Диагностика рака щитовидной железы
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 14.12.2024
Рак щитовидной железы (РЩЖ) — это злокачественная узловая опухоль, которая образуется из фолликулярных и парафолликулярных клеток щитовидной железы.
Стадии рака щитовидной железы
Стадирование рака щитовидной железы производится на основании распространения опухолевого процесса в тканях железы и за ее пределы.
- 1 стадия рака — имеется единичный узел, который не деформирует ни капсулу, ни ткань железы.
- 2А стадия — имеется единичная раковая опухоль, которая приводит к деформации железы, либо имеются множественные раковые новообразования, которые не деформируют ткань железы и не дают регионарных метастазов.
- 2В стадия — раковая опухоль дает метастазы в регионарные лимфатические узлы.
- 3 стадия — раковая опухоль прорастает сквозь капсулу щитовидной железы, может сдавливать соседние органы, также дает метастазы в лимфоузлы по обе стороны шеи.
- 4 стадия — раковая опухоль инфильтрирует (прорастает) соседние органы и ткани, либо дает метастазы в ближайшие или отдаленные органы.
В подавляющем большинстве случаев рак щитовидной железы представлен дифференцированными опухолями, которые развиваются крайне медленно и имеют благоприятный прогноз при своевременном лечении и адекватном объеме. Это папиллярный и фолликулярный рак. На их долю приходится 90-95% всех случаев рака щитовидной железы. 4 стадия рака щитовидной железы в этих случаях диагностируется довольно редко и означает, что опухоль проросла за пределы капсулы органа, поразила рядом расположенные структуры или дала отдаленные метастазы.
Также существует высокозлокачественные формы рака щитовидной железы, которые склонны к крайне агрессивному росту и раннему метастазированию. К ним относят медуллярный и анапластический рак щитовидной железы.
Причины развития рака щитовидной железы
- Длительная стимуляция ткани щитовидной железы тиреотропным гормоном ТТГ в высоких дозах. Это бывает при гипертиреозе и тиреотоксикозе.
- Дефицит йода.
- Воздействие радиационного излучения.
- Аденомы и аденоматоз щитовидной железы.
- Наследственная отягощенность — синдром Карни, синдром Каудена, МЭН.
Симптомы
В дебюте заболевания рак щитовидной железы может никак себя не проявлять. В позднем периоде появляются определенные признаки, но они неспецифичны, т.е. они могут присутствовать и при других патологических состояниях:
- Наличие узлов и уплотнений в щитовидной железе. Наличие узлов само по себе еще не значит, что они злокачественные. Это могут быть доброкачественные новообразования. Особую настороженность следует проявлять в отношении узлов у людей младше 20 лет, поскольку в таком возрасте доброкачественные новообразования встречаются редко.
- Увеличение лимфатических узлов в области шеи. Это также неспецифический признак, поскольку увеличение ЛУ может происходить из-за респираторных заболеваний, лимфом и других причин.
- Признаки гипертиреоза: тахикардия, похудене, изменение настроения, потливость, слабость, нарушение аппетита и др.
- При больших размерах опухоли и при ее прорастании за пределы капсулы щитовидной железы могут изменяться объемы и контуры шеи. Также больные отмечают чувство кома в горле, першение, дисфагия (нарушение глотания), осиплость голоса, одышку, болевой синдром и др.
Как диагностируют рак щитовидной железы
Щитовидная железа является поверхностно расположенным органом, поэтому многие крупные узлы можно увидеть глазами или пропальпировать. Более мелкие новообразования железы визуализируются с помощью УЗИ, которое позволяет обнаружить опухоли размером до 1 см. Образование узла еще не означает, что это рак щитовидной железы. Единственным методом, который позволяет подтвердить злокачественность его природы является морфологическое исследование фрагмента опухолевой ткани. Чтобы получить материал, проводят специальную процедуру — биопсию.
Биопсия
Если выявленные узлы имеют размеры в диаметре более 1 см, при подозрении на их злокачественность, проводится тонкоигольная биопсия под контролем УЗИ. Полученный материал отправляется на цитологическое исследование. Оно с высокой долей вероятности позволяет дифференцировать доброкачественные новообразования от злокачественных. При увеличении лимфатических узлов их также пунктируют. Чтобы получить правильный результат, необходимо взять материал из нескольких точек. В ряде случаев лаборатория может дать заключение, что результат не может быть однозначно интерпретирован. Тогда биопсию повторяют и забирают больший объем ткани.
Радиоизотопное сканирование
Радиоизотопное сканирование позволяет уточнить размеры ткани железы, а также обнаружить метастазы, при их наличии. В совокупности с другими методами диагностики, оно позволит более точно определить расположение и размеры злокачественного очага и провести его пункцию.
Лабораторная диагностика
Всем пациентам назначается анализ на тиреоидные гормоны. При медуллярной форме рака щитовидной железы определяют уровень кальцитонина и раково эмбрионального антигена, увеличение этих лабораторных показателей свидетельствует об активности злокачественного процесса. Помимо этого, определяется исходный уровень тиреоглобулина. После радикального лечения рака щитовидной железы, он снижается, а при рецидивировании или прогрессировании заболевания он снова увеличивается.
Остеосцинтиграфия
В случае, если доктор подозревает у пациента 4 стадию рака щитовидной железы, проводят сцинтиграфию скелета с радиоизотопами йода для поиска костных метастазов. Помимо этого, проводят ларингоскопию для исключения вовлечения в процесс гортани.
Лечение рака щитовидной железы
В рамках лечения рака щитовидной железы применяются следующие методы:
- Хирургическое вмешательство.
- Лучевая терапия.
- Гормональное лечение.
- Химиотерапия.
При четвертой стадии рака щитовидной железы применяется комбинация этих методов, т. е. проводится комбинированное лечение.
Хирургическая операция при раке щитовидной железы
Для достижения оптимальных результатов, необходимо полное удаление злокачественного новообразования. Поэтому проводится тотальная экстрафасциальная тиреоидэктомия. Одномоментно проводится шейная диссекция — удаление жировой клетчатки с лимфатическими узлами. При 4 стадии рака щитовидной железы удаляются все лимфатические узлы шеи на стороне поражения. При распространении опухоли на окружающие ткани, проводится их резекция (при возможности).
Лучевая терапия при раке щитовидной железы
Лучевая терапия при лечении рака щитовидной железы проводится через несколько недель после тиреоидэктомии и может быть выполнена в двух видах:
- Радиойодтерапия. В организм пациента вводится препарат на основе радиоактивного йода (изотоп I131). Он избирательно накапливается в тканях щитовидной железы, причем как здоровой, так и злокачественной, что приводит к ее локальному облучению и уничтожению. Для того, чтобы клетки железы захватывали йод, необходимо искусственно создать его дефицит. Для этого отменяется прием тиреоидных гормонов на 4 неделе (для детей на 3) и рекомендуется придерживаться йодограниченной диеты. Также следует избегать проведения компьютерной томографии с применением контрастных препаратов. На начало терапии уровень ТТГ должен быть 30 мЕд/л и более. Если были обнаружены очаги накопления радиоактивного йода, необходимо проводить повторные сеансы терапии до их полного исчезновения и снижения уровня тиреоглобулина до
- Дистанционная лучевая терапия. Такое лечение предполагает облучение пораженной области на специальных установках. В основном его применяют при лечении отдаленных метастазов при лечении 4 стадии рака.
Гормональное лечение рака щитовидной железы
После хирургического удаления щитовидной железы и проведения лучевой терапии назначается гормональное лечение. Его суть заключается в назначении L-тироксина (искусственного гормона щитовидной железы), причем его доза должна быть выше, чем при проведении заместительной терапии, поскольку необходимо добиться подавление синтеза ТТГ чтобы он не стимулировал оставшиеся злокачественные клетки. Целевое значение ТТГ — 0,05-0,1 мЕд/л.
Лечение низкозлокачественного рака щитовидной железы
Лечение низкозлокачественного (папиллярного и фолликулярного) рака щитовидной железы начинают с хирургической операции. Через месяц после нее проводят радиойодную диагностику. Она аналогична радиойодтерапии, с той разницей что радиоактивный йод применяется в меньшей дозировке. Пациент принимает препарат и через сутки проводят измерение остаточного фона, с помощью которого определяются очаги накопления, обнаружение которых говорит о наличии остаточной ткани железы или метастазах. А таких случаях проводится радиойодтерапия. Если очаги резектабельны, их удаляют хирургическим путем. После этого назначается супрессивная гормональная терапия L-тироксином. При необходимости курсы радиоактивной йодотерапии повторяют с интервалом раз в несколько месяцев.
При неоперабельном раке 3-4 стадии, а также при развитии рецидивов рака щитовидной железы проводят курсы радиойодтерапии. Если опухоль оказывается резистентной к ней, назначают левантиниб или сорафениб.
Лечение медуллярного рака щитовидной железы
Лечение медуллярного рака щитовидной железы также начинают с хирургического удаления. Проводят тиреоидэктомию с диссекцией центральных лимфатических узлов IV порядка. Затем проводится терапия тироксином в заместительных дозах (терапия должна обеспечить нормальный уровень тироксина в организме, что должно подтверждаться лабораторно, целевой уровень ТТГ в пределах 0,1-2 мЕд/л.
При нерезектабельности медуллярного рака щитовидной железы, наличии отдаленных метастазов или при прогрессировании заболевания назначается терапия мультикиназным ингибитором вандетанибом.
Лечение анапластического рака щитовидной железы
Эффективных методов лечения анапластического рака щитовидной железы на сегодняшний день нет. При обнаружении такой опухоли крайне желательно ее немедленное радикальное удаление, при условии ее операбельности. Также удаляются все пораженные ткани и лимфатические узлы.
Также с паллиативной целью назначается химиотерапия одной из следующих комбинаций препаратов:
- Паклитаксел + карбоплатин.
- Доцетаксел + доксорубицин.
Лечение 4 стадии рака щитовидной железы при наличии отдаленных метастазов
Тактика лечения рака щитовидной железы 4 стадии будет определяться локализацией метастазов. Чаще всего, они выявляются в костях и головном мозге. Методом выбора при лечении костных метастазов является радиойодтерапия активностью 150-200 мКи. При необходимости, активность может быть увеличена до 300 мКи. Если радиойодтерапия неэффективна, и имеются единичные метастатические очаги, показано их хирургическое удаление. Данный метод применять противопоказано при метастазировании в головной мозг, поскольку данное воздействие вызовет отек головного мозга, что может привести к летальному исходу. Поэтому применяется их удаление во время нейрохирургических операций или с помощью стереотаксической хирургии.
Прогноз при 4 стадии рака щитовидной железы
Перспективы излечения заболевания определяются видом рака и его ответом на лечение. Если это высокодифференцированный рак щитовидной железы, который хорошо ответил на лечение, прогноз относительно благоприятный. Пятилетняя выживаемость таких больных составляет около 70%. Наилучший прогноз у взрослых людей среднего возