Аторвастатин от рассеянного склероза

Темы передачи: новые перспективы в лечении рассеянного склероза, опасности противохолестериновой терапии, а также короткие медицинские новости.

Евгений Муслин: Среди заболеваний, которые, как это иногда принято говорить, "медициной недостаточно эффективно контролируются", а по существу являются либо совсем неизлечимыми, либо почти не поддающимися лечению, рассеянный склероз, к сожалению, в течение многих десятилетий занимает весьма "прочное" место. В значительной степени это связано с тем, что до сих пор неизвестна причина заболевания, хотя активные исследования по этому поводу ведутся постоянно. Мы попросили профессора Даниила Голубева рассказать о новых гипотезах происхождения рассеянного склероза.

Даниил Голубев: Во-первых, мне хотелось бы подчеркнуть, что рассеянный склероз далеко не редкое заболевание. Только в США насчитывается около 350 тысяч больных рассеянным склерозом, не меньшее количество таких больных есть и в других странах. Рассеянный склероз распространен повсеместно. Во-вторых, это очень тяжелое и, можно сказать, зловещее заболевание - оно подкрадывается незаметно, как бы исподволь, без всяких видимых, причин, поражая людей преимущественно в молодом возрасте (20 - 40 лет). Практически никогда рассеянный склероз не проходит полностью. Больной рассеянным склерозом, как правило, становится инвалидом, лишается возможности самостоятельно передвигаться, часто слепнет. Болезнь протекает с ремиссиями, то есть с периодами улучшения, иногда похожими на почти полное выздоровление, но и с неминуемо возникающими обострениями (рецидивами). Оно длится годами и даже десятилетиями с неуклонным ухудшением в течение всей жизни, почти всегда укорачивая ее.

Евгений Муслин: Что же все-таки известно о механизмах развития этой болезни?

Даниил Голубев: Механизмы развития заболевания достаточно хорошо изучены, неизвестна причина их возникновения. Заболевание возникает тогда, когда в нервных волокнах нарушается целостность наружного покрытия (футляра), состоящего из сложного белковоподобного вещества миелина. Подобно тому, как электрический сигнал не будет нормально передаваться по проводу с нарушенной изоляцией, так и нервный импульс или не передаётся совсем по нерву с нарушенным миелиновым покрытием, или передаётся с непредсказуемыми искажениями, что и приводит к "рассеянной" симптоматике неврологических нарушений. Это и обусловливает появление чувства онемения и покалывания (так называемых парастезий), а также болезненной слабости в конечностях, чаще всего в нижних, изменений в глазных нервах, вплоть до периодически наступающей полной утраты зрения, и других симптомов рассеянного склероза.

Повторяю: эти механизмы хорошо известны, есть даже модели демиелинизирующего процесса на животных, воспроизводящие достаточно полно клинические особенности течения рассеянного склероза у людей, но вот по поводу причин, вызывающих демиелинизацию, то есть по поводу этиологии заболевания, есть только различные гипотезы, не больше.

Наиболее распространенной является аутоиммунная гипотеза. Согласно ей, причиной повреждения миелинового футляра нервов являются антитела к этому миелину, возникающие в организме больного (так называемые "ауто-антитела"). Возникновение аутоантител к различным тканям организма - достаточно широко распространенное явление, оно лежит в основе так называемых аутоиммунных заболеваний. Взаимодействие таких аутоантител с тканями доказано при целом ряде тяжелых патологических состояний, в частности, при нефритах, ревматизме, системной красной волчанке, первичных (так называемых биллиарных) циррозах печени. Есть мнение, что рассеянный склероз является одной из разновидностей аутоиммунных заболеваний.

Евгений Муслин: Но из такой гипотезы вытекают какие-то практические выводы, касающиеся лечения уже заболевших людей?

Даниил Голубев: Я скажу об этом чуть позже, а сейчас хочу подчеркнуть, что, если даже допустить, что дело обстоит именно так и что повреждение миелиновых футляров нервных волокон происходит под действием аутоантител, остается открытым вопрос о том, почему и под влиянием чего в данном организме начинается выработка этих необычных антител "к самому себе". О причинах такой выработки пока можно только догадываться, поэтому аутоиммунная гипотеза как бы смыкается с гипотезой вирусной.

В разное время разными учеными в этом плане подозревались различные вирусы: кори, гриппа, возбудители некоторых злокачественных новообразований. Ни одна из этих точек зрения не получила пока достаточного подтверждения. И вот совсем недавно появилась совершенно новая гипотеза, согласно которой существует связь между рассеянным склерозом и наличием в организме вируса Эпштейна-Барр(ВЭБ), относящегося к семейству герпесвирусов.

Евгений Муслин: Поясните, пожалуйста, что это за вирус. Какие патологические процессы он вызывает?

Даниил Голубев: ВЭБ, как и другие герпесвирусы, многолик и может быть причиной самых различных патологических состояний. Известно, что этот вирус вызывает инфекционный мононуклеоз, некоторые виды злокачественных опухолей (назофаренгиальную карциному, так называемую лимфому Беркита, В-клеточную лимфому), синдром хронической усталости. Есть основания подозревать его участие в возникновении атеросклеротических бляшек, а также в разнообразных формах иммунодепрессии. Важно подчеркнуть, что ВЭБ, как и большинство других герпесвирусов, остается в организме после первичного инфицирования на долгие годы, поддерживая состояние латентной (скрытой) инфекции. Но о его возможной роли в развитии рассеянного склероза до недавнего времени никто не говорил.

Евгений Муслин: И кто же "заговорил" об этом первым?

Даниил Голубев: Первое наблюдение о связи рассеянного склероза с ВЭБ сделали 2 года тому назад сотрудники Гарвардской медицинской школы при лабораторном обследовании 60 тысяч образцов женской крови. При этом было обнаружено, что в пробах крови больных рассеянным склерозом титр антител в ВЭБ был существенно выше, чем в пробах крови тех женщин, которые не были больны этим заболеванием. Продолжая эту работу, гарвардские ученые исследовали более 3 млн. проб крови, собранных в период с 1988-го по 2000-й годы от разных больных и здоровых людей, и 83 пробы крови, полученные от больных с диагносцированным рассеянным склерозом. Как и в первом исследовании, средний титр антител к ВЭБ у больных рассеянным склерозом был статистически достоверно выше, чем у любой другой группы обследованных. По мнению руководителя работы доктора Альберто Ашериа, не менее достоверным для утверждения связи ВЭБ и рассеянного склероза является то обстоятельство, что люди, никогда не имевшие контакта с ВЭБ, никогда не болели рассеянным склерозом.

Евгений Муслин: Насколько эти данные являются доказательными для утверждения роли ВЭБ в происхождении рассеянного склероза?

Даниил Голубев: Несмотря на исследования миллионов сывороток, полученные данные о возможной роли ВЭБ в происхождении рассеянного склероза являются все же предварительными. Но и они важны применительно к такому тяжелому и по существу неизлечимому заболеванию. Ведь на вирусы герпеса, и в частности, на ВЭБ, "есть управа" - это химиопрепарат ацикловир и целый ряд его производных. Может быть, стоит уже сейчас применять его для попыток лечения рассеянного склероза? Вреда он не причиняет, а вдруг будет польза? Такой подход к лечению тяжелых заболеваний неясной природы применительно к заведомо безвредным приемам и методам в истории медицины известен и даже обозначается латинским выражением "экс ювантибус" - "а вдруг поможет?".

Евгений Муслин: А как сегодня лечится рассеянный склероз?

Даниил Голубев: Точнее: как врачи пытаются его лечить, чтобы облегчить страдания больных? Наиболее часто для лечения рассеянного склероза в разных странах применяются кортикостероидные гормоны: адрено-кортико-тропный гормон (так называемый "АКТГ") и преднизалон. Эти препараты способствуют восстановлению миелиновой оболочки, покрывающей нервное волокно, и могут вызвать стойкую и достаточно продолжительную ремиссию, но, увы, только ремиссию, за которой практически всегда следует обострение. Кроме того, гормоны вызывают много побочных реакций, в том числе резкое снижение иммунной защиты организма. Казалось бы, это полезно для больного, учитывая, что "атаковывать" миелиновые покрытия нервных волокон могут аутоантитела, но гормоны настолько сильно угнетают иммунные силы организма, что больной оказывается совершенно беззащитным по отношению к возбудителям различных инфекций. В результате у тяжелого больного рассеянным склерозом могут возникнуть гнойные поражения в разных частях тела, что требует своего самостоятельного лечения антибиотиками, а подчас и хирургических методов вмешательства. Так что, в общем, лечение рассеянного склероза с помощью гормонов никак оптимальным не назовешь.

Помимо гормонов, при лечении рассеянного склероза используются различные методы подавления иммунных функций больного организма. Сюда относятся такие препараты, как циклофосфамид, специальные антитела против лимфоцитов крови ("антилимфоцетарные") и другие. Широко используются, хотя и тоже с переменным успехом, препараты интерферона - "альфа" и "бета".

Недавно главный федеральный орган США, определяющий лечебную практику, - Федеральное агенство по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), разрешило лечить больных рассеянным склерозом противоопухолевым лекарственным средством митоксантроном (торговое наименование новантрон), ранее для этой цели не применявшимся.

Само собой разумеется, что всесторонний поиск более эффективных и менее токсичных средств лечения рассеянного склероза продолжается, и в этой связи особый интерес привлекают экспериментальные исследования по лечению рассеянного склероза с помощью подсадок в мозг "стволовых" клеток. В последнее время так называемым "стволовым" клеткам костного мозга в различных экспериментальных исследованиях уделяется весьма большое внимание. И это не случайно. Создается впечатление, что с помощью этих клеток можно восстанавливать органы и ткани, которые, казалось бы, необратимо изменены патологическим процессом. В нескольких клиниках в разных городах США по единой методике в рамках комплексной научной программы стволовые клетки, полученные из плацентарной крови, были введены в мозговую ткань в общей сложности 72 больным рассеянным склерозом. Предварительные итоги этих экспериментов ободряют, но: это только предварительные данные и до широкого использования их в практике еще очень далеко. Вот почему я полагаю, что использование препаратов для ингибиции размножения герпесвирусов и, в частности, ВЭБ - в связи с новыми данными гарвардских ученых - не лишено оснований.

Лилия Шукаева: Многие медики и пациенты считают статины буквально чудодейственными лекарствами за их способность понижать содержание холестерина в крови и тем самым снижать смертность от сердечных приступов и инфарктов. Некоторые врачи даже считают, что статины оказали большее влияние на лечение кардиологических заболеваний, чем любое другое медицинское новшество за последние 50 лет.

Года полтора назад специальная комиссия авторитетных американских специалистов опубликовала рекомендации, согласно которым статины следовало прописать для уменьшения риска сердечных болезней примерно 35 миллионам американцев по сравнению с 12 миллионами, которые их принимают сейчас.

Помимо защиты людей группы высокого риска, статины защищают и людей, уже перенесших инфаркт. Три обширных исследования показали, что статины снижают риск второго инфаркта на 30% и смертность от второго инфаркта на 40 %.

Имеются также основания предполагать, что статины защищают от инсультов, болезни Альцгеймера и остеопороза, а может быть, и от таких аутоиммунных болезней, как рассеянный склероз. Такой широкий спектр действия делает статины как бы современным эквивалентом аспирин.

Однако, подобно аспирину и другим лекарствам, статины чреваты серьезными побочными эффектами. Самый серьезный из них - это острый некроз скелетных мышц, редкое и смертоносное заболевание, если его не диагностировать в ранней стадии. Так, в августе 2001-го года фирма "Байер" прекратила выпуск сервастатина после того, как 31 больной умер от мышечного некроза, вызванного этим лекарством.

Такого рода осложнения встречаются гораздо реже со всеми теперешними пятью статинами, но каждый из них в принципе может вызвать мышечные расстройства даже годы спустя после того, как больной начал принимать тот или иной препарат без какого-либо видимого вреда. К сожалению, многие больные незнакомы с опасными симптомами, а врачи часто не предупреждают о необходимости периодических анализов, обеспечивающих безопасный прием статинов. В прошлом году, например, от мышечной болезни, вызванной статином, который она принимала для снижения холестерина в течение многих лет, в Канзасе умерла 82-летняя женщина. Все эти годы она испытывала мышечные боли, причину которых врачи не могли правильно диагностировать, хотя для этого нужно было сделать простой анализ крови.

Статины могут также нарушить работу печени примерно у 1% больных. Поэтому каждый, принимающий статины, должен периодически делать анализы крови, чтобы вовремя заметить опасность.

5 лекарств, о которых идет речь, это липитор - аторвастатин, мевакор - ловастатин, зокор - симвастатин, провакол - правастатин, и лескол - флювастатин. Все они снижают уровень холестерина в крови, ингибируя почечный энзим, от которого зависит образование холестерина, необходимого для синтеза важных гормонов и для правильного функционирования клеток.

Если печень не может больше сама производить холестерин, она начинает его извлекать из крови и тем самым уменьшает в ней его содержание. В результате опасность закупорки артерий жирными холестериновыми отложениями снижается. Кстати, статины снижают уровень только так называемого "плохого" холестерина низкой плотности, способствующего закупорке артерий. Уровень же "хорошего" холестерина, очищающего артерии, от статиновых препаратов растет.

Помимо положительного влияния на холестерин, статины стабилизируют отложения на стенках артерий, не дают им крошиться и тем самым опять-таки уменьшают опасность закупорки. Статины расслабляют сосуды, препятствуют образованию тромбов и стимулируют рост дополнительных кровеносных сосудов. Все это уменьшает вероятность инфарктов и инсультов.

Но самое важное и потенциально полезное свойство статинов, это, по-видимому, их способность подавлять воспалительные процессы, которые, возможно, играют основную роль в развитии болезней сосудов, инфарктов и инсультов и являются критическим фактором при вспышках аутоиммунных заболеваний.

В клинических рекомендациях, выпущенных недавно Американским кардиологическим колледжем, Американской кардиологической ассоциацией и Национальным институтом сердца, легких и крови, отмечается, что статины доказали "свою исключительную безопасность для подавляющего большинства пациентов". Вместе с тем рекомендации предупреждают о факторах, которые могут повысить риск мышечных нарушений, вызываемых статинами.

"Больные часто жалуются, - говорится в Рекомендациях, - на неспецифические мышечные боли и болезненные ощущения в суставах". Гораздо реже возникают острые миозиты - мышечные воспаления с болями и слабостью, вызываемыми резким повышением уровня энзима креатин-киназы, характерным признаком разрушения мышц. Если не прекратить немедленно принимать лекарство, воспаление вызовет полный некроз мышц, почечную недостаточность и быструю смерть.

Такие явления могут возникнуть совершенно неожиданно в процессе статиновой терапии. Однако негативная мышечная реакция менее вероятна при сниженных дозах препарата по сравнению с максимальными дозами, разрешенными FDA.

Опасность поражения мышц возрастает при параллельном приеме многих других лекарств - определенных иммунодепрессантов, противогрибковых средств, антибиотиков, а также грэйпфрутового сока, если его потреблять более литра в день. Среди других опасных факторов можно назвать преклонный возраст, особенно если больному за 80, дряхлость, хронические заболевания почек, особенно связанные с диабетом, и хирургические операции.

При мышечных болях, вызываемых непонятной причиной, нужно без промедления обратиться к врачу. Если анализ крови показывает высокий уровень креатин-киназы, прием статинов следует немедленно прекратить. И вообще всем пациентам, принимающим статины, следует периодически проверять кровь на печеночный энзим трансаминазу, уровень которого при повреждениях печени повышается.

Кроме того, говорится в Рекомендациях американских кардиологов, статины нельзя прописывать пациентам с острыми или хроническими заболеваниями печени, хотя пока не имеется прямых свидетельств того, что эти препараты могут ухудшить течение ранее возникших печеночных заболеваний.

Евгений Муслин: И в заключение нашей передачи сообщение о неожиданной связи между астматическими приступами и погодой.

Как показало канадское исследование, проведенное под руководством доктора Роберта Дэйлса в университете Оттавы, приступы астмы могут вызываться грозовой погодой. В нескольких странах было замечено, что массовые обращения по поводу астмы в больницы обычно наблюдались после периодов сильных гроз. Однако связи между этими явлениями ранее никто не отмечал.

В процессе канадского исследования врачи проанализировали медико-статистические данные, собранные в детских больницах штата Онтарио и сравнили частоту астматических приступов с метеоданными, и с колебаниями уровня аллергенов и других воздушных загрязнений. Оказалось, что после сильных гроз количество астматических приступов подскакивало на 15%. Доктор Дэйлс объясняет это появлением в воздухе в такие дни большого количества грибковых спор. По-видимому, попадание спор в воздух объясняется комбинированым действием сильных дождей и ветра.

По этой причине доктор Дэйлс рекомендует астматикам, плохо чувствующим себя после грозы, оставаться дома, а также проверить себя на подверженность грибковой аллергии.

Лекарство от редкого заболевания, ставшее в 2003 году самым продаваемым препаратом в США за всю историю — таким прошлым может похвастаться Аторис (он же Липитор), снижающий уровень холестерина в крови. Но снижает ли он уровень смертности и стоит ли пить статины здоровым пациентам? Для начала разберемся, что это такое.

Из чего же, из чего

Однако дорогостоящие клинические испытания окупились: в первых испытаниях аторвастатин снижал количество холестерина в крови сильнее, чем симвастатин, и имел меньше побочных эффектов. Дальше лекарство ждали сплошные триумфы. Статины оказались пригодными для борьбы с атеросклерозом, за изучение механизмов которого в 1985 году, в год открытия аторвастатина, получили Нобелевскую премию Майкл Браун и Джозеф Голдстайн. А когда корпорация Pfizer купила Warner-Lambert, продажи Липитора (лекарства с аторвастатином) взлетели до небес. Аторвастатин не раз попадал в тройку самых продаваемых в США препаратов и несколько лет обеспечивал четверть доходов Pfizer до истечения сроков патента в 2011 году.

Ben Mills/Wikimedia Commons

Как и другие статины, аторвастатин подавляет действие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (сокращенно — ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент назван так потому, что восстанавливает 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А до мевалоновой кислоты, с которой начинается мевалонатный путь — длинный путь синтеза стероидов, к которым относится и холестерин. Кроме того, мевалоновая кислота – предшественник терпенов, главного компонента смол и эфирных масел (но это уже совсем другая история).

Аторвастатин связывается с ГМГ-КоА-редуктазой

О том, как холестерин может быть необходимым организму и при этом ускорять развитие атеросклероза, мы уже рассказывали в статье про Крестор, еще один препарат из группы статинов. Атеросклероз возникает из-за сложного комплекса причин, устранить которые медицина пока не в состоянии. Но предотвращая синтез холестерина, входящего в состав атеросклеротических бляшек, статины не дают атеросклерозу прогрессировать. В знаменитом скандинавском исследовании 1994 года (известном как The Scandinavian Simvastatin Survival Study, или 4S), проведенном на 4444 пациентах, ученые обнаружили, что статины (в данном случае симвастатин) также резко понижают риск инфаркта. Но эта работа финансировалась корпорацией Merck, которая была заинтересована в положительном результате.

Через несколько лет были опубликованы результаты исследования MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Cholesterol Lowering), которое впервые подтвердило безопасность раннего назначения аторвастатина пациентам (всего их было 3086) с острым коронарным синдромом в первые 96 часов обострения. Также исследование показало, что препарат не дает прогрессировать стенокардии. В другом клиническом испытании, PROVE-IT, аторвастатин в высоких дозах оказался более эффективным в снижении уровня холестерина, правастатин в стандартных дозах для пациентов через 10 дней после госпитализации и острым коронарным синдромом.

В небольшом (на 180 пациентах) исследовании ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome) подтвердилась польза долгосрочного лечения аторвастатином для больных с острым коронарным синдромом. Оказалось, что если начать применять препарат сразу после госпитализации, через шесть месяцев уменьшает объем атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, питающих сердце.

Однако авторы исследования, опубликованного в 2013 году, поставило под сомнение безопасность статинов, предположив, они повышают риск инфаркта. Но более поздние работы не подтвердили этот вывод. Напротив, по данным доклада на Европейской конференции по методам визуализации сердечно-сосудистой системы, прием сатинов уменьшал массу и объем желудочков сердца пациентов. А ведь гипертрофия левого желудочка — изменение, повышающее вероятность инфарктов и инсультов. Иными словами, статины полезны для тех, кто уже находится в группе риска, хотя необходимость их профилактического применения для здоровых людей под вопросом.

Для печени и от Альцгеймера

Как очень широко используемое лекарство, аторвастатин проверяли во многочисленных клинических испытаниях, в том числе, и для более необычных показаний, чем сердечно-сосудистые заболевания, но связанных с расстройствами липидного обмена. К примеру, один Кохрейновский обзор рассказывает об исследованиях аторвастатинов при стеатогепатите, однако здесь информации слишком мало, чтобы рекомендовать его в широкой клинической практике.

Нет доказательств и тому, что аторвастатин может быть полезен при рассеянном склерозе. При болезни Альцгеймера и старческом слабоумии эффективность статинов и вовсе опровергнута.

В другом Кохрейновском обзоре нет данных в пользу статинов при поликистозе яичников.

А вот болезни кровеносной системы для аторвастатина (как и для статинов вообще) — истинная специализация. Несмотря на это, как заключает еще один Кохрейновский обзор, пока что не доказано, что статины как-либо влияют на исходы хирургических операций на сосудах. Правда, здесь надежда еще есть: в небольшом исследовании, о котором мы рассказывали в статье об аортокоронарном шунтировании, обнаружено, что статины снижали риск фибрилляции предсердий (несогласованной электрической активности) после операции на коронарных сосудах.

А вот у людей с ишемическим инсультом аторвастатин снижает вероятность повторных сердечно-сосудистых осложнений (хотя риск повторного инсульта снижается незначительно). Но неизвестно, приносит ли терапия плоды при геморрагическом инсульте.

Авторы некоторых исследований пошли еще дальше, одобрив применение статинов для детей с восьми лет, если у них повышен уровень холестерина.

О побочных эффектах

Насчет побочных эффектов для статинов нет единого мнения.Статья в журнале Metabolism объясняет их появление тем, что вместе с синтезом холестерина статины блокируют производство коэнзима Q10, помогающего регулировать уровень сахара в крови и участвующего в работе мышечных клеток.

Мета-анализ Кохрейновской коллаборации показывает, что у здоровых людей, которые пьют статины для профилактики (по крайней мере, в рамках клинических испытаний) практически нет побочных эффектов по сравнению с группой плацебо.

Однако в клинической практике жалобы на побочные эффекты (боль в мышцах, поражение печени) не редкость. В обзоре на страницах научного журнала Clinical Therapeutics говорится, что статины вызывают на 39% больше побочных эффектов, чем плацебо, однако серьезных эффектов в пределах этой разницы нет. В систематическом обзоре в European Journal of Preventive Cardiology, соавтором которого стал сотрудник Центра доказательной медицины Оксфордского университета Бен Голдакр, предполагается, что в этом случае лишь малая доля эффектов вызвана самим лекарством. Так что пациенты в группе риска могут чувствовать себя плохо из-за проблем с сердечно-сосудистой системой или приема других препаратов.

При этом, согласно сравнительному анализу 135 исследований статины действительно повышают риск диабета, вызывают боль в мышцах и могут быть вредны для печени, но эти риски все еще остаются довольно низкими. И здесь аторвастатин оказался наравне с другими статинами, а меньше всего побочных эффектов вызывали правастатин и симвастатин. И хотя, судя по всему, боль в мышцах из-за статинов может быть недооценена в клинических исследованиях, серьезное поражение мышечных волокон случается у 1-2 человек на 10 000 человек*лет приема препаратов, заключает систематический обзор в The Canadian Journal of Cardiology.

Менее серьезные последствия, о которых предупреждает и инструкция (тошнота, проблемы с пищеварением, жидкий стул, боль в мышцах и суставах) встречаются намного чаще — у 1-10% пациентов. Также американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, или FDA) в 2014 году сообщило о забывчивости и рассеянности при приеме статинов, однако эти проблемы прекращались после того, как пациенты отказывались от лекарства.

Что касается рекомендаций для ВИЧ-положительных пациентов и людей, принимающих гемофиброзил, аторвастатин может быть наименее опасным вариантом, чем другие статины, поскольку у больных этих групп риск побочных эффектов повышается.

Indicator.Ru рекомендует: применяйте при повышенном риске инфаркта и инсульта

Аторис действительно замедляет развитие атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний, повышающих вероятность инфаркта и инсульта. Его действующее вещество относится к довольно сильным статинам и эффективно в разных дозировках: при приеме 10 мг в день он снижает уровень холестерина в крови на 27%, а 80 мг в день — на 37,9%, сообщает еще один Кохрейновский обзор.

И хотя побочные эффекты статинов неприятны, а яркого улучшения и полного излечения от них ожидать нельзя, не стоит прекращать их пить без разрешения врача. Но в реальности выбор не так уж и суров: по статистике, угрожающие здоровью явления (например, развитие диабета, серьезное повреждение печени или мышц) считаются большой редкостью, а более частые симптомы, такие как боли в мышцах или тошнота, не опасны. Несмотря на это, пока одни пациенты применяют статины для профилактики, будучи здоровыми (особенно это распространено в США и Европе), другие бросают терапию, которая могла бы продлить им жизнь на годы.

Здесь истина где-то посередине: польза от лекарства для здоровых людей остается под вопросом, хотя маловероятно, что статины наносят им значительный вред. Однако надежда на целесообразность профилактики есть: Кохрейновский обзор 2013 года показывает, что статины помогают предотвратить сердечно-сосудистые осложнения в среднем у 18 пациентов из 1000, у которых изначально была гипертония, диабет или повышенный уровень холестерина. Поэтому в случае со статинами все зависит от состояния пациента.

Конечно, не стоит забывать и о здоровом образе жизни: иногда достаточно перестать есть жирное, чтобы понизить содержание холестерина в крови до нормальных значений без помощи лекарств. И даже вместе с лекарствами здоровое питание вам тоже не повредит.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Аторвастатин
• Фармакологическая группа вещества Аторвастатин
• Характеристика вещества Аторвастатин
• Фармакология
• Применение вещества Аторвастатин

• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Аторвастатин
• Взаимодействие
• Передозировка

• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Аторвастатин
• Взаимодействия с другими действующими веществами
• Связанные новости
• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Аторвастатин

Химическое название

[R(R*R*)]-2-(4-Фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4- [(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Аторвастатин

• Статины

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Аторвастатин

Гиполипидемическое средство из группы статинов. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.

Аторвастатин кальция — белый или почти белый кристаллический порошок, нерастворим в водных растворах со значениями pH 4 и ниже; незначительно растворим в дистиллированной воде, фосфатном буфере с pH 7,4 и ацетонитриле; мало растворим в этаноле, легко растворим в метаноле. Молекулярная масса 1209,42.

Фармакология

Конкурентно селективно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3- гидрокси −3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стеролов, включая холестерин). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП , поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП , которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП . Повышение плазменных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП , аполипопротеина В способствует развитию атеросклероза и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышение уровня ЛПВП ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а также тормозит синтез холестерина в печени, увеличивая число ЛПНП- рецепторов на поверхности клеток, способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП . Подавляет образование ЛПНП и число частиц ЛПНП . Уменьшает уровень холестерина-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно устойчива к терапии гиполипидемическими средствами.

У большинства пациентов действие проявляется через 2 нед после начала терапии, максимальный эффект развивается к 4-й неделе и сохраняется в течение всего периода лечения.

Токсическое влияние на ЦНС . Кровоизлияние в мозг наблюдалось у собак при применении аторвастатина в течение 3 мес в дозе 120 мг/кг/сут, кровоизлияние в мозг и образование вакуолей зрительного нерва — у самок собак после 11 мес применения аторвастатина в дозах до 280 мг/кг/сут. Доза 120 мг/кг/сут создавала системную экспозицию примерно в 16 раз превышающую таковую при назначении максимальной терапевтической дозы для человека (80 мг/сут) в пересчете на AUC _{(0–24 ч)}. В двухгодичном исследовании были зафиксированы одиночные тонические судороги у двух собак (у одной — при дозе 10 мг/сут, у другой — при дозе 120 мг/сут). Не отмечалось признаков повреждения ЦНС у мышей при хроническом введении аторвастатина в период вплоть до 2 лет при дозах до 400 мг/сут и у крыс при дозах до 100 мг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 6 раз (мыши) и в 11 раз (крысы) превышающую экспозицию у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 80 мг в пересчете на AUC_{(0–24 ч)}.

Сосудистые повреждения в ЦНС , характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и мононуклеарно-клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, отмечались у собак, которым давали другие препараты этого класса. Химически сходные вещества того же класса, что и аторвастатин, вызывали дозозависимую дегенерацию зрительного нерва при дозе, создающей плазменную концентрацию, в 30 раз превышающую таковую у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс с использованием доз аторвастатина 10, 30 и 100 мг/кг/сут две редкие опухоли в мышцах были обнаружены у самок при максимальной дозе: в одном случае это была рабдомиосаркома, в другом — фибросаркома. Эта доза соответствовала значениям системной экспозиции (плазменная AUC_{0–24 ч}), в 16 раз превышающим величины экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг. В двухгодичных исследованиях канцерогенности у мышей при дозах аторвастатина 100, 200 и 400 мг/кг/сут было отмечено значимое повышение частоты развития аденомы печени при максимальной дозе у самцов и карциномы печени при максимальной дозе у самок. Эти случаи наблюдались при значении плазменной AUC_{0 –24 ч}, примерно в 6 раз превышающем величину экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг.

In vitro аторвастатин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в следующих тестах (с/без метаболической активации): тест Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой и тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка. Не выявлено мутагенности in vivo в микроядерном тесте у мышей.

В исследованиях у крыс при дозах аторвастатина до 175 мг/кг (экспозиция в 15 раз выше экспозиции у человека) негативного влияния фертильность не выявлено. При введении крысам аторвастатина в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше AUC у человека при дозе 80 мг) в течение 3 мес зафиксированы аплазия и аспермия в придатках яичка у 2 из 10 крыс; масса яичек была значительно снижена при дозах 30 и 100 мг/кг и масса придатков была ниже при дозе 100 мг/кг. У самцов крыс, которые получали аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут в течение 11 нед до спаривания, была снижена подвижность спермы и ее концентрация, а количество аномальных сперматозоидов повышено. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного влияния на параметры спермы и репродуктивные органы у собак, получавших его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг в течение 2 лет.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

У пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина выше (примерно 40% для C_max и 30% для AUC), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Значения C_max у женщин выше на 20%, AUC — ниже на 10% (клинического значения не имеет). Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина или его эффект на показатели липидного обмена. У больных алкогольным циррозом печени концентрации аторвастатина значительно повышены: при нарушении функции печени легкой степени выраженности (Child Pugh Class A) — в 4 раза (и C _max, и AUC), при нарушении функции средней степени выраженности (Child Pugh Class B) — C_max в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы.

Применение вещества Аторвастатин

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредриксону тип IIa), комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III), дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете), семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV), резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в т.ч. аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови). Заболевания сердечно-сосудистой системы ( в т.ч. у пациентов без клинических проявлений ИБС , но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения — возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, генетическая предрасположенность), в т.ч. на фоне дислипидемии — вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания печени в активной стадии ( в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит), повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза, печеночная недостаточность, цирроз печени любой этиологии, беременность и период лактации.

Ограничения к применению

Заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, алкоголизм, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, травмы, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Аторвастатин проходит через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме матери. Аторвастатин не проявлял тератогенности у крыс при использовании в дозах до 300 мг/кг/сут и у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 30 (крысы) и 20 (кролики) раз превышающую экспозицию у человека (в пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м 2 ).

В исследованиях у крыс, получавших аторвастатин в дозах 20, 100 и 225 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21 дня лактации, отмечалось снижение выживаемости детенышей при рождении, новорожденных, и созревание детенышей самок, получавших дозы аторвастатина 225 мг/кг/сут. Зафиксировано снижение массы тела на 4 и 21 день у детенышей самок, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут; снижение массы тела при рождении, на 4, 21 и 91 день — при дозе 225 мг/кг/сут. Задержка развития отмечалась при дозе 100 мг/кг/сут (роторная активность) и 225 мг/кг/сут (испуг при звуках, нарушение формирования ушной раковины, время открытия глаз). Эти дозы соответствуют величинам AUC , в 6 (100 мг/кг) и 22 раза (225 мг/кг) превышающим AUC у человека при дозе 80 мг/сут. Редкие случаи врожденных аномалий наблюдались после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Холестерин и другие вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран). Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ — производных холестерина, эти ЛС могут оказывать вредное эмбриональное воздействие при приеме беременными женщинами. В связи с этим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны в период беременности и грудного вскармливания.

Имеется одно сообщение о тяжелой врожденной костной деформации, трахео-эзофагеальном свище и анальной атрезии (VATER-ассоциация) у ребенка, родившегося у матери, принимавшей ловастатин с декстроамфетамина сульфатом в I триместре беременности.

Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена.

Категория действия на плод по FDA — Х.

Женщинам детородного возраста аторвастатин можно принимать только в случае использования ими надежных мер контрацепции. Если больная планирует беременность, она должна прекратить прием препарата по крайней мере за 1 мес до запланированной беременности. В случае наступления беременности в период лечения прием аторвастатина следует немедленно прекратить. Пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

В экспериментах на животных установлено, что аторвастатин проникает в грудное молоко крыс. Уровни ЛС в плазме и печени детенышей кормящих животных составляют от таковых в материнском молоке 50 и 40% соответственно.

Неизвестно, секретируется ли аторвастатин в грудное молоко у человека. Поскольку возможно серьезное негативное влияние на младенца, при приеме аторвастатина необходимо прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Аторвастатин

В контролируемых клинических испытаниях (n=2502) менее 2% пациентов прекратили лечение в связи с побочными эффектами, вызванными аторвастатином. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, связанными с приемом аторвастатина, были запор, метеоризм, диспепсия и боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: ≥2% — головная боль, астенический синдром, инсомния, головокружение; АД , флебит, аритмия, стенокардия, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы: ≥2% — синусит, фарингит, бронхит, ринит; ЖКТ : ≥2% — боль в животе, запор или диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; ЩФ , повышение АЛТ или АСТ , обострение подагры.

Побочные эффекты, отмеченные в постмаркетинговых исследованиях при терапии аторвастатином: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь ( в т.ч. многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, разрыв сухожилия.

Взаимодействие

Риск развития миопатии при лечении статинами увеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, сильными ингибиторами CYP3A4 ( в т.ч. кларитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, итраконазолом).

При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 3 раза по сравнению с AUC при монотерапии.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз (лопинавир/ритонавир, ритонавир/саквинавир) сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и комбинации лопинавир+ритонавир (в дозе 400/100 мг 2 раза в день) было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 5,9 раза по сравнению с AUC при монотерапии. При применении аторвастатина в дозе 40 мг с комбинацией ритонавир+саквинавир (в дозе 400/400 мг 2 раза в день) его AUC увеличивалось в 3,9 раза.

Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется).

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина C_ss дигоксина повышается примерно на 20% (за больными необходимо наблюдение).

При совместном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола увеличивается примерно на 30 и 20% (этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин).

При одновременном приеме с эритромицином (ингибитор CYP3A4 ) плазменная концентрация аторвастатина увеличивается примерно на 40%. Гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Одновременное применение с ЛС , снижающими концентрацию или активность эндогенных стероидных гормонов ( в т.ч. кетоконазол, спиронолактон, циметидин), увеличивает риск снижения выработки эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, концентрации аторвастатина в плазме снижались примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.

Передозировка

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Аторвастатин

Перед началом и весь период лечения необходимо придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.

Нарушение функции печени. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. При проведении клинических испытаний у пациентов, получавших аторвастатин, частота стойкого повышения уровня трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза выше уровня верхнего предела нормы, наблюдающееся в 2 или более случаях) составляла 0,7%. Частота этих нарушений при дозах 10, 20, 40 и 80 мг была 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3%. У одного пациента развилась желтуха. Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6 нед , 12 нед после начала приема препарата и после каждого повышения дозы, а также периодически, например каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала терапии. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов к норме. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение.

Влияние на мышцы. В ряде случаев на фоне лечения аторвастатином у пациентов отмечалась миалгия, не приводившая к осложнениям. Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или значительным повышением креатинфосфокиназы представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (определяемой как боль в мышцах с сопутствующим повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). При развитии миопатии (или предположении о ее наличии) необходимо определять активность креатинфосфокиназы; если значительное повышение ее уровня сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.

При назначении сочетанной терапии аторвастатина с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами азоловой структуры, а также никотиновой кислотой в дозах, вызывающих снижение уровня липидов, необходимо сопоставлять потенциальную пользу и степень риска и осуществлять наблюдение за пациентами, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

Препарат должен быть немедленно отменен при появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).

Необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.