Механизм действия и патогенез интоксикации

Этиленгликоль. Поступив в организм этиленгликоль в среднем за 1 час всасывается в кровь достигая максимальной концентрации в первые 6 часов, а длительность его циркуляции составляет до 48 часов.

Выделение этиленгликоля из организма осуществляется как в неизмененном виде, так и в форме продуктов его биотрансформации. В течение суток с мочой выводится до 20 30% от принятой дозы яда в виде целой молекулы этиленгликоля, и около 1% выводится в форме щавелевой кислоты.

Этиленгликоль считается протоплазматическим и сосудистым ядом, вызывающим поражение нервной системы, паренхиматозных органов (особенно почек) и желудочно кишечного тракта.

В развитии интоксикации этиленгликолем выделяют периоды. Вначале основные проявления интоксикации обусловлены действием этиленгликоля в виде целой молекулы. Этиленгликоль легко проникает в центральную нервную систему, сорбируется на клеточных мембранах и оказывает наркотическое действие, это характерно для спиртов (период – неспецифического наркотического действия яда на ЦНС). В этой фазе этиленгликоль проявляет себя как нейроваскулярный яд, поражая прежде всего сосуды мозга.

Второй период – морфологических деструктивных изменений внутренних органов (ренальная и гепаторенальная фаза). Этот период связан с продуктами метаболизма этиленгликоля (гликолевой, глиоксиловой и щавелевой кислот).

Все указанные вещества, кроме самого этиленгликоля, способны ингибировать митохондриальный транспорт электронов, разобщать окисление и фосфорилирование, угнетать синтез белка. Угнетение тканевого дыхания продуктами биотрансформации еще более усиливается на фоне развивающегося вследствие накопления недоокисленных продуктов метаболического ацидоза.

Согласно данных К.Сlау и R. Murphy (1994) глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование. В то же время, ряд авторов, не отрицая весьма высокой токсичности глиоксилата, считают, что при отравлении этиленгликолем основным носителем токсичности является гликолевая кислота, которая накапливается в организме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 1300 1400 раз.

Определенное значение в становлении токсического эффекта имеет и щавелевая кислота, хотя она и является минорным метаболитом этиленгликоля (от 0,5 до 10% от всех продуктов биотрансформации).

Щавелевая кислота в плазме крови осаждает ионы кальция в виде нерастворимой в воде соли щавелевокислого кальция (оксалаты). Уменьшение содержания кальция в крови и тканевой жидкости может привести к ослаблению сердечных сокращений, возникновению гипотензии, двигательных нарушений и даже развитию судорог (синдром тетании).

Во втором периоде рано проявляется токсическая нефропатия. В основе токсической нефропатии при интоксикации этиленгликолем лежит гидропическая дистрофия канальцевого эпителия, ведущая к развитию гликолевого выделительного нефроза. При легких интоксикациях этот процесс носит обратимый характер, в более тяжелых случаях развивается билатеральный кортикальный некроз почек. Токсическая нефропатия усиливается также и механическим фактором – канальцы, лоханки забиваются оксалатами действующими как местно, так и рефлекторным путем, приводя к нарушению почечного кровотока и процессов фильтрации в почках. Примерно такие же процессы при тяжелых отравлениях этиленгликолем могут привести и к развитию токсической гепатопатии.

Метиловый спирт. Метиловый спирт быстро всасывается в желудочно кишечном тракте, но в отличие от этилового спирта (этанола) медленнее окисляется и выделяется из организма (до 5 7 суток). Уже через 1 час после перорального приема в крови обнаруживается максимальная концентрация метанола.

Известно, что значительная часть всосавшегося метанола выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом и с мочой. Другая часть медленно метаболизирует. Кроме того, установлено, что всосавшийся метанол и продукты его метаболизма в течение нескольких суток после отравления также выделяются слизистой оболочкой в просвет желудка и снова затем всасываются в кишечнике. Метаболизм метанола протекает, в основном, в печени обладающей наибольшей окислительной способностью по отношению к спиртам (50 95%). Основными продуктами окисления метилового спирта являются формальдегид и муравьиная кислота. Именно их действием на организм преимущественно обусловлена токсичность метанола.

В процессе первого этапа биотрансформации метилового спирта, протекающего, в основном, в системе АДГ, образуется весьма токсичный продукт – формальдегид. В дальнейшем, некоторое количество формальдегида связывается с белками, но большая его часть под влиянием АльДГ превращается в муравьиную кислоту. Следует отметить, что окисление формальдегида до муравьиной кислоты протекает очень быстро, в то время как кислота метаболизируется достаточно медленно.

Определенное значение в развитии токсического эффекта метилового спирта имеет и то обстоятельство, что в метаболизме метанола особую роль играет фолиевая кислота – один из кофакторов окисляющих метанол ферментных систем. Дальнейший метаболизм метанола до конечных продуктов его окисления (СО2 и Н2О) завершается в лимоннокислом цикле Кребса.

Метанол и его метаболиты считаются сильными нервно сосудистыми и противоплазматическими ядами, нарушающими окислительное фосфорилирование в системе цитохромоксидазы, вызывая тем самым дефицит АТФ особенно в тканях головного мозга и сетчатке глаз. Все это приводит к нарушению местного обмена биологически активных веществ (БАВ) и вызывает в итоге демиелинизацию и последующую атрофию зрительного нерва. В результате накопления в организме органических кислот (молочной, глюкуроновой и др) развивается метаболический ацидоз, который усиливается в результате нарушения окислительных процессов в организме из за блокирующего влияния метанола и муравьиной кислоты на клеточные дыхательные ферменты. В то же время метаболический ацидоз и сам по себе блокирует клеточное дыхание.

Нарушению окислительных процессов способствует сопутствующий интоксикации дефицит витаминов (прежде всего С и В1).

В токсическом эффекте метанола можно выделить двухфазность действия. В I – начальном периоде метанол оказывает преимущественно наркотическое действие, во II появляются дистрофические изменения зрительного нерва сетчатки. Следует помнить, что эти нарушения могут быть билатеральными или развиваться только на одной стороне.

Дихлорэтан. Попав во внутренние среды организма, ДХЭ довольно быстро исчезает из крови, накапливается в печени и тканях, богатых липидами. Однако здесь ДХЭ не образует стабильных депо и в течение нескольких дней исчезает из организма.

Метаболизм ДХЭ проходит главным образом в печени, а также в почках, селезенке, печени, эпителии ЖКТ, коже.

В жировой ткани ДХЭ не метаболизируется. В превращении ДХЭ принимают участие преимущественно такие энзимы, как цитохром Р 450 зависимые оксидазы смешанной функции и глютатион S трансферазы.

Суммируя данные полученные в последние годы, можно говорить о двух основных эффектах биологического действия ДХЭ: неэлектролитном и цитотоксическом. С целой молекулой яда связаны неспецифические, так называемые неэлектролитные эффекты – угнетение функций ЦНС (оглушенность, кома).

Наиболее важным, ведущим представляется второй механизм – образование в процессе биотрансформации продуктов более токсичных, чем исходное вещество. Этими продуктами являются I хлорэтанол 2 (ХЭ), хлорацетальдегид (ХАА) и монохлоруксусная кислота (МХУ), которые примерно в 10 раз токсичнее дихлорэтана.

Самым токсичным из указанных является хлорацетальдегид, обладающий выраженными алкилирующими свойствами. Первый этап биотрансформации ДХЭ – дехлорирование – происходит при участии неспецифической оксидазной системы микросом (оксидаз смешанной функции – ферментов из семейства гем содержащих протеинов). Для реализации своего токсического действия хлорэтанол должен расщепляться до хлорацетальдегида.

Расщепление происходит под влиянием алкогольдегидрогеназы, а также и других алкогольметаболизирующих ферментных систем. Хлорацетальдегид, обладающий значительной реакционной способностью, может связываться с молекулами биосубстрата, алкилируя их, или трансформироваться в монохлоруксусную кислоту. Основной точкой приложения ХАА являются, по видимому, сульфгидрильные группы, содержание которых в тканях при отравлении дихлорэтаном резко падает.

Взаимодействие ХАА и МХУ с сульфгидрильными группами восстановленного глютатиона является основным естественным путем детоксикации указанных соединений. При этом образуются малотоксичные вещества (меркаптуровые кислоты, карбоксиметилцистеин и другие, выделяющиеся с мочой).

Тетраэтилсвинец.Тетроэтилсвинец как органическое соединение свинца обладает высокой липоидотропностью и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. В течение первых 3 4 суток ТЭС может быть обнаружен в крови в неизмененном виде.

ТЭС избирательно депонируется в тканях, богатых липидами. Вначале он окисляется до триэтилсвинца, а затем разлагается с освобождением неорганического свинца.

При отравлении ТЭС основная масса свинца скапливается в ЦНС (в продолговатом мозге, в зрительных буграх и мозжечке и в области передней центральной извилины головного мозга). В дальнейшем вещество разрушается до неорганического свинца, который частично откладывается в тканях, частично выделяется с мочой и калом. Определение свинца в моче – важный признак отравления ТЭС. Предполагается, что в результате накопления (образование стойких депо) свинца в таламогипоталамической области возникают тканевые деформации в веществе головного мозга. Это приводит к нарушению функции центральной нервной системы.

Поражение нервных клеток ТЭС на ранних этапах сопровождается рядом специфических реакций нейронов: увеличивается потребление тирозина, изменяется выделение и обратный захват дофамина и ацетилхолина в синапсах. Эти и другие эффекты приводят к дисбалансу холинергической и дофаминергической медиаторных систем мозга, развиваются астеновегетативный синдром, психозы. В более тяжелых случаях происходит гибель нейрона, что приводит к появлению органического синдрома.

Синильная кислота HCN (АС), механизм токсического действия и патогенез интоксикации цианидами.

Синильная кислота HCN (АС), токсикологические свойства

Синильная кислота HCN (АС) — бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7°С, замерзает при –13,4°С.

Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. В водных растворах легко разлагается на муравьиную и щавелевую кислоты, аммиак и нерастворимые соединения. Пары синильной кислоты плохо поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами.

Создает на местности нестойкий, быстродействующий очаг заражения смертельного действия, в связи с чем дегазация в очагах заражения синильной кислотой не проводится. При взаимодействии со щелочами HCN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т.д.), которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссоциируют с образованием иона CN - .

Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Она вызывает поражение при вдыхании ее паров, при приеме с водой или пищей и при действии ее паров или растворов на незащищенные кожные покровы. В боевых условиях основной путь поражения ингаляционный. LCt₅₀ составляет 2 г×мин/м 3 .

Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной водой или пищей. При отравлении через рот смертельными дозами для человека являются: HCN — 1 мг/кг; KCN — 2,5 мг/кг; NaCN — 1,8 мг/кг. При проникновении через незащищенную кожу при надетом противогазе легкие симптомы отравления появляются при концентрации 0,024—0,048 мг/л, смертельной токсической дозой считается 7—12 мг/л.

Синильная кислота относится к некумулятивным ядам. Это подтверждается тем, что в концентрации менее 0,04 г/м 3 HCN не вызывает симптомов интоксикации при длительном (более 6 ч) пребывании человека в зараженной атмосфере. Стойкость летом не превышает 30 мин.

Цианиды поражают организм при вдыхании ее паров, при приеме внутрь с водой и продуктами питания, путем резорбции через кожные покровы, при попадании в кровь через раневые поверхности.

Наибольшую опасность в военном отношении представляет ингаляционный путь поступления паров синильной кислоты. Тяжесть поражения при ингаляционном воздействии в сильной степени зависит от концентрации и времени экспозиции. Синильная кислота обладает кожно-резорбтивным действием в парообразном состоянии, имеется возможность проникновения яда через кожу при создании высоких концентраций ее паров в атмосфере.

Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, легко преодолевают легочные мембраны и с током крови разносятся по органам и тканям. При этом происходит частичная детоксикация яда, главным образом путем образования роданистых соединений (тиоционатов), которые выводятся из организма с мочой и частично со слюной. Фермент родоназа, принимающий участие в конъюгации цианидов с серой, находится в митохондриях, главным образом в печени и почках.

В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются нетоксичные циангидрины. Возможно, окисление части синильной кислоты в циановую, которая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты. Кроме того, часть синильной кислоты выделяется легкими в неизмененном виде.

HCN HCNO NH3 + H₂O

Механизм токсического действия синильной кислоты изучен достаточно подробно. Оказалось, что при отравлении наблюдается высокое содержание кислорода в артериальной крови и значительное повышение (до 16%) в венозной, при этом снижается артерио-венозная разница (в норме 4-6%). Чем тяжелее отравление, тем меньше артерио-венозная разница. Одновременно отмечается резкое снижение потребления кислорода тканями и образования в них углекислоты. Это заставило думать о подавлении окислительно-восстановительных процессов в тканях. Основной путь тканевого дыхания – аэробный, по нему идет 93-95% всех окислительных процессов в организме.

