Реактиваторы холинэстеразы при интоксикации фос

Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу, фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови. Все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.

При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии, повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем, что в сосудах находятся в основном неиннервируемые М-холинорецепторы. Из Н-холиномиметических эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.

Антихолинэстеразные средства, проникающие через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Классификация:

1 – Антихолинэстеразные средства обратимого действия - Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галантамина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдрофоний (Тензилон).

Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром, а углерод карбонильной группы - с эстеразным центром. В результате происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилированного фермента.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-Х/рецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелетных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и в/м, при миастеническом кризе — в/в;

• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или в/м;

• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервно-мышечного блока вводят в/в;

• при глаукоме (применяют редко).

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия применяют М-холиноблокаторы (например, атропин).

2 – Антихолинэстеразные средства необратимого действия - К этой группе относятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетилхолинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (сотни часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются боевыми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной отравлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются миоз (сужение зрачков), потливость, повышенная саливация, спазм бронхов и повышение секреции бронхиальных желез, что проявляется ощущением удушья, брадикардия, которая сменяется тахикардией, снижение артериального давления, рвота, спастические боли в животе, диарея, психомоторное возбуждение.

Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восстанавливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу (-NOH), которая обладает высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС, в результате чего этот комплекс становится более устойчивым к действию реактиваторов.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бромид (дипироксим), аллоксим и изонитрозин. Тримедоксим и аллоксим относятся к четвертичным аммониевым соединениям и поэтому плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Специфические противоядия антихолинэстеразных веществ группы фосфорорганических соединений.

К числу Р. х., разрешенных в СССР для применения в медицинской практике, относятся дипироксим и изонитрозин. Основное свойство Р. х. — их способность избирательно восстанавливать активность ацетилхолинэстеразы в условиях ингибирования этого фермента антихолинэстеразными веществами из числа фосфорорганических соединений (ФОС). При блокаде активности ацетилхолинэстеразы антихолинэстеразными веществами иного химического строения (эзерином, прозерином, галантамином и др.) Р. х. не эффективны.

Благодаря наличию оксимной группы (-NOН) в структуре Р. х. при их взаимодействии с ацетилхолинэстеразой, блокированной ФОС, происходит разрыв эфирно-фосфорных связей между молекулами ФОС и эстеразными центрами ацетилхолинэстеразы, в результате чего активность этого фермента восстанавливается. Т. о., по характеру и механизму действия Р. х. являются антагонистами ФОС. Восстанавливая активность ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах, функции которых были нарушены ФОС в результате прекращения ферментативного гидролиза ацетилхолина, Р. х. способствуют устранению связанных с этим нарушений холинергической передачи нервных импульсов. В результате ослабляются или полностью исчезают признаки интоксикации ФОС, связанные с возбуждением холинорецепторов (спазм бронхов и кишечника, брадикардия, нарушение нервно-мышечной передачи, гиперсекреция экзокринных желез и др.).

Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не устраняет нарушения функций ц. н. с., возникающие при интоксикации ФОС. Изонитрозин в отличие от дипироксима является третичным амином, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем ослабевает или полностью устраняет проявления отравления, связанные с ингибированием ацетилхолинэстеразы под влиянием ФОС как в периферических, так и в центральных холинергических синапсах.

При парентеральном введении дипироксим и изонитрозин быстро всасываются в кровь. Дипироксим после внутримышечного введения накапливается в крови в максимальных концентрациях через 30 мин, а изонитрозин — через 15—20 мин.

Применяют Р. х. как антидоты при острых отравлениях антихолинэстеразными веществами из группы ФОС, используемыми в качестве лекарственных средств (фосфакол, армин и др.), инсектицидов (хлорофос, тиофос и др.) и ОВ нервно-паралитического действия (табун, зарин и др.); назначают, как правило, в комбинации с атропином или другими холиноблокирующими средствами. В зависимости от тяжести интоксикации Р. х. применяют однократно или повторно. При начальных признаках отравления (возбуждение, миоз, потливость, слюноотделение, умеренная бронхорея, бронхоспазм) вводят подкожно 2—3 мл 0,1% раствора атропина и 1 мл 15% раствора дипироксима или внутримышечно 3 мл 40% раствора изонитрозина. Если симптомы отравления не исчезают, повторно вводят атропин и Р. х. в тех же дозах. При тяжелых признаках отравления (фибриллярные подергивания мышц, судороги, сильная бронхорея, сопорозное или коматозное состояние) внутривенно вводят до 3 мл 0,1% раствора атропина и одновременно внутримышечно или внутривенно 1 мл 15% раствора дипироксима или 3 мл 40% раствора изонитрозина. Введение атропина в этой дозе повторяют через каждые 5—6 мин до полного купирования бронхореи и появления признаков атропинизации (мидриаз, сухость во рту и др.). При необходимости дипироксим вводят повторно в той же дозе через 1—2 ч, а изонитразин — через каждые 30—40 мин до прекращения мышечных фибрилляций и прояснения сознания. Средняя доза дипироксима в тяжелых случаях — 3—4 мл 15% раствора, в особо тяжелых случаях — 7—10 мл того же раствора. При наличии затруднений с внутривенным введением препараты Р. х. вводят внутриязычно.

Введение Р. х. на вторые сутки от начала отравления и позже не только не эффективно, но и опасно в связи с появлением побочного действия препаратов и рецидивов симптомов острого отравления ФОС. Антидотную терапию с применением Р. х. проводят под контролем активности ацетилхолинэстеразы. При благоприятном эффекте активность ацетилхолинэстеразы начинает восстанавливаться на вторые-третьи сутки, а к концу первой недели возрастает на 20—40% по сравнению с острым периодом.

Дипироксим и изонитрозин обычно не вызывают побочных явлений. При введении дипироксима в дозах превышающих терапевтическую в несколько раз, наблюдаются умеренное падение АД, тахикардия, возможно развитие гепатопатии. При интоксикации дипироксимом могут возникнуть симптомы холинергического возбуждения за счет проявления собственного антихолинэстеразного действия этого препарата. В таких случаях применяют атропин или другие холиноблокаторы. Противопоказаний к применению Р. х., не установлено.

Дипироксим выпускают в ампулах по 1 мл 15% раствора, изонитрозин — в ампулах по 3 мл 40% раствора. Хранение: список Б; в прохладном, защищенном от света месте.

Библиогр.: Голиков С.Н. и Заугольников С.Д. Реактиваторы холинэстеразы, Л., 1970; Лужников Е.А. Клиническая токсикология, с. 124, 137, М., 1982; Неотложная помощь при острых отравлениях, под ред. С.Н. Голикова., с. 203, М., 1977.

Реактиваторы холинэстеразы - это противоядия, которые помогают снять отравление фосфорорганическими веществами (ФОС). К токсичным соединениям, содержащим фосфор, относятся боевые отравляющие вещества, такие как зарин, табун. Однако получить интоксикацию такими химическими соединениями можно и в мирное время. На основе ФОС созданы многие средства для борьбы с вредными насекомыми ("Дихлофос", "Тиофос", "Хлорофос"), а также некоторые глазные капли ("Армин", "Фосфакол"). Подобные соединения используются и в промышленности при производстве пластмасс и лаков. При случайном попадании таких веществ внутрь организма возникает тяжелое отравление. И тогда на помощь приходят реактиваторы холинэстеразы.

Как действуют ФОС на организм?

В организме человека образуется группа ферментов - холинэстеразы. Они играют важную роль в процессах метаболизма и работе нервной системы. Фосфорорганические соединения, попадая в организм, угнетают активность этих ферментов. В тканях начинает накапливаться ацетилхолин. Избыток этого вещества и приводит к появлению следующих симптомов интоксикации:

усиленное отделение слюны;
шумное дыхание с хрипами из-за мокроты в бронхах;
суженные зрачки;
судороги;
синюшность кожных покровов;
параличи мышц;
высокое АД;
"химический" запах изо рта;
повышенное потоотделение.

ФОС действуют на организм как нервно-паралитический яд. Интоксикация такими веществами крайне опасна. Возможен летальный исход из-за паралича дыхательных мышц. На фото ниже можно увидеть резкое сужение зрачков при отравлении ФОС.

Как действуют реактиваторы холинэстеразы?

При отравлении ФОС препараты, реактивирующие холинэстеразу, действуют как антидот. Это значит, что они являются противоядиями от токсичных фосфорных соединений. Их можно использовать в терапии отравлений. Они способны быстро нейтрализовать яд и снять признаки интоксикации.

Механизм действия реактиваторов холинэстеразы заключается в их способности восстанавливать активность ферментов. В составе таких препаратов содержится группа молекул -NOH, которая вступает во взаимодействие с заблокированной ацетилхолинэстеразой. В результате разрываются связи между молекулами ФОС и ферментом. Таким образом активность холинэстеразы полностью восстанавливается под действием антидота. Это приводит к постепенному исчезновению симптомов интоксикации.

Виды препаратов

К препаратам из группы реактиваторов холинэстеразы относятся следующие медикаменты:

"Дипироксим".
"Диэтиксим".
"Аллоксим".
"Карбоксим".
"Изонитрозин".

Показанием к их использованию является отравление фосфорорганическими веществами. Однако блокирование холинэстеразы происходит и при интоксикации лекарствами из группы холиномиметиков. Вышеуказанные препараты при отравлении другими средствами неэффективны. Они действуют только против ФОС.

Противопоказаний к использованию реактиваторов холинэстеразы не выявлено.

Описание препаратов

Антидоты ФОС выпускаются в виде растворов для инъекций. Это быстродействующие препараты. Реактиваторы холинэстеразы начинают разблокировать ферменты через 15-30 минут после введения. "Изонитрозин" является более эффективным препаратом. Он способен купировать поражение центральной нервной системы, вызванное ФОС. "Дипироксим" не проникает в головной мозг. По этой причине препарат способен лишь обезвреживать яд, но в меньшей степени воздействует на симптомы интоксикации.

Побочные действия

Антидоты ФОС являются строго рецептурными препаратами. Их не только нельзя принимать без назначения специалиста, но и не следует применять в домашних условиях. Эти лекарства возможно использовать только в условиях стационара под присмотром врача. Они предназачены исключительно для больничного лечения отравления фосфорорганическими веществами.

Оба средства обладают выраженными побочными эффектами. Они могут вызвать падение артериального давления, тахикардию, нарушение функции печени. Может развиться тяжелое состояние, которое называется "холинергическое возбуждение" с беспокойством, бредом и галлюцинациями.

Если человек случайно проглотил фосфорорганическое вещество, то необходимо как можно скорее вызвать врача и оказать пострадавшему первую помощь. Больному промывают желудок раствором марганцовки и дают активированный уголь. Если вещество попало в организм через органы дыхания, нужно вынести человека на свежий воздух и провести промывание носовых ходов. Если яд оказался на коже, то его необходимо смыть водой с мылом.

Дальнейшая помощь будет оказана больному в стационаре, только под наблюдением врача можно провести терапию с использованием антидотов. Это значит, что полностью снять признаки отравления ФОС в домашних условиях невозможно. Нужно помнить, что противоядия эффективны только в первые часы после интоксикации. Чем быстрее будет вызвана скорая медицинская помощь, тем больше шансов на успешное лечение и выздоровление.

АХЭ- это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М и Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам. но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин.

1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов: физостигмин, прозерин, галантамин и др.

2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К ним относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ)

а) вызывают сужение зрачка (миоз), что связано с опосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужк) и её сокращением;

б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и улучшается отток внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.

в) вызывает спазм аккомодации. стимулирует М -холинорецепторы ресничной мышцы имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения . прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и перистальтику ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. АХЭ усиливают тонус всех гладкомышечных органов. прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания

ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность, поэтому используется только местно в офтальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

1) острая и хроническая глаукома;

2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола используются редко.

Второй препарат - армин (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствор).

Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами

Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

1) спазм зрачка (миоз);

2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);

3) тяжелый спазм бронхов, удушье;

4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);

5) кожа мокрая, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

При отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).

АЛЛОКСИМ (Alloximum)

Фармакологическое действие. Является реактиватором холинэстеразы.

Показания к применению. Применяется при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями (в сочетании с атропином и другими холинолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Вводят внутримышечно однократно или повторно в зависимости от тяжести отравления.

Перед применением содержимое ампулы (0,075 г препарата) растворяют в 1 мл стерильной воды для инъекций.

При начальных признаках отравления (возбуждение, миоз /сужение зрачка/, потливость, слюноотделение, начальные явления бронхореи /обильное выделение слизистой мокроты/) вводят под кожу 2-3 мл 0,1% раствора атропина сульфата и внутримышечно аллоксим в дозе 0,075 г на 60-70 кг массы тела больного. Если симптомы отравления не исчезают, через 2-3 ч вводят повторно препараты в тех же дозах.

При более тяжелых формах отравления вводят внутривенно 3 мл 0,1% раствора атропина сульфата, через 5-6 мин внутривенное введение атропина в той же дозе повторяют до полного прекращения явлений бронхоспазма /сужения просвета бронхов/. Одновременно вводят аллоксим в дозе 0,075 г внутримышечно с интервалом между инъекциями от 1 до 3 ч.

Показателями эффективности лечения являются отчетливое улучшение биоэлектрической активности мозга

(появление нормального ритма на энцефалограмме), прекращение миофибрилляции (хаотических подергиваний мышц) и стойкое повышение активности холинэстеразы крови.

Разовая доза аллоксима - 0,075 г, суточная доза - 0,2-0,8 г. Суммарная доза составляет 0,4-1,6 г.

Аллоксим в сочетании с атропином показан к применению не только при наличии симптомов отравления, но и при их отсутствии, когда известно, что произошло воздействие яда на организм (профилактически).

Побочное действие и противопоказания не выявлены.

Форма выпуска. Лиофилизированная пористая масса или порошок в ампулах по 0,075 г (75 мг) в упаковке по 10 ампул с приложением 1 мл стерильной воды для инъекций).

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.

ДИПИРОКСИМ (Dipiroximum)

Синонимы: Тримедоксима бромид, Тримедоксим.

Фармакологическое действие. Реактиватор холинэстеразы.

Показания к применению. Отравления фосфорорганическими соединениями.

Способ применения и дозы. Подкожно (при необходимости внутривенно) в комплексе с холинолитическими средствами (атропина сульфат и др.) в зависимости от тяжести состояния однократно или несколько раз по 1-3 мл 15% раствора, в особо тяжелых случаях до 7-10 мл.

Побочное действие и противопоказания не выявлены.

Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 15% раствора в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

ДИЭТИКСИМ (Diaethyximum)

Фармакологическое действие. Реактиватор холинэстеразы, активность которой подавлена фосфорорганическими соединениями (ФОС). Способен проникать через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Устраняет блок нервномышечной передачи, улучшает биоэлектрическую активность мозга, уменьшает или полностью устраняет миофибрилляции (хаотическое подергивание мышц), предотвращает брадикардию (урежение пульса), слюнотечение, миоз (сужение зрачка) и другие симптомы возбуждения М-холинорецепторов.

Показания к применению. Острые и хронические отравления фосфорорганическими пестицидами (хлорофос, карбофос, метафос, тиофос, дихлофос и др.). Показаниями к назначению являются мускариноникотиноподобные симптомы интоксикации (отравления) ФОС: головная боль, головокружение, рвота, тошнота, затрудненное дыхание, боль в животе, миоз (сужение зрачка), мышечные подергивания, потливость, саливация (слюноотделение), потеря сознания, судороги, отек легких, астенический синдром (слабость), психомоторное возбуждение, коматозное (бессознательное) состояние.

Способ применения и дозы. Внутримышечно в виде 10% водного раствора. Дозы и частота введения зависят от тяжести отравления и активности холинэстеразы крови. Начинают обычно с 3-5 мл. Диэтиксим применяют в комбинации с атропином и другими холинолитическими препаратами, а также сочетают с витаминами (B1, В6, С), транквилизаторами, снотворными средствами, глутаминовой кислотой и другими препаратами, нормализующими состояние центральной и вегетативной нервной системы, а также с препаратами, улучшающими функции паренхиматозных органов (внутренние органы /печень, почки, селезенка и др./).

Побочное действие и противопоказания не выявлены.

Форма выпуска. В виде 10% водного раствора в ампулах по 5 мл в упаковке по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше +8 "С.

ИЗОНИТРОЗИН (Izonitrozinum)

Фармакологическое действие. Является реактиватором холинэстеразы, специфическим антидотом (противоядием) при отраштениях фосфорорганическими соединениями.

Показания к применению. Отравления фосфорорганическими соединениями.

Способ применения и дозы. Применяют в сочетании с холинолитическими препаратами (см. Атропин). Вводят обычно внутримышечно по 3 мл 40% раствора. При тяжелых отравлениях, сопровождающихся коматозным (бессознательным) состоянием, вводят внутривенно (или внутримышечно) 3 мл 40% раствора, затем повторно через каждые 30-40 мин до прекращения мышечных фибрилляций (хаотических мышечных подергиваний) и прояснения сознания. Общая доза изонитрозина-до 8-10 мл (3-4 г).

Побочное действие и противопоказания не выявлены

Форма выпуска. 40% раствор в ампулах по 3 мл в упаковке по 10 ампул.

Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

Механизм взаимодействия антихолинэстеразных соединений детально изучен. Подробное описание этого механизма можно найти в монографиях.
ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ — АХ (как стериохимически, так и по реакционной способности). При достижении активного участка ХЭ их взаимодействие с ферментом сводится к фосфорилированию (или карбамилированию) гидроксила серина.

Блокирование холинэстеразы ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора атома фосфора. Важное значение имеют стерические факторы и гидрофобные взаимодействия. Гидролиз фосфорилированной ХЭ происходит очень медленно. При этом устойчивость фосфорилированной ХЭ к гидролизу зависит от характера алкоксигрупп, связанных с фосфором. Легче всего происходит гидролиз в случае угнетения ХЭ диметиловыми эфирами кислот фосфора, значительно труднее — после воздействия диэтиловых, которые практически необратимо угнетают ХЭ диизопропиловые эфиры.

В связи с тем что холинэстераза и холинорецепторы имеют в своем строении много общего в механизме действия антихолинэстеразных соединений определенное значение может иметь их взаимодействие не только с ферментом, но и с ХР. При этом некоторые ФОС (фосфакол, ДФФ, паратион, армии и др.) могут проявлять как возбуждающее, так и блокирующее действие на ХР.

Для взаимодействия ФОС с холинорецепторами необязательно наличие в них катионной группы, определяющей возможность реакции с анионным пунктом рецептора. Блокирующее действие на ХР таких веществ, как диизопропилфторфосфат, армии, фосфакол, связано, по-видимому, с их взаимодействием с эстерофильным участком ХР. Влияние на Н-холинореактивные системы проявляется главным образом в случае введения больших доз этих препаратов.

Армин в концентрации 2*10-4 М нарушает проведение высокочастотных импульсов с двигательного нерва на изолированную портняжную мышцу лягушки. В то же время на одиночные раздражения мышца отвечает сокращением. Это характерно для антихолинэстеразного действия ФОС. При более высоких концентрациях армина (5-10-4 М) уменьшаются, а затем исчезают ответы не только на высокочастотные, но и на одиночные импульсы, но сохраняется ответ на прямое раздражение мышцы электрическим током. Этот эффект свидетельствует уже о прямом блокирующем действии ФОС на ХР.

При введении крысам ФОП ДДВФ в низких концентрациях наблюдалось блокирование высокочастотных импульсов (100—30 Гц). В токсических дозах (40 мг/кг) возникает блок проведения одиночных импульсов при сохранении прямого ответа скелетной мышцы на раздражение. Этот опыт подтверждает возможность прямого взаимодействия фосфорорганических инсектицидов с ХР. Поскольку ДДВФ не имеет в своей структуре групп, позволяющих допустить возможность его взаимодействия с анионным пунктом ХР, по-видимому, речь идет о взаимодействии с его эстерофильным участком. Более подробно вопрос о влиянии химической структуры ФОС на их взаимодействие с ХР рассмотрен М.И.Кабачником и соавт. (1965).

Одним из аргументов в пользу прямого блокирующего действия ФОС на нервно-мышечное соединение в опытах на целом животном является также восстановление функции органа при наличии глубокой ингибиции фермента-Вместе с тем практически у всех антихолинэстеразных средств антихо-линэстеразное действие сопровождается другими вариантами фармакологических реакций.

Данные, полученные при отведении процессов непосредственно от концевой пластинки, позволили установить, что под влиянием токсических доз ФОИ и карбаматов происходит облегчение спонтанного выброса квантов АХ нервным окончанием.

Представления о сенсибилизирующем, облегчающем, мимитическом литическом действии ингибиторов ХЭ обобщены в статьях.

Читайте также: