Ксеомин при рассеянном склерозе

Ботокс (Botox ®) — лекарственный препарат, название которого упоминается, как правило тогда, когда речь идет о косметологии. Однако, помимо того, что инъекции Ботокса уже несколько десятилетий успешно применяются для борьбы с морщинами, препараты ботулотоксина с успехом применяются для симптоматического лечения целого ряда неврологических недугов, в том числе и рассеянного склероза.

Что такое Ботокс?

Препараты ботулотоксина блокируют нервно-мышечную передачу. От нервов к мышцам поступают электрические сигналы, в результате чего мышцы сокращаются. Эти сообщения передаются при помощи вещества которое называется ацетилхолин. Ботулинический токсин блокирует действие ацетилхолина, в результате чего мышца, в которую введен препарат, расслабляется.

При травмах, некоторых заболеваниях головного и/или спинного мозга, в том числе и рассеянном склерозе, импульсы, поступающие от нерва к мышце искажаются. Нередко это приводит к спазмам и спастичности — повышению тонуса мышц. Инъекция ботулотоксина временно заблокирует передачу импульсов, что приведет к расслаблению мышцы.

Ботулинический токсин получают от бактерий Clostridium botulinum — возбудителя ботулизма. Для терапевтического использования применяются следующие типы ботулотоксина:

• Onabotulinumtoxin A (торговое название Бо́токс (Botox®))
• Rimabotulinumtoxin B (торговое название Миоблок(Myobloc®))
• Abobotulinumtoxin A (торговое название Диспорт(Dysport®))
• Incobotulinumtoxin A (торговое название Ксеомин(Xeomin®))

Перечисленные препараты применяются для симптоматического лечения цервикальной дистонии (спастической кривошеи), мигрени, блефароспазма (неконтролируемого учащенного моргания), ДЦП (детского церебрального паралича). Ботокс применяется для лечения тяжелых форм гипергидроза (повышенной потливости), а также в косметологии.

Какой именно из перечисленных выше препаратов подходит в конкретном клиническом случае определяет врач.

Ботокс и рассеянный склероз

В качестве симптоматической терапии рассеянного склероза ботулотоксин может применятся для лечения спастичности, гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП) и тремора. Необходимо отметить, что если для лечения повышенного тонуса мышц конечностей (спастичности) ботулинические токсины (Ботокс) успешно применяется уже несколько лет и инъекции этого препарата одобрены в качестве симптоматической терапии РС регулирующими органами, то опыт клинического применения этих препаратов для лечения гиперактивности мочевого пузыря и тремора пока не столь обширен: результаты клинических исследований получены относительно недавно, однако они позволяют говорить о высокой эффективности и безопасности этого метода лечения.

Ботулинический токсин вводится в виде внутримышечной инъекции (в спазмированную мышцу). Результаты введения препарата пациент начинает ощущать через одну-две недели после инъекции: снижается дискомфорт и болевые ощущения, связанные симптомами спастичности, отмечаются значительные улучшения в двигательной сфере. Действие препарата продолжается на протяжение двух-шести месяцев.

Как специалисты, так и пациенты отмечают, что большим преимуществом инъекций Ботокса, по сравнению с большинством препаратов, применяющихся для лечения спастичности, является отсутствие такого распространенного побочного эффекта, как усиление усталости и сонливости.

Гиперактивность мочевого пузыря проявляется как увеличением частоты мочеиспускания, появлением императивных позывов, так и эпизодами недержания мочи и т.п. Как показывают результаты исследований, инъекции Ботокса значительно уменьшают проявления этих симптомов, частота позывов к мочеиспусканию приближается к нормальной, значительно улучшается качество жизни пациента. Эффект от действия ботулотоксина продолжается на протяжение 3-9 месяцев.

Тремор — симптом рассеянного склероза, который может значительно снижать качество жизни пациента, доставляя серьезные неудобства и проблемы в повседневной жизни. Результаты исследований показывают , что после инъекций Ботокса снижается не только оценка тяжести проявлений этого нарушения в соответствии со шкалой оценки тремора. Пациенты и специалисты отмечают, что после инъекций значительно улучшается способность выполнять такие задачи как рисование прямых линий, письмо, возможность подносить чашку ко рту и т.д.

Преимущества инъекций ботулинического токсина

• Уменьшение дискомфорта, связанного с симптомами спастичности
• Отсутствие такого распространенного побочного эффекта как усталость и сонливость — часто встречающегося побочного действия большинства препаратов для лечения спастичности
• В большинстве случаев — повышение двигательной и функциональной активности
• Эффект после инъекции Ботокса сохраняется на протяжение двух-шести месяцев.

Недостатки инъекций ботулинического токсина

• Доза (количество) ботулинического токсина, которая может быть введена ограничена. Таким образом, инъекции ботулинического токсина не могут применятся в качестве метода лечения спастичности в случаях, когда спазмированных мышц много.
• Эффект от инъекции носит временный характер. Для поддержания положительного эффекта инъекции необходимо периодически повторять, но не чаще, чем один раз в три месяца.

Побочные действия

В некоторых случаях, действие ботулинического токсина может проявиться не только в месте инъекции, но и влиять на весь организм, вызывая симптомы ботулизма, такие как:

• Мышечная слабость во всем теле
• Диплопия (двоение предметов)
• Охриплость или изменение или потеря голоса
• Затрудненное дыхание
• Проблемы с глотанием

Ботокс является одним из конкретных видов очищенного ботулинического токсина , который является токсином, продуцируемым бактерией Clostridium botulinum . Медицинское использование ботулинического токсина началось в 1980 году, когда целевое ослабление глазных мышц было идентифицировано как потенциальное лечение косоглазия , состояние, при котором глаза не выстраиваются правильно.

Хотя было идентифицировано множество различных видов ботулинического токсина, одобрены только типы А и В для лечения мышечных проблем. В дополнение к Ботоксу, другие одобренные формы ботулинического токсина А включают Dysport и Xeomin . Myobloc является одобренной формой ботулинического токсина B.

При использовании в клинических целях токсин используется в небольших количествах, что приводит к слабости мышц, в которые он вводится. Эта слабость может быть полезной в различных условиях, характеризующихся слишком большой активностью мышц, такой как дистония или спастичность . Это в разных отличие от болезни ботулизма , который происходит , когда неочищенные бактерия попадает в организм , и токсин диспергируют через тело вызывая всеобщее слабость.

Рассеянный склероз ( MS ) является заболеванием , которое вызывает демиелинизации в головном мозге и спинном мозге . Когда это происходит, аксоны (части нервных клеток, которые ведут импульсы к другим клеткам) плохо работают. По мере того как больше областей страдает от этой потери миелина , у пациентов развиваются симптомы. Конкретный симптом, который может испытывать кто-то, связан с областью травмы головного или спинного мозга . Пациенты могут описывать онемение, покалывание или слабость. Слабость может быть легкой или достаточно тяжелой, чтобы вызвать паралич одной стороны тела. В некоторых случаях пациенты могут развиватьсянедержания или даже неспособности опорожнить мочевой пузырь . По мере прогрессирования множественного склероза у некоторых пациентов сохраняется мышечная спастичность или непроизвольное болезненное сокращение некоторых мышц.

Спастичность – это условие, при котором мышцы проявляют почти постоянную контрактуру или активность, что приводит к потере диапазона движения , уменьшению функции и даже боли . Спастичность возникает после того, как область мозга или спинного мозга повреждена, что приводит к слабости и повышенному тону. Когда рука или нога, которые подвержены спастичности, перемещаются экзаменатором, это непроизвольное сопротивление этому движению. Часто эта спастичность ухудшается, когда скорость (или скорость) движения увеличивается. Спастичность часто наблюдается после инсульта , травматического повреждения головного или спинного мозгаили при рассеянном склерозе, В некоторых случаях спастичность может быть связана с развитиемнепроизвольных толчков .

Ботокс можно использовать для лечения многих симптомов, связанных с рассеянным склерозом . Пациенты, у которых есть спастичность, влияющие на их руки или ноги, могут быть хорошими кандидатами на инъекции ботулинического токсина, чтобы облегчить болезненные спазмы и улучшить мобильность, чтобы помочь с купанием или переодеванием. Ботокс может быть особенно полезно в ситуациях , в которых пациенты имеют трудное примирятся устные анти- лекарства спастичности из – за побочных эффектов . Ботокс также использовался для лечения симптомов гиперактивного мочевого пузыря, связанных с рассеянным склерозом. У некоторых пациентов с рассеянным склерозом возникают проблемы с их голосовыми связями, называемыми дисфонией, Очень небольшое количество Ботокса, вводимого в голосовые связки, используется для лечения этого состояния. Важно признать, что Ботокс используется для уменьшения спастичности и не может улучшить мышечную силу.

Пациенты, которые имеют ограниченные области спастичности, такие как одна рука или одна нога, часто являются очень хорошими кандидатами для лечения ботулинического токсина. Пациенты, которые были плохо терпимы к пероральным препаратам из-за сонливости, сухости во рту или даже когнитивных проблем, также могут воспользоваться использованием инъекций ботулинического токсина для лечения их спастичности.

Пациентам, у которых есть определенные основные нервно-мышечные заболевания, такие как миастения , или которые лечатся с лекарствами, которые блокируют нервно-мышечный переход, не следует назначать инъекции ботулинического токсина, поскольку может произойти распространенная или продолжительная слабость.

Точное количество инъекций, необходимых для лечения состояния пациента, очень индивидуализировано. Один пациент может ответить только на две или три инъекции, в то время как другому пациенту может потребоваться еще много.

Ботокс работает, блокируя высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний. Ацетилхолин – это нейротрансмиттер, необходимый мышцам для мышечного сокращения. Устраняя способность мышцы сокращаться, она расслабляется, тем самым уменьшая спастичность и тонус. Блокада ацетилхолина не происходит немедленно. Большинство пациентов не начинают видеть эффект инъекции ботулинического токсина в течение нескольких дней, и для достижения максимальной пользы может потребоваться несколько недель. Кроме того, преимущество инъекций ботулинического токсина не является постоянным; через несколько месяцев (обычно три) эффект инъекций больше не наблюдается, и инъекции нужно повторять.

Было установлено, что инъекции ботокса являются безопасными и эффективными, если их назначают опытные инъектор. Однако существует риск слабости в области, которая была введена. Если это произойдет, слабость может помешать работе этой области. Как и при любой инъекции, существует вероятность боли , кровотечения или инфекции в месте инъекции. При большой инъекции токсина существует вероятность того, что может быть широко распространено рассеяние токсина, что приводит к проблемам с дыханием или глотанием.

Сразу после получения инъекций ботулинического токсина вы не чувствуете каких-либо особых изменений, кроме некоторой легкой болезненности в местах инъекций. Через несколько дней появятся свидетельства некоторого снижения спастичности целевой области. Это может быть связано с уменьшением боли и даже улучшенной функцией. Редко, некоторые пациенты испытывают гриппоподобную реакцию или генерализованную ловкость и усталость, которые могут длиться несколько дней. Если этот тип реакции происходит, обсудите свои симптомы с вашим врачом .

За те 150 лет, что медицине известно это заболевание, и сама болезнь успела измениться, и ее лечение стало совсем другим. Сегодня врачи советуют пациентам воспринимать этот диагноз не как смертельный приговор с небольшой отсрочкой, а как вызов. Потому что при рассеянном склерозе можно жить полной жизнью. Надо только набраться сил и терпения.

Наши эксперты:

Президент Общероссийской общественной организации инвалидов-больных рассеянным склерозом, председатель Совета общественных организаций по защите прав пациентов при Росздравнадзоре Ян Власов.

Профессор кафедры неврологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова Наталья Тотолян.

Миф № 1. Рассеянным склерозом болеют лишь старики. Это состояние, связанное с потерей памяти

На самом деле. С атеросклерозом эта болезнь не связана, (а серьезные нарушения памяти — очень редкий симптом). Рассеянный склероз — это прогрессирующая патология центральной нервной системы. Развивается в результате аутоиммунного воспаления с поражением миелиновых оболочек нервных волокон, что постепенно приводит к гибели нервных клеток. При обострениях в головном и спинном мозге формируются множественные рассеянные очаги воспаления и склероза (рубцевания), что проявляется новыми симптомами или усилением старых.

Чаще всего рассеянный склероз начинается в молодом возрасте (25-40 лет), до 10% — у детей. В мире этой болезнью страдают 2,5 млн человек. В России, по официальным данным, — 90 тысяч (по неофициальным — 150 тысяч). В среднем ежегодный прирост больных составляет 7%.

Миф № 2. Главный симптом рассеянного склероза — проблемы при ходьбе

На самом деле. Рассеянный склероз называют болезнью с тысячью лицами. Часто первым признаком может быть ухудшение зрения на один глаз, онемение в руке или ноге, головные боли и головокружения, проблемы с координацией. Иногда это просто повышенная утомляемость или проблемы с удержанием мочи. Поэтому зачастую первыми с заболеванием встречаются терапевты, офтальмологи и урологи. Рано распознать болезнь иногда сложно, поэтому регулярно проводятся специальные школы неврологов, на которых врачей учат настороженности к самым разным симптомам, которыми может сигналить это заболевание.

Еще недавно постановка диагноза затягивалась на 5-8 лет. Сегодня в России ситуация кардинально улучшилась благодаря тому, что сообщество неврологов и общественные организации, изучающие рассеянный склероз, ведут образовательную деятельность по этой проблеме. Тем не менее болезнь несколько лет может протекать вовсе бессимптомно. В этом случае ее можно выявить только при магнитно-резонансной томографии (МРТ), показывающей измененные участки на томограммах головного или спинного мозга. Сообщество неврологов даже предлагало Минздраву ввести скрининг на рассеянный склероз с детского возраста. Но МРТ — дорогой метод, поэтому такого скрининга пока нет.

Миф № 3. Только МРТ головы позволяет убедиться в диагнозе

На самом деле. Основные методы диагностики рассеянного склероза — клинические проявления в совокупности с данными МРТ и анализом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Для анализа ЦСЖ делают поясничный прокол, получают 1-2 мл жидкости и тестируют на олигоклональные иммуноглобулины — их наличие подтверждает воспалительный процесс. Эти исследования безопасны и рекомендуются в большинстве случаев для ранней диагностики. Есть и дополнительные инструментальные исследования: методики вызванных потенциалов, когерентной оптической томографии и другие.

Миф № 4. Причина заболевания — вирусы

На самом деле. Рассеянный склероз, как и большинство хронических заболеваний, относится к мультифакториальным патологиям. На ряд факторов, провоцирующих болезнь, повлиять нельзя, но некоторые (так называемые модифицируемые факторы) мы можем устранить, тем самым снизив риск РС и его более тяжелого течения.

Науке известны многочисленные наследственные факторы предрасположенности к РС (впрочем, есть и гены защиты от болезни). Также риск повышают неблагоприятная экология, курение, избыток соли в диете, дефицит солнечных лучей и витамина D. Многочисленные исследования последних лет указывают также на роль изменения состава микрофлоры кишечника в развитии аутоиммунного воспаления и даже повреждения нервных клеток при РС.

Миф № 5. Люди с рассеянным склерозом долго не живут. Через несколько лет они перестают ходить, а через 10-15 лет — погибают

На самом деле. Раньше во многих случаях так и было. Но сегодня благодаря инновационному лечению наступление инвалидности отодвинуто на много лет. В Европе, например, удалось добиться почти обычной средней продолжительности жизни при рассеянном склерозе (80 лет). При этом крайне важно то, как быстро поставлен диагноз и назначено лечение.

Многое зависит и от формы заболевания. В 85% случаев рассеянный склероз протекает в более благоприятной ремиттирующей форме. Она чаще начинается в более молодом возрасте и характеризуется периодами обострений и длительных улучшений (ремиссий). Но в 15% случаев развивается более тяжелая форма болезни: первично-прогрессирующая. Она чаще стартует после 40 лет и быстро может привести к инвалидности. Очень важно правильно определить форму болезни, так как лекарства, эффективные при одной из них, бесполезны при другой.

Миф № 6. Рассеянный склероз неизлечим. Остается только смириться с этим

На самом деле. На данный момент вылечить это заболевание нельзя, но контролировать чаще всего удается. За последнее десятилетие жизнь пациентов с рассеянным склерозом изменилась кардинальным образом. С появлением нескольких поколений препаратов, так называемых ПИТРС (препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза), врачи получили возможность не просто облегчать симптомы, а предотвращать обострения и последующую инвалидность. Количество таких препаратов растет с каждым годом.

Миф № 7. Лекарства от рассеянного склероза подавляют иммунитет. Поэтому они очень вредны и опасны

На самом деле. Все ПИТРС подавляют не иммунитет, а иммунное воспаление. Выделяют препараты 1-й линии, куда входят более мягкие средства (иммуномодуляторы), а также препараты 2-й линии — селективные иммуносупрессоры, которые избирательно воздействуют на иммунную систему, снижая ее аутоагрессию. Далеко не все ПИТРС необходимо принимать постоянно. Есть препараты, курс лечения которыми составляет всего несколько дней в году, а эффект может продолжаться очень долго, если лечение было своевременным.

Миф № 8. Инновационные лекарства недоступны для российских пациентов

На самом деле. Все инновационные лекарства от рассеянного склероза, зарегистрированные в мире, доступны и российским пациентам. Большинство ПИТРС пациенты могут получать бесплатно: рассеянный склероз включен в перечень нозологий, при которых осуществляется централизованное льготное обеспечение лекарствами. Новейшие препараты становятся доступными в России с опозданием в 2-3 года, но врачи в этом факте даже находят преимущества. Эта отсрочка позволяет разработать меры по профилактике возможных осложнений терапии, которые выявляются именно в первые годы широкого применения нового препарата.

Миф № 9. Жизнь людей с рассеянным склерозом полна боли, страданий и ограничений. Нельзя строить карьеру, работать, путешествовать, заниматься спортом, создавать семью и планировать потомство

На самом деле. Болезнь, конечно, накладывает определенные ограничения, например, врачам нередко приходится обсуждать с пациентами выбор профессии без экстремальных условий работы, разумный подход к планированию беременности и другие вопросы. Но зачастую люди с рассеянным склерозом добиваются в жизни большего, чем их здоровые сверстники.

Важно только вовремя обратиться к специалистам и вместе с ними держать руку на пульсе, контролируя эффективность и безопасность терапии. Современное инновационное лечение позволяет пациентам с РС вести привычный образ жизни с минимальным количеством визитов в медучреждение. В ближайшее время на рынок выйдет новый препарат, который позволит пациентам принимать таблетки только несколько дней в году.

Большинство запретов существует только в головах людей. Например, дозированные физические нагрузки при этом заболевании не только не запрещены, но и просто необходимы! Лечебная физкультура, скандинавская ходьба, плавание и верховая езда доказали свою пользу.

С таким диагнозом можно жить, заниматься спортом, путешествовать, работать, создавать семью. Детям по наследству эта болезнь не передается. А беременность даже сопровождается снижением риска обострений, поэтому прекращение лечения на этот период является правилом, а не исключением. Правда, после родов в связи с увеличением риска активности РС рекомендуется сразу же продолжить прерванную терапию.

Симптоматическое лечение рассеянного склероза направлено на уменьшение выраженности остаточных неврологических симптомов или полную их компенсацию, предупреждение осложнений (пролежни, вторичные инфекции, образование контрактур и др.), максимально долгое сохранение способности больного к профессиональной деятельности, самообслуживанию, социальной активности [Хабиров Ф.А., Кочергина О.С., Бабичева Н.Н., Хайбуллин Т.И., Аверьянова Л.А., Гранатов Е.В., Казаров С.В., 2010]. Наиболее часто требуют коррекции следующие симптомы: нарушение двигательных функций (параличи, спастичность, тремор, атаксия), чувствительности, функций тазовых органов, боль, головокружение, пароксизмальные состояния, нарушения высших психических функций, расстройства в эмоционально-волевой сфере, синдром хронической усталости, остеопороз, нарушения эндокринных функций.

Главными принципами симптоматического лечения рассеянного склероза являются индивидуальный подход, сочетание применения препаратов с немедикаментозными методами реабилитации.

• Для коррекции спастичности применяют баклофен (баклосан), тизанидин (сирдалуд), толперизон (мидокалм). Дозы препаратов подбирают индивидуально: начиная с минимальной (1/2 разовой дозы), постепенно увеличивают каждые 3–4 дня до достижения такого состояния, когда спастичность снижается, но не нарастает мышечная слабость. В отдельных случаях можно применять миоре-лаксанты в сочетании с препаратами бензодиазепинового ряда (диа-зепам, клоназепам). В последние годы при развитии контрактур, выраженных локальных мышечных спазмах непосредственно в спазми-рованные мышцы вводят препараты ботулинического токсина типа А (ботокс, лантокс, ксеомин в дозе 100– 300 ЕД или диспорт — 500–750 ЕД). Частота введения — 1 раз в 4–6 мес.
• Тремор в значительной мере нарушает качество жизни больных рассеянным склерозом. Для снижения выраженности тремора применяют высокие дозы витамина В6, бета-адреноблокаторы (пропранолол), трициклические антидепрессанты, транквилизаторы. При наличии тремора покоя можно использовать препараты леводопы. В тяжелых случаях проводят стереотаксические операции, электростимуляцию ядер таламуса.
• При развитии головокружений в большинстве случаев эффективно применение бетагистина (бетасерк) по 24 мг 2 раза в день в течение 6– 8 нед.
• Для лечения пароксизмальных состояний применяют противосудорожные препараты, например карбамазепин по 0,2 г 1–2 раза в день.
• При наличии у больных рассеянным склерозом боли нейропатического характера рекомендовано применение препарата габапентин, который зарекомендовал себя как наиболее эффективный. Лечение начинают с 300 мг в сутки. В зависимости от эффекта и переносимости через 3–6 дней увеличивают дозу до 900 мг в сутки, а при необходимости еще через 7 дней — до 1200 мг в сутки.
• Коррекция нарушений мочеиспускания проводится с учетом типа расстройства функций мочевого пузыря. При развитии гиперреактивного мочевого пузыря применяют оксибутинина гидрохлорид по 2,5 мг 2 раза в день; толтеродин (детрузитол) по 2 мг 2 раза в день. Также можно использовать антагонисты кальция и центральные миорелаксанты (баклофен, тизанидин). При недостаточности сфинктеров мочевого пузыря назначают альфа-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин). При возникшей задержке мочеиспускания показано проведение катетеризации мочевого пузыря, интравезикальной стимуляции, внешнее давление на мочевой пузырь, в тяжелых случаях — хирургические методы (крестцовая деафференция, стимуляция передних крестцовых корешков, наружная сфинктеротомия, цистостомия.
• Применяемые для лечения обострений рассеянного склероза глюкокортикоиды, а также ограничение двигательной активности потенциально способны привести к развитию остеопороза, хотя исследования не выявили прямой связи между частотой курсов пульс-терапии и частотой развития остеопороза при рассеянном склерозе. Вероятно, существенное значение имеют и нарушения биомеханики движений. Лечение этого синдрома должно основываться на результатах тщательного предварительного обследования пациента и проводиться под контролем плотности костной ткани с использованием лабораторных методов оценки. Для предупреждения и лечения остеопороза необходимо соблюдение диеты, применение препаратов Альфакальцидола (Альфа Д3-Тева).
• С учетом того, что уже на ранних стадиях заболевания имеют место процессы нейродегенерации, которые является одной из причин развития когнитивных нарушений, оправдано применение ноотропных (ноотропил) и нейропептидных препаратов (церебролизин, кортексин), а также акатинола мемантина и центральных ингибиторов холинэстеразы, например нейромедина [Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В., Шакирзянова С.А., 2016].
• Препаратом выбора для лечения синдрома хронической усталости является амантадин в дозе 100 мг в сутки.
• При развитии депрессии назначают антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Наличие у пациента аффективных расстройств требует консультации психиатра.
• Для улучшения двигательных и других неврологических функций на всех стадиях рассеянного склероза назначают препараты, способствующие регенерации пораженных тканей: метаболически активные препараты, антиоксиданты, адаптогены, стимуляторы тканевого обмена. Так, например, хорошо себя зарекомендовал препарат мексидол, который применяется в таблетированной форме по 125–250 мг 3 раза в сутки в течение 3–4 нед либо внутривенно или внутримышечно по 100–1000 мг в сутки в течение 6–14 дней. Метаболические препараты назначают в стандартных терапевтических дозах, курсами 2—3 раза в год. Эффективно применение пиритинола (энцефабол), препаратов тиоктовой кислоты (тиогамма, октолипен, берлитион), витаминов группы В (мильгамма).
• Всем больным обязательно рекомендуются активный двигательный режим и лечебная физкультура, при возможности ЛФК в бассейне и плавание.

Atara Biotherapeutics: T-клеточная терапия против вируса Эпштейна — Барр.

Человеческий разум относится к новой идее так же,
как тело относится к странному белку: он отвергает ее.

Питер Медавар, биолог, нобелевский лауреат

Новая научная истина торжествует не потому,
что ее противники признают свою неправоту,
просто ее оппоненты со временем вымирают,
а подрастающее поколение знакомо с нею с самого начала.

Макс Планк, физик, нобелевский лауреат

Суть проблемы

Прогрессирующий рассеянный склероз (PMS), как тяжелая форма этого демиелинизирующего заболевания, классифицируется на первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS) и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS). Первый справедлив при непрестанном ухудшении течения заболевания к моменту постановки его диагноза (15% случаев). Второй начинается как рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), который в конечном итоге превращается в SPMS у 80% пациентов.

Согласно глобальной статистике, мировая популяция пациентов с рассеянным склерозом разбивается следующим образом : на долю RRMS приходится 57% больных, тогда как PMS охватывает 43%, включая 15% пациентов с PPMS и 28% с SPMS.

Медицинская потребность в новых прорывных и, главное, высокоэффективных лекарственных препаратах для терапии прогрессирующего рассеянного склероза по-прежнему остается незакрытой. Сообщество врачей и пациентов мечтает либо об обращении инвалидизации вспять с последующим устойчивым поддержанием достигнутых успехов, либо о хотя бы стабильной остановке прогрессирования рассеянного склероза.

Гипотеза, нашедшая ответ

• У EBV-положительных иммунологически разнообразных и со здоровой иммунной системой доноров (не больных рассеянным склерозом) лейкоферезом собирают мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC). Из них выделяют T-клетки и B-клетки, которые затем культивируют и размножают.

• B-клетки трансформируют в антигенпрезентирующие клетки (APC) путем их трансфектирования рекомбинантным аденовирусным вектором AdE1-LMPpoly, который кодирует CD8 + T-клеточные эпитопы, имеющие отношение к антигенам вируса Эпштейна — Барр — ядерному EBV-антигену 1 (EBNA1), латентному мембранному белку 1 (LMP1), латентному мембранному белку 2A (LMP2A).

• T-клетки подвергаются воздействию APC, которые экспрессируют указанные EBV-антигены. Итогом становится стимуляция и размножение EBV-специфических CD8 + T-клеток — таргетированных цитотоксических T-лимфоцитов (CTL).

• При внутривенном введении CTL пациентам с рассеянным склерозом они уничтожают персистирующие в центральной нервной системе EBV-инфицированные B-клетки, которые несут искомые EBV-антигены.

Поскольку ATA188 является HLA-совместимым только частично, создается обширная библиотека криоконсервированных ATA188-препаратов: нужный отбирается для каждого пациента сообразно соответствию хотя бы по двум HLA-аллелям, общим для ATA188 и конкретного больного.

Возможная победа над прогрессирующим рассеянным склерозом

Клинические исследования NCT03283826 фазы I проверяют безопасность и эффективность ATA188, назначаемого монотерапевтически один раз в год (несколькими циклами) на протяжении пяти лет взрослым EBV-положительным пациентам (n=97) с прогрессирующими формами рассеянного склероза — первично-прогрессирующим или вторично-прогрессирующим. Испытания состоят из двух частей. Среди критериев включения: возраст 18–66 и 18–56 лет, балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) 3,0–7,0 и 3,0–6,5 — соответственно для первой и второй частей.

В еще не начатой второй части исследований (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых) будут определены изменения конечных точек: EDSS, тест на время прохождения 25 футов (T25-FW), тест с девятью отверстиями и стержнями (9-HPT), МРТ-объемы шейного отдела спинного мозга и всего головного мозга, число очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием и число новых или увеличивающихся очагов на T2-взвешенных МРТ-изображениях.

Заявлено, что с увеличением дозы ATA188 ответ на лечение углублялся. Так, по одному пациенту в когортах 1 и 2 и два пациента в когорте 3 показали SDI за период 6 месяцев, который сохранялся и по истечении 12 месяцев. Два участника в когорте 4 максимальной дозы также продемонстрировали SDI за 6 месяцев, но их 12-месячные данные еще не собраны. Основной вклад в достижение SDI поступил со стороны улучшения балла EDSS.

• шкала тяжести усталости (FSS): минимальное клиническое улучшение составляло −0,7 балла;

• шкала влияния рассеянного склероза (MSIS-29) [домен физических возможностей]: −8 баллов;

• T25-FW: −20%;

• 9-HPT: −20%;

• субъективный опросник способности передвигаться (MSWS-12): −8 баллов;

• EDSS: −1 балл (при исходном EDSS 3–5 баллов) и −0,5 балла (EDSS 5,5–7,0);

• острота зрения (VA) [по шкале LogMAR]: изменение минимум на −0,1 в каждом глазу.

Подтверждено, что длительно сохраняющаяся заявленная терапевтическая эффективность ATA188 напрямую коррелирует с увеличением дозы препарата.

Профиль безопасности ATA188 характеризуется отсутствием дозолимитирующей токсичности и фатальных побочных реакций. Все отрицательные явления, связанные с терапией, носили легко-умеренную степень выраженности. И хотя один пациент столкнулся с тяжелой побочной реакцией, приведшей к выходу из клинических исследований, она проявилась на фоне продолжающихся симптомов инфекции верхних дыхательных путей и возможной стоматологической инфекции. Насморк — единственная побочная реакция, зафиксированная у более чем одного испытуемого.

ATA188 не оказал клинически значимого эффекта на выработку цитокинов, в том числе не привел к синдрому выброса цитокинов.

Более чем надежда

И хотя развитие рассеянного склероза, вероятно, подталкивается не одним причинным фактором, вирус Эпштейна — Барр является единственным известным на сегодняшний день фактором риска, в обязательном порядке необходимым для манифестации заболевания. Доказано, что 100% пациентов с рассеянным склерозом подверглись воздействию EBV. При этом EBV-инфицированные клетки, особенно B-клетки памяти, ставшие ввиду вирусного заражения бессмертными, играют, есть мнение, важнейшую роль в иммунном каскаде, ответственном за рецидивирующие и прогрессирующие формы рассеянного склероза. Успехи существующей фармакотерапии, которая истощает пул всех периферических B-клеток, лишний раз свидетельствует о ключевой позиции этих клеток в патофизиологии рассеянного склероза. Показана оправданность продолжения экспериментов с терапией рассеянного склероза при помощи ATA188 — цитотоксическими T-клетками, селективно таргетированными против EBV-инфицированных B-клеток и плазматических клеток, как циркулирующих в организме, так и персистирующих в центральной нервной системе.

Некоторые наблюдения таковы, что эффективность ATA188 в отношении улучшения статуса инвалидизации зависит, кажется, от исходного балла по шкале EDSS: чем запущеннее заболевание, тем меньше (или медленнее) проявляется целебная сила лечения. И всё же улучшение показателя EDSS даже на один балл — уже примечательно. Ведь если пациент, к примеру, изначально передвигался с тростью, то после терапии ATA188 он обрел способность самостоятельной ходьбы.

Имеющиеся лекарственные препараты способны лишь слегка придержать ухудшение прогрессирующего рассеянного склероза — им не по силам остановить или обратить заболевание вспять. Если ATA188 добьется этого в ходе строго контролируемой части 2 клинических испытаний, нас ждет эволюция в парадигме лечения прогрессирующей и других форм рассеянного склероза.

Рассеянный склероз и вирус Эпштейна — Барр

Считается, что генетические и внешние факторы вносят определенный вклад в риск развития рассеянного склероза — хронического воспалительного демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, вызывающего прогрессирующую инвалидизацию. За последние четыре десятка лет появилось всё больше доказательств , что вирус Эпштейна — Барр (EBV) играет существенную роль в развитии рассеянного склероза. Предположение подкреплено рядом независимых исследований, указывающих на поголовное присутствие инфекции у пациентов и наличие высоких титров сывороточных антител против EBV как в ходе клинического течения рассеянного склероза, так и до его манифестации .

Вирус Эпштейна — Барр, или вирус герпеса человека 4 типа (HHV-4), во многих отношениях является уникальным. Так, в целях колонизации организма он заражает B-лимфоциты, активирует и способствует их клональному размножению, а затем на протяжении всей жизни человека персистирует латентной инфекцией в B-клетках памяти, несущих фенотип покоящихся клеток. Вирус, переключаясь с латентной (спящей) на литическую (репликационную) форму посредством модуляции своих ядерных генов, латентных мембранных белков (LMP) 1, 2A и 2B и вирусного предраннего белка BZLF1 (ZEBRA), реактивируется в плазматических клетках и эпителиальных клетках миндалин, организуя собственную передачу другим организмам через слюну и генитальные выделения. Несмотря на то что этим ДНК-двухцепочечным гамма-герпесвирусом заражено приблизительно 95% взрослого населения планеты, число EBV-инфицированных клеток в организме удерживается под строгим иммунным контролем, в том числе EBV-специфическими цитотоксическими T-лимфоцитами CD8 + , которые уничтожают пролиферирующие и литически инфицированные клетки.

В ряде случаев иммунологический надзор над EBV ослабевает, что отражается развитием различных болезней. Известно, что вирус Эпштейна — Барр является причиной инфекционного мононуклеоза. Он ассоциирован с определенными онкологическими заболеваниями, включая лимфому Ходжкина, лимфому Беркитта, рак желудка, карциному носоглотки. Вирус Эпштейна — Барр связан с детскими расстройствами вроде синдрома Алисы в стране чудес и острой мозжечковой атаксии. Есть мнение, что он усиливает риски развития аутоиммунных патологий, в том числе дерматомиозита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена.

Касательно рассеянного склероза, считается , что у восприимчивых хозяев EBV-инфекция наделяет зараженные аутореактивные B-клетки аномальной способностью к выживаемости и пролиферации. Такие латентно инфицированные клетки аккумулируются в лимфоидных структурах и органах-мишенях, затрагиваемых при этом заболевании. Если речь идет о головном мозге, это приводит к постоянному синтезу аутоантител, которые атакуют и повреждают олигодендроциты, миелин и нейроны.

Что примечательно, 78% хронических областей мозгового поражения при рассеянном склерозе и только 33,3% образцов здорового мозга содержали плазматические клетки CD138 + в паренхиме, где быть их не должно. Не исключено, EBV-инфекция ответственна за экстравазацию последних из сосудистой сети головного мозга, наделяя воспалительный процесс постоянством.

В 46% и 44% тканях соответственно был найден белок BZLF1, притом что в случае биоптатов с рассеянным склерозом он находился преимущественно в связке с областями хронического поражения головного мозга. Считается, что BZLF1 способен подавлять выработку интерлейкина 2 (IL-2) и интерлейкина 6 (IL-6). Помимо участия в B-клеточном созревании IL-6 важен для нейро- и генеза олигодендроглии в нормальных условиях и после повреждения.

Кроме того, в 85% образцах головного мозга пациентов с рассеянным склерозом отмечалось куда более выраженное присутствие иммунных клеток с EBV-кодируемыми малыми РНК-1 (EBER1), нежели в биоптатах здоровых лиц.

Дополнительные свидетельства

Так, ассоциированный с рассеянным склерозом ретровирус (MSRV), относящийся к патогенному W-семейству эндогенных вирусов человека (pHERV-W), может трансактивироваться внешними факторами, например вирусом герпеса человека 6-го типа (HHV-6) или вирусом Эпштейна — Барр. Итогом становится генерация патогенного оболочечного белка MSRV-Env, который, сверхактивируя эндогенный толл-подобный рецептор 4 (TLR4), запускает провоспалительный каскад и подавление ремиелинизации.

Темелимаб (GNbAC1) — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, избирательно таргетированное на внеклеточный домен MSRV-Env в целях его нейтрализации.