. 1999; 17; 869— 872.

10. Fang J., Alderman M. Serum uric acid and cardiovascular mortality. //The NHANES 1 Epidemiologic follow-up Study. 1971—1992 — JAMA. 2000; 283; 2404—2410.