Окисление может происходить и за счет отнятия водорода (анаэробный путь) при помощи флавопротеидов, который соединяется с молекулярным кислородом с образованием перекиси водорода (цианорезистентный путь). Для этой цели используется 5-7% потребляемого тканями кислорода.

Современная схема биологического окисления может быть условно разбита на 2 этапа: комплекс реакций дегидрирования с последующим переносом водорода на группу флавопротеиновых ферментов и комплекс реакций, связанных с активацией кислорода, приводящих к образованию воды. В результате реакций выделяется энергия, которая аккумулируется в виде макроэргических связей АТФ.

Окисляющийся субстрат (глюкоза, аминокислоты, жиры) под действием фермента дегидрогеназы теряет водород, который с помощью кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и ряда флавопротеиновых ферментов в виде протонов и электронов передается на цепь цитохромов (В, С1, С, А1, А3), что приводит к окислению и восстановлению находящегося в них железа (Fe3+ и Fe2+).

Цитохромы (А + А3) представляют собой цитохромоксидазу. Цитохромоксидаза – сложный белок с простетической группой в виде железопорфиринового кольца с ином железа, последовательно изменяющий свою валентность от Fe2+ в Fe3+ и обратно:

Fe 2+ +ОН Fe 3+ — ОН

Приняв электроны от предыдущих цитохромов, железо восстанавливается до Fe2+, а после передачи их кислороду – окисляются в Fe3+.

HСN вступает в реакцию обмена с простетической группой цитохромоксидазы:

Fe 2+ — ОН + CN Fe 3+ — СN + ОН

В итоге ион Fe3+ теряет способность к восстановлению и активации молекул кислорода.

Блокирование цитохромоксидазы приводит к накоплению в митохондриях клеток протонов и свободных электронов, что тормозит всю систему биологического окисления во всех органах и тканях. Следствием этого является прекращение образования макроэргических фосфорных соединений (АТФ) в цепи биологического окисления, что сопровождается быстрым истощением энергетических ресурсов.

В настоящее время известно, что механизм токсического действия синильной кислоты не ограничивается ферментами цитохромной системы. Имеются данные о подавлении цианидами активности около 20 ферментов, в том числе декарбоксилазы. Последнее усложняет течение отравлений цианидами, однако блокада цитохромоксидазы играет ведущую роль в механизме токсического действия HCN.

Таким образом, развивается состояние, когда артериальная кровь, насыщенная кислородом, проходя через ткани в венозную систему, почти не отдает кислород тканям, лишенным способности ег утилизировать. Развивается состояние тяжелого кислородного голодания, несмотря на то, что клетки находятся в условиях оптимального кислородного снабжения.

Известны другие вещества, обладающие способностью блокировать дыхательную цепь на разменных уровнях и вызывать тканевую гипоксию. Например, амитал натрия и ротенон (рыбный яд) блокируют передачу электронов с ФАД на фермент Q; антибиотик актиномицин А блокирует передачу электронов с цитохрома В на цитохром С; сероводород блокирует передачу электронов с цитохромоксидазы на кислород.

Синильная кислота HCN (АС), клиническая характеристика отдельных форм поражения.

Отравление цианидами характеризуется следующими чертами: ранним появлением признаков интоксикации; бурным течением с быстрым развитием кислородного голодания; преимущественным поражением ЦНС; вероятным летальным исходом в ранние сроки.

В картине острого отравления нарушения со стороны органов дыхания характеризуются резко выраженным увеличением частоты и глубины дыхания. Одышка — компенсаторная реакция организма на гипоксию. В начальный период интоксикации наблюдается замедление сердечного ритма.

Повышение АД и увеличение ударного объема происходит за счет возбуждения цианидами хеморецепторов каротидного синуса и клеток сосудодвигательного центра, с одной стороны, и выброса катехоламинов из надпочечников и связанного с этим спазма сосудов — с другой.

При отравлении цианидами отмечаются также симптомы, напоминающие коронарную недостаточность, в основе которой лежит тканевая гипоксия и угнетение других ферментных систем.

В крови увеличивается содержание эритроцитов, что связано с рефлекторным сокращением селезенки в ответ на гипоксию. Цвет венозной крови становится алым. В основе этого лежит избыточное содержание кислорода из-за нарушения утилизации его тканями.

Различают молниеносную и замедленную формы отравления. При молниеносной форме из-за поступления яда в организм в большом количестве смерть наступает почти мгновенно. Пораженный сразу теряет сознание, дыхание становится частым и поверхностным, пульс учащается, делается аритмичным, возникают судороги. Затем происходит остановка дыхания и наступает смерть. Прогноз при этой форме отравления неблагоприятный. Отравление развивается так быстро, что медицинская помощь обычно запаздывает.

При замедленной форме развитие отравления растянуто во времени. Выделяют три степени замедленной формы отравления: легкую, среднюю и тяжелую.

Легкая степень отравления характеризуется преимущественно субъективными расстройствами: неприятным вкусом во рту, чувством горечи, слабостью, онемением языка, слюнотечением, тошнотой, одышкой при малейших физических усилиях. После прекращения действия яда эти явления проходят, однако в течение 1-3 дней могут оставаться головная боль, мышечная слабость, тошнота и чувство общей разбитости. При отравлениях легкой степени наступает полное выздоровление.

При отравлении средней степени тяжести признаки отравления возникают вскоре после вдыхания яда. Вначале отмечаются описанные выше субъективные расстройства, а затем возникает состояние возбуждения, чувство страха смерти. Слизистые и кожа приобретают алую окраску, пульс урежается, повышается АД, дыхание становится поверхностным. Могут возникать непродолжительные судороги. При своевременном оказании помощи отравленные быстро приходят в сознание. Неприятные субъективные ощущения (отмеченные ранее) могут сохраняться 4—6 дней после отравления.

При тяжелых отравлениях поражение появляется после короткого скрытого периода (несколько минут).

Различают 4 стадии интоксикации: стадию начальных явлений, стадию одышки, судорожную и паралитическую.

1. Начальная стадия характеризуется в основном субъективными ощущениями, отмеченными ранее. Эта стадия кратковременная и быстро переходит в следующую. Для этой стадии характерно возбуждение дыхания и появление болей в области сердца.

2. Стадия одышки. В эту стадию появляются признаки тканевой гипоксии: алый цвет слизистых и кожных покровов лица, слабость, беспокойство, усиливающиеся боли в области сердца. Расширяются зрачки, появляется экзофтальм, пульс урежается, возникает рвота. Пульс становится аритмичным, дыхание частым и глубоким, затем приобретает неправильный характер с коротким вдохом и удлиненным выдохом.

3. Судорожная стадия. Состояние отравленных резко ухудшается. Экзофтальм. Дыхание аритмичное, редкое. Повышается АД, нарастает брадикардия (действие синильной кислоты на каротидный синус). Возникают клонико-тонические судороги, переходящие затем в тонические. Судороги носят приступообразный характер, причем мышечный тонус остается все время повышенным. Возможен прикус языка. Сознание утрачивается. Сохраняется алая окраска кожи и слизистых. Мидриаз длится от нескольких минут до нескольких часов.

4. Паралитическая стадия. Судороги прекращаются. Глубокая кома. Дыхание аритмичное, редкое, затем его полная остановка. Пульс учащается. АД падает и через 8—9 минут прекращается сердечная деятельность.

При благоприятном исходе судорожный период может длиться часами, после чего признаки интоксикации постепенно исчезают. В этот период в крови наблюдается лейкоцитоз, лимфопения, гипергликемия, при исследовании кислотно-основного состояния обнаруживаются дыхательный и метаболический ацидоз.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Отек легких - патологическое состояние, при котором транссудация сосудистой жидкости не уравновешивается ее резорбцией и сосудистая жидкость скапливается в альвеолах.

В основе токсического отека легких лежит повышение проницаемости капиллярной и альвеолярной стенок, что приводит к пропотеванию не только жидкой части, но и протеинов.

В развитии отека легких выделяют две стадии. В начале становятся проницаемыми капиллярные мембраны и сосудистая жидкость пропотевает в интерстиций, где временно накапливается - это интерстициальная фаза развития отека, которая характеризуется постепенным развитием, а также отсутствием клинических симптомов отека легких. При этом лимфоотток ускоряется в 10 раз.

Однако эта компенсаторная реакция оказывается недостаточной и жидкость переполнив интерстиций прорывается в полость альвеол через их деструктивно измененные стенки. Развивается альвеолярная фаза отека легкого, характеризующаяся внезапностью развития и клиническими признаками отека легкого.

Проницаемость капиллярно-альвеолярной мембраны может нарушаться вследствие многих причин, но для токсического отека легких наибольшее значение имеют:

1. Увеличение внутрисосудистого давления в малом круге кровообращения;

2. Местное повреждающее действие токсичных веществ на мембраны;

3. Нервно- рефлекторное влияние.

Легочная гипертензия в малом круге кровообращения обусловлена:

а) увеличением содержания в крови вазоактивных гормонов (норадреналин, ацетилхолин, серотонин, гистамин, кинины, ангиотензин 1, простагландины Е₁, Е₂, F₂. Они способны оказывать влияние непосредственно на гладкие мышцы сосудов, бронхов и в определенных условиях повышать тонус сосудов малого круга, вызывая легочную гипертензию);

б) гипоксия (при этом нарушается инактивация в легких норадреналина, брадикинина, серотонина, вследствие этого возрастает их количество в крови);

в) скорость лимфооттока (увеличение скорости лимфооттока является компенсаторной реакцией в интерстициальную фазу, в дальнейшем с наступлением альвеолярной фазы лимфоотток угнетается).

Местное повреждающее действие токсичных веществ на мембраны.

О том, что такое действие является непременным условием развития токсического отека легких свидетельствуют следующие факты - наличие в отечной жидкости почти такого же количества белка, как и в циркулирующей плазме, невозможность развития токсического отека легких при воздействии фосгена и других пульмонотоксикантов.

а) под влиянием токсических веществ происходит блокада SН-групп и переход их в дисульфидные, при этом нарушается связь белков с липидами, что приводит к разрыхлению легочной мембраны;

б) увеличивается содержание свободного гистамина в тканях легкого, который активирует гиалуронидазу, фермент, воздействующий на гиалуроновую кислоту, входящую в состав межклеточных соединений, и ее деструкция приводит к разрыхлению интерстиция;

в) повреждение поверхностно-активного вещества или легочного сурфактанта, который обеспечивает стабилизацию легочной мембраны, предупреждая полное спадение легких при выдохе. Содержание сурфактанта в альвеолах снижается (в результате торможения его синтеза и вымывания), а отечной жидкости увеличивается, чему способствует ацидоз и гипоксия.

Нервно-рефлекторное влияние: при этом непосредственное воздействие токсических веществ на рецепторы дыхательных путей и паренхимы легких, на хеморецепторы малого круга кровообращения тоже могут быть причиной нарушения проницаемости.

В механизме токсического действия параквата ведущую роль играет образование в результате его метаболизма клетками, накапливающими вещество, активного промежуточного продукта, инициирующего свобод-норадикальный процесс. Повреждение мембран вследствие активации перекисного окисления липидов сопровождается гибелью клеток, формирующих альвеолярно-капиллярный барьер.

Важную роль в процессе разрастания соединительной ткани в легких играют альвеолярные макрофаги и нейтрофилы крови. Эти клетки, активированные паракватом, продуцируют специфические гликопротеины, усиливающие пролиферацию фибробластов и их фиксацию на мембране альвеол.

Окислы азота

Основным путем поступления в организм окислителей AT и АК является ингаляционный. В присутствии влаги на слизистой оболочке дыхательных путей и на кожных покровах пары AT могут образовывать азотную и азотистую кислоты, но заметного влияния на клиническую картину поражений это не оказывает.

Характер токсического действия оксидов азота на организм зависит от состава газовой смеси. При преобладании NO отравление протекает по резорбтивному (нитритному) типу, при преобладании NO₂ — no раздражающему типу. В отличие от других раздражающих газов, NО₂ не вызывает сильной рефлекторной реакции, является относительно малорастворимым соединением и хорошо проникает через воздухопроводящие пути в легкие. Поэтому наиболее повреждаемой зоной легочной ткани является альвеолярный эпителий и терминальная часть респираторных бронхиол.

Механизм токсического действия NO₂ на легкие во многом сходен с характером поражающего действия фосгена и основывается на трех ключевых звеньях — деструктивных изменениях в альвеолярно-капиллярной мембране, гипоксии и повышении давления в малом круге кровообращения.

Альвеолярный барьер имеет сложное строение и состоит из эндотелиальных клеток, альвеолоцитов I и II типа, базальной мембраны, интерстициальной стромы и эндотелиальных клеток капиллярной сети. В норме газообмен осуществляется по законам диффузии газов в наиболее тонких участках барьера, представленных цитоплазматическими выростами клеток I типа, эндотелия и их базальными мембранами. Альвеолоциты II типа содержат осмиофильные тельца, участвующие в образовании сурфактанта — пленки, располагающейся на альвеолярной поверхности. Сурфактант является химическим комплексом — липопротеидом, ему приписывают различные функции, главные из которых — бактерицидность, поддержание поверхностного натяжения альвеол и препятствие транссудации жидкости в просвет альвеол.

Химическое воздействие на легочную ткань заключается:

1. В усилении ее функциональной активности (пиноцитоз, гипертрофия клеток и ее органоидов), отеке клеток, гидропической дисфункции, приводящей к десквамации их с базальной мембраны, распространении отечной жидкости по прилегающим пространствам септальной стромы альвеолярного пространства.

2. В нарушении синтеза сурфактанта, его химическом разрушении, и, следовательно, в нарушении его функции.

Данные изменения представляют собой химический ожог альвеолярных клеток, значительно затрудняющий диффузию газов.

Второй частью патогенеза отека легких является нарушение нервно-рефлекторных влияний блуждающего нерва, по которому проходят афферентные волокна в стволовую часть мозга (дно 4-го желудочка). По законам индукции возбуждение с этих центров распространяется на близлежащие центры, отвечающие за водно-электролитный обмен и распределение жидкости в организме. При этом происходит увеличение объема циркулирующей жидкости за счет уменьшения ее количества в тканях с целью как бы разбавить концентрацию токсического агента, циркулирующего в крови.

Еще одним моментом рефлекторного механизма является химическое раздражение окончаний блуждающего нерва в паренхиме легких, вследствие чего тормозящий импульс возникает при меньшем растяжении легочной ткани (рефлекс Геринга-Брайта-Брейера). Одышка принимает инспираторный характер (вдох становится более коротким).

В развитие гипоксии у пораженных диоксидом азота существенный вклад вносят выраженный бронхоспазм, отек и набухание слизистой оболочки бронхов, вызываемые образовавшимися под действием NO₂ метаболитами арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены, простациклины, тромбоксаны). Гемодинамические нарушения, мик­ротромбоз в сосудах малого круга кровообращения усугубляют повреждение капиллярно-альвеолярных мембран и ускоряют развитие ток­сического отека легких.

Важным в патогенезе интоксикации диоксидом азота представляется выраженное местное действие яда на верхние дыхательные пути с развитием тяжелых токсических фаринголарингитов и трахеобронхитов.

Резорбтивное действие NО определяется образующимися в крови нитритами, следствием чего являются метгемоглобинемия, приводящая к развитию гемической гипоксии, расширение сосудов и снижение артериального давления, а также общемозговые расстройства.

Попадание на кожу или в глаза окислителей типа АК вызывает коагуляцию тканевых белков и химические ожоги I—IV степени. Последние характеризуются значительной глубиной, вялотекущими репаративными процессами и сниженной способностью к регенерации пораженных тканей.

Попадая на кожу в капельно-жидком состоянии, азотная кислота образует сухой струп, окрашенный благодаря ксантопротеиновой реакции в зеленовато-желтый цвет. Ткани подвергаются коагуляционному некрозу, захватывающему сосочковый слой кожи, а иногда распространяющемуся и глубже. Вокруг участка некроза расположена зона лейкоцитарной инфильтрации, гиперемии, отека. Заживление идет вяло, длительность его при тяжелых ожогах составляет 40—50 дней и заканчивается образованием рубца.

При глубоких обширных ожогах развивается ожоговая болезнь.

Чрезвычайно чувствительны к действию азотной кислоты глаза. Любой ожог глаз следует рассматривать как тяжелое поражение, при котором прогноз весьма неблагоприятен, т.к. при внешне легком кератоконъюнктивите через несколько дней может наступить омертвение роговицы с образованием стойкого бельма. При попадании в глаза больших количеств кислоты развивается панофтальмит, требующий в последующем энуклеации.

Гидразин

Производные гидразина обладают нейротоксическим действием и относятся к числу веществ, угнетающих синтез ГАМК (см. гл. 4).

В организм гидразин и его алкильные производные в виде пара и аэро­золя проникают ингаляционно и через кожу, в виде жидкости — через кожные покровы и при приеме внутрь. Проникновению веществ через кожу способствует повреждающее действие токсикантов на покровные ткани. С кровью они распределяются в органах и тканях, легко проникают через ГЭБ. Элиминация гидразина из организма частично осуществляется за счет выделения с мочой в неизмененном виде, частично за счет метаболизма. Основной путь метаболических превращений — конъюгация с эндогенным уридином, фосфатом, ацетатом при участии соответствующих трансфераз (реакции конъюгации) и биологическое окисление, активируемое микросомальными цитохром-Р-450-зависимыми оксидазами смешанной функции, до азота, диамида и диазена. Пораженные, подвергшиеся санитарной обработке, не представляют опасности для окружающих.

Основными механизмами, лежащими в основе токсического действия гидразина и его производных на ЦНС, являются:

· снижение содержания пиридоксальфосфата в тканях мозга;

· инактивация ферментов, кофактором которых является пиридоксальфосфат, и в частности, энзимов, участвующих в метаболизме ГАМК;

· снижение содержания ГАМК и, как следствие этого, подавление тормозных процессов в ЦНС;

· снижение активности моноаминоксидазы (МАО) и повышение содержания биогенных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина) в ЦНС.

При отравлении гидразином и его производными запасы пиридоксальфосфата в тканях резко снижаются. В основе эффекта лежит способность токсиканта вступать в химическую связь с альдегидными группами пиридоксаля. В результате этой реакции, во-первых, снижается содержание пиридоксаля, во-вторых, образуется пиридоксальгидразон — вещество, являющееся конкурентным обратимым ингибитором фермента пиридоксалькиназы (как in vitro, так и in vivo). Функция пиридоксалькиназы — активация реакции фосфорилирования пиридоксаля, в ходе которой об­разуется пиридоксальфосфат — кофактор многих энзимов, участвующих в метаболизме веществ. Угнетение пиридоксалькиназы пиридоксальгидразоном быстро приводит к истощению запасов пиридоксальфосфата и, следовательно, к снижению активности ферментов, кофактором которых он является.

При отравлении гидразинами из строя выходит около 20 энзимов, среди них трансаминазы, декарбоксилазы аминокислот, аминоксидазы и др. Особенно сильно снижается активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) — основного энзима синтеза ГАМК в мозге. ДГК — пиридоксальфосфат - зависимый энзим. Судорожный синдром при введении гидразина развивается на фоне снижения активности энзима до уровня 40% от нормы. В результате нарушается синтез ГАМК. Гамма-аминомасляная кислота не проникает через гематоэнцефалический барьер. Ее синтез осуществляется непосредственно в ГАМК-ергических нейронах. Глиальные элементы также не синтезируют нейромедиатор.

Одновременно подавляется активность и ГАМК-Т (также пиридоксальфосфат-зависимого энзима) и, следовательно, блокируются не только процессы синтеза, но и распада ГАМК. Блок синтеза нейромедиатора в нейронах с одновременным замедлением его распада приводит к пере­распределению ГАМК: в нервных клетках (где осуществляется синтез нейромедиатора) содержание вещества снижается, в глиальных — несколько возрастает. По этой причине не всегда удается проследить четкую корреляцию между тяжестью интоксикации и степенью снижения ГАМК в ткани мозга. Тем не менее, при тяжелых отравлениях, сопровождающихся развитием судорог, уровень ГАМК составляет 50—70% от нормы.

Таким образом, от момента начала действия гидразина до развития эффектов, являющихся непосредственной причиной судорожного синдрома, разыгрывается целая цепь патохимических процессов. С этим связано наличие скрытого периода, наблюдающегося даже при крайне тяжелых формах отравления гидразином.

Гидразин и его производные являются необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы — фермента, участвующего в разрушении нейромедиаторных веществ мозга: дофамина, норадреналина, серотонина. На основе гидразина созданы лекарственные препараты — ингибиторы МАО (фенелзин и др.). При отравлении веществом через 5-6 ч после начала интоксикации количество катехол- и индоламинов в ЦНС существенно увеличивается, что может явиться дополнительной причиной явлений, наблюдающихся как при легких интоксикациях (состояние возбуждения, бессонница), так и по выходе пострадавшего из коматозного состояния (зрительные, слуховые галлюцинации, бред и т.д.).

Гемолитическое действие гидразина и его производных, по-видимому, связано с их метгемоглобинообразующей активностью. Образование метгемоглобина приводит к снижению содержания в эритроцитах глутатиона, необходимого для стабилизации биологических мембран. Поэто­му эритроциты, содержащие метгемоглобин, менее устойчивы и легко разрушаются в селезенке.

Механизмы поражения печени и почек окончательно не установлены. Возможно, в основе цитотоксического действия гидразина и его произ­водных лежит все то же нарушение активности пиридоксальзависимых ферментов. Кроме того, в эксперименте установлены снижение митохондриальной активности в тканях печени и почек, активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, повреждение системы антирадикальной защиты, и в частности, глутатиона.