Левофлоксацин против кишечной палочки

Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.

В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.

Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.

Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.

Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.

Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).

При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.

Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.

Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.

Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.

После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.

Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.

Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.

Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.

Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.

Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.

В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.

В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.

Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.

Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.

Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.

У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.

Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).

В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.

Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.

Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.

Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.

У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.

Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.

У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.

Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).

Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.

S. pneumoniae
Стрептококки
Стафилококки
Хламидии
Микоплазма
Легионелла
H. parainfluenzae
M. catarrhalis
K. pneumoniae
B. pertussis
Иерсинии
Сальмонеллы
Citrobacter spp.
E. coli
Enterobacter spp., Acinetobacter spp.
P. mirabilis, vulgaris
Neisseria spp.
C. perfringens
B. urealyticus

Энтерококки
Листерии
Peptococcus
Peptostreptococcus
S. spp.
S. marcescens
H. influenzae
P. aeruginosa

C. difficile
Pseudomonas spp.
Фузобактерии
Грибы
Вирусы
M. morgani

Первые препараты группы фторхинолонов в клинической практике появились в начале 1980-х гг. Они характеризовались широким спектром антимикробной активности, благоприятной тканевой фармакокинетикой (концентрации в большинстве тканей превышали сывороточные). Уникальность механизма действия фторхинолонов на микробную клектку (ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV) объясняло отсутствие перекрестной устойчивости с другими классами антимикробных средств.

Наиболее хорошо изученными препаратами ранних фторхинолонов являются ципрофлоксацин и офлоксацин. Фторхинолоны заняли ведущие позиции при лечении различных бактериальных инфекций, прежде всего нозокомиальных, основными возбудителями которых являются грамотрицательные бактерии.

Недостатком ранних фторхинолонов является невысокая природная активность против грамположительных микроорганизмов, прежде всего Streptococcus pneumoniae, что не позволяло рекомендовать эти препараты для лечения внебольничных респираторных инфекций.

Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью против всех возбудителей внебольничных респираторных инфекций. Кроме того, левофлоксацин характеризуется хорошей тканевой фармакокинетикой, в частности высокие тканевые и внутриклеточные концентрации препарата сохраняются на терапевтическом уровне в течение 24 часов.

В большом количестве контролируемых клинических исследований было показано:

Левофлоксацин не уступает по эффективности β-лактамным антибиотикам при внебольничных респираторных инфекциях;
Левофлоксацин в режиме монотерапии не уступает по эффективности комбинированным режимам (β -лактам+макролид) при пневмонии любой степени тяжести;
Левофлоксацин характеризуется более высокой эффективностью в режиме монотерапии по сравнению с комбинацией цефтриаксон/макролид при тяжелой внебольничной пневмонии;
Более высокая эффективность левофлоксацина по сравнению с макролидными антибиотиками при внебольничной легионеллезной пневмонии;
Преимущество левофлоксацина по сравнению с макролидными антибиотиками при обострении ХОБЛ как по эрадикации гемофильной палочки, так и по длительности безрецидивного периода.

Наиболее частыми возбудителями инфекций мочевыводящих путей являются кишечная палочка и другие энтеробактерии, реже встречаются грамположительные микроорганизмы. Левофлоксацин характеризуется высокой природной активностью в отношении этих возбудителей, сравнимой с активностью ципрофлоксацина, а против стафилококков и энтерококков – его превосходящей.

В последние годы практически во всех регионах мира отмечается рост устойчивости урогенитальных штаммов кишечной палочки и других энтеробактерий практически ко всем антимикробным препаратам, в т.ч фторхинолонам. Снижение чувствительности энтеробактерий к левофлоксацину компенсируется высокими концентрациями препарата в моче (250-300 мкг/мл), что во много раз превышает значения МПК90. Он также характеризуется хорошим проникновением в ткани мочеполовой системы, где его концентрации в 2-5 раз превышают сывороточные. Это объясняет тот факт, что, несмотря на некоторое снижение чувствительности уропатогенов, левофлоксацин продолжает демонстрировать высокую эффективность при урогенитальных инфекциях в контролируемых клинических исследованиях.

Также левофлоксацин обладает хорошим проникновением в секрет и ткань предстательной железы, которые труднодоступны для большинства антибиотиков. Через час после однократного приема 250 мг концентрации левофлоксацина в секрете предстательной железы составляли в среднем 0,89 мкг/мл, в семинальной жидкости -3,25 мкг/мл при средней концентрации в крови -1,7 мкг/мл. Клиническая эффективность левофлоксацина подтверждена в контролируемых клинических исследованиях.

Левофлоксацин обладает преимуществами по сравнению с ранними фторхинолонами при лечении хронического бактериального простата и урогенитального хламидиоза, как по тканевой фармакокинетике, так и более высокой природной активности против некоторых актульных возбудителей, прежде всего Enterococcus faecalis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis.

Таким образом, наряду с внебольничными респираторными инфекциями, левофлоксацин может позиционироваться как средство выбора при лечении осложненных мочевых инфекций, бактериальном простатите и некоторых других заболеваниях, передаваемых половым путем.

Рекомендации по более широкому применению левофлоксацина при респираторных и мочевых инфекциях в амбулаторной практике подкреплены данными по хорошей переносимости и безопасности препарата.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения ИМП занимают в настоящее время 2–е место после инфекций респираторного тракта. В США ИМП являются причиной более 7 млн обращений к врачу в год, из которых более 2 млн – по поводу острого цистита. Распространенность ИМП в Российской Федерации составляет около 1000 случаев на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту [1–3].

У женщин ИМП встречаются примерно в 50 раз чаще, чем у мужчин. Известно, что встречаемость ИМП среди женщин 18–40 лет составляет 0,5–0,7 случая в год. К 24 годам у трети женщин развивается по крайне мере один подтвержденный при врачебном осмотре эпизод ИМП, требующий назначения антимикробной терапии [4]. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании СОНАР, выполненном в РФ и странах бывшего СССР, было показано, что к 18–20 годам по крайней мере один эпизод цистита развивается у 20% женщин, а с возрастом частота встречаемости этой нозологической формы возрастает. ИМП являются причиной более 100 тыс. госпитализаций в год, чаще всего по поводу пиелонефрита [5]. У мужчин до 50 лет ИМП встречаются реже и обычно связаны с анатомо–функциональными аномалиями урогенитального тракта, однако с возрастом заболеваемость значительно повышается, достигая к 70–75 годам уровня, аналогичного таковому у женщин [6].
Высокая распространенность ИМП предопределяет их существенную медицинскую, социальную и экономическую значимость. Известно, что ИМП являются одной из ведущих причин временной нетрудоспособности. Так, клинические симптомы острого цистита, как правило, сохраняются в течение 6–7 дней, снижая активность пациента на срок до 2–3 дней [2]. Показано, что около 15% всех антибиотиков, назначаемых в США в амбулаторных условиях, приходятся на долю ИМП, ежегодные затраты на лечение которых составляют более 1 млрд долл. Более того, ежегодно в США прямые и непрямые затраты, связанные с внебольничными ИМП, превышают 1,6 млрд долл. [7,8].
Основу лечения ИМП составляет антибактериальная терапия, направленная на устранение клинических симптомов инфекции, эрадикацию возбудителей, профилактику рецидивов и осложнений. К сожалению, во многих ситуациях затраты на лечение увеличиваются вследствие неправильного первоначального выбора антибиотика. Так, например, по данным фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в РФ, адекватный выбор антибиотика при лечении ИМП в амбулаторной практике имеет место менее чем в 50% случаев. В то же время нерациональный выбор антибактериальных препаратов при ИМП ведет не только к серьезным медицинским (рост заболеваемости, рецидивы, осложнения) и экономическим (рост затрат на медицинскую помощь, увеличение сроков временной нетрудоспособности), но также к социальным (ухудшение качества жизни) и экологическим (рост антибиотикорезистентности микроорганизмов) последствиям [9].
Как известно, неосложненные ИМП более чем в 95% случаев вызываются одним микроорганизмом, наиболее часто из семейства Enterobacteriacеae. Основным возбудителем является Escherichia coli – 80–90%, значительно реже – Klebsiella spp. (4–6%), Staphylococcus saprophyticus (3–5%), Proteus mirabilis и др. При осложненных ИМП, то есть возникающих у пациентов с различными обструктивными уропатиями, серьезными сопутствующими заболеваниями или на фоне инструментальных вмешательств, частота выделения E. coli несколько меньше (40–60%), встречаются другие патогены – энтерококки, Staphylococcus aureus, Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. Как и при других бактериальных инфекциях, чувствительность возбудителей к антибиотикам имеет решающее значение при выборе препарата для эмпирической терапии. Необходимо отметить, что в РФ в последние годы отмечается высокая частота устойчивости внебольничных штаммов E. coli к ампициллину (37–46%) и ко–тримоксазолу (21–30%), которым все еще продолжают отдавать предпочтение некоторые врачи [10].
В качестве препаратов выбора, согласно современным российским и зарубежным рекомендациям, при лечении ИМП рассматриваются фторхинолоны, уровень резистентности уропатогенов к которым при неосложненных инфекциях составляет 3–5%, при осложненных – несколько выше. Эффективность и безопасность этих препаратов при терапии ИМП доказана результатами многочисленных клинических исследований и подтверждена данными мета–анализов [8,10].
В соответствии с принятой классификацией препараты класса хинолонов разделяются на 4 поколения. Из зарегистрированных в РФ препаратов этого класса к I поколению относятся нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота), а собственно фторхинолоны представлены тремя последующими поколениями: ко II относятся ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и ципрофлоксацин, к III – левофлоксацин и спарфлоксацин, к IV – гемифлоксацин и моксифлоксацин [11].
По механизму действия хинолоны принципиально отличаются от других классов антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении многих устойчивых, в том числе полирезистентных, клинических штаммов микроорганизмов. При этом в отличие от хинолонов I поколения, активных только в отношении грамотрицательных бактерий, фторхинолоны обладают значительно более широким антимикробным спектром и улучшенными фармакокинетическими свойствами.
Левофлоксацин, относящийся к группе фторхинолонов III поколения, представляет собой синтетический L–изомер рацемического фторхинолона II поколения офлоксацина. Поскольку именно левофлоксацин обеспечивает практически все антимикробное действие в рацемическом препарате, его активность in vitro в 2 раза выше, чем у офлоксацина. Аналогично другим фторхинолонам левофлоксацин проявляет бактерицидный эффект за счет ингибирования двух ферментов класса топоизомераз – ДНК–гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, выполняющих строго специфичные функции в процессе формирования пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации. ДНК–гираза катализирует расплетение (отрицательную суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении (декатенации) ковалентно–замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов сопровождается нарушением процессов формирования, роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели [12].
Левофлоксацин был разрешен для клинического использования во второй половине 90–х годов прошлого столетия. Среди фторхинолонов III поколения он является наиболее хорошо изученным препаратом. С момента появления на фармацевтическом рынке левофлоксацин применялся у нескольких сотен миллионов пациентов по всему миру; проведено множество клинических исследований, в которых подтверждена его высокая эффективность и безопасность при инфекциях самой различной локализации.
Оригинальный препарат левофлоксацина производится фармацевтическим концерном Sanofi–Aventis и реализуется в РФ под торговым наименованием Таваник. Он выпускается в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки по 250 и 500 мг) и парентерального введения (раствор для внутривенных инфузий, 5 мг/мл во флаконах по 100 мл), что расширяет клинические возможности препарата и удобство его применения, обеспечивая дифференцированный подход к лечению инфекций, в том числе ИМП, в зависимости от степени тяжести, а также назначение его методом ступенчатой терапии (сначала внутривенно, затем внутрь).
Левофлоксацин характеризуется широким спектром антимикробной активности, охватывающим обширный круг клинически значимых патогенных микроорганизмов. К нему чувствительны:
• многие грамположительные аэробные бактерии, такие как Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллиночувствительные и пенициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Bacillus antracis;
• большинство аэробных грамотрицательных бактерий – Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., Vibrio spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Yersinia spp., Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophiliа;
• внутриклеточные микроорганизмы – Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila;
• микобактерии – Mycobacterium tuberculosis, M. avium и др. [11,12].
Являясь фторхинолоном III поколения, левофлоксацин имеет превосходства по антимикробной активности перед препаратами предыдущих поколений. В частности, в отличие от фторхинолонов II поколения (ципрофлоксацина и др.) левофлоксацин обладает клинически значимой активностью в отношении пневмококков, более активен в отношении хламидий, микоплазм, микобактерий. Следует также отметить, что он может действовать на ряд штаммов микроорганизмов, устойчивых к фторхинолонам II поколения.
Антимикробная активность левофлоксацина является концентрационно–зависимой, при этом основным предиктором бактериологической и клинической эффективности является величина отношения площади под фармакокинетической кривой концентрация–время (ПФК) к минимальной подавляющей концентрации (МПК). Для большинства возбудителей это отношение должно составлять > 30. В то же время специальные фармакодинамические исследования показали, что при применении обычных терапевтических доз левофлоксацина оно значительно превышает эту величину, достигая значений 3 ≥ 97 [12].
Как известно, возможность применения конкретного антибактериального препарата при инфекциях, вызванных теми или иными патогенными микроорганизмами, определяется не только его природной активностью, но и вторичной (приобретенной) резистентностью к данному антибиотику соответствующих возбудителей. В отношении левофлоксацина необходимо отметить, что, согласно данным проведенных эпидемиологических исследований, вторичная резистентность к нему ведущих патогенов, в том числе и основных возбудителей ИМП (E. coli и др.), как в РФ, так и за рубежом находится на низком уровне [12–14].
В качестве существенного элемента антимикробного действия левофлоксацина рассматривается постантибиотический эффект, то есть персистирующее ингибирование жизнедеятельности микроорганизмов после их контакта с антибактериальным препаратом. Постантибиотический эффект продолжительностью от 2 до 4,5 ч проявляется по отношению к пневмококкам, метициллиночувствительным стафилококкам, клебсиеллам и некоторым другим бактериям [15].
Левофлоксацин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. Существенно, что фармакокинетические параметры лекарственных форм для приема внутрь и парентерального введения существенно не отличаются, что обусловливает возможность эффективного использования препарата ступенчатой схемой. При приеме внутрь левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается. Биодоступность составляет 99% и не зависит от приема пищи. При однократном пероральном приеме в дозе 500 мг максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в среднем через 1,3 ч и составляет 5,2–6,9 мкг/мл. После внутривенного введения в дозе 500 мг в течение 1 ч Сmax составляет 6,2 мкг/мл. При повторных приемах внутрь или внутривенных инфузий в течение нескольких дней Сmax может возрастать до 8,6 мкг/мл и 12,4 мкг/мл соответственно [12,15]. Уместно подчеркнуть, что левофлоксацин выделяется среди других фторхинолонов тем, что имеет наиболее высокую биодоступность и создает самые высокие плазменные концентрации при приеме внутрь (табл. 1).
Левофлоксацин характеризуется невысокой степенью связывания с белками плазмы – 30–40%. Он имеет большой объем распределения, накапливается во многих органах и тканях (легкие; слизистая оболочка бронхов; альвеолярные макрофаги; жидкость, выстилающая альвеолы; кожа; паренхима почек; предстательная железа и др.), создавая в них уровни, в несколько раз превышающие МПК для потенциальных возбудителей [12,15].
Препарат практически не метаболизируется, 85–90% введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, менее 5% выводится в виде метаболитов. Левофлоксацин относится к группе фторхинолонов с максимально выраженной почечной экскрецией (табл. 1). При этом в моче создаются очень высокие концентрации активного препарата. В то же время для других новых фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) характерны низкие уровни почечной экскреции, в связи с чем они не рекомендуются для лечения ИМП.
Согласно данным, полученным в последние годы, для эрадикации уропатогенов, которая является важным условием успешного лечения ИМП и предупреждения рецидивов инфекции, необходимо создание не только высоких мочевых концентраций антибиотика, но и обеспечение поддержания высоких уровней в слизистой мочевого пузыря. Это обусловлено появлением исследований, доказывающих ведущую роль внутритканевой и даже внутриклеточной локализации уропатогенных штаммов E. coli в развитии ИМП, в частности цистита [17,18]. В связи с этим начали проводиться работы по оценке потенциала различных антибактериальных препаратов в отношении указанных форм бактерий. Показано, что наибольшую активность против внутриклеточно локализованных уропатогенов проявляют фторхинолоны и нитрофурантоин, тогда как активность пенициллинов, аминогликозидов, фосфомицина и ко–тримоксазола в отношении уропатогенных штаммов E. coli, локализующихся внутриклеточно, является невысокой [19]. Среди фторхинолонов наибольшей способностью к накоплению в слизистой мочевыводящих путей характеризуется левофлоксацин: его концентрация в уроэпителии после приема средней разовой дозы составляет 5,7 мкг/мл, то есть практически не отличается от уровня в плазме крови; менее высокие концентрации в уроэпителии создают пефлоксацин и норфлоксацин – 3,8 и 1,8 мкг/мл соответственно [20,21].
Период полувыведения (Т1/2) левофлоксацина составляет 6–8 ч, обусловливая длительную циркуляцию препарата в организме в высоких концентрациях и возможность его назначения 1 раз/сут., что обеспечивает высокую комплайентность (приверженность) пациентов лечению, особенно при назначении в амбулаторной практике. При почечной недостаточности (клиренс креатинина 50 мл/мин). Эффективность и хорошая переносимость высокодозовых курсов левофлоксацина подтверждена данными клинических исследований.
Так, в сравнительное исследование эффективности высокодозового короткого курса левофлоксацина (по 750 мг 1 раз/сут. в течение 5 дней) и традиционного курса ципрофлоксацина по 400 мг внутривенно или по 500 мг внутрь 2 раза/сут. в течение 10 дней были включены 782 больных с осложненными ИМП и 311 – с острым пиелонефритом. Обязательным условием включения было обнаружение >105 КОЕ одного или двух уропатогенов при посеве мочи. Рандомизация больных производилась с учетом диагноза (осложненная ИМП или острый пиелонефрит), условий лечения (амбулаторно или в стационаре) и наличия или отсутствия катетера в мочевыводящих путях. Выбор пути введения препарата (внутрь или внутривенно) проводился по усмотрению лечащего врача. В результате было установлено, что высокодозовый короткий курс левофлоксацина не уступает по эффективности традиционному 10–дневному назначению ципрофлоксацина. Клиническая эффективность левофлоксацина при лечении осложненных ИМП и острого пиелонефрита составила 86,4 и 92,5%, микробиологическая – 86,0 и 92,5% соответственно. При использовании препарата сравнения указанные показатели были равны 88,2 и 89,5%, 89,2 и 93,3%. При наличии катетера в мочевыводящих путях частота эрадикации возбудителей была статистически достоверно ниже, чем у больных без катетеров. При этом у больных с катетеризированными мочевыводящими путями, получавших левофлоксацин, частота эрадикации возбудителей статистически значимо превышала таковую у пациентов, получавших ципрофлоксацин [32].
Высокодозовый режим применения левофлоксацина характеризуется хорошей переносимостью. Частота возникновения и характер нежелательных явлений, возникающих при таком применении препарата, не отличаются от таковых при традиционных способах его дозирования [33,34].
Заключение
Таким образом, левофлоксацин (Таваник, Sanofi– Aventis) является современным антимикробным препаратом, обладающим широким спектром активности, который охватывает многие клинически значимые грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и сбалансированными фармакокинетическими свойствами. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность левофлоксацина при лечении неосложненных и осложненных инфекций нижних отделов мочевыводящих путей, острого пиелонефрита и хронического бактериального простатита, сочетающаяся с благоприятным профилем переносимости и безопасности, продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Наличие лекарственных форм для приема внутрь и внутривенного введения создает удобства для применения препарата как в стационаре (в том числе методом ступенчатой терапии), так и в амбулаторной практике. Несомненными достоинствами левофлоксацина является возможность назначения 1 раз/сут., что повышает комплайентность пациентов, особенно при амбулаторном лечении, а также возможность применения коротким курсом в высокой дозе, что способствует повышению бактерицидной активности антибиотика и снижает риск формирования резистентности микроорганизмов.

Читайте также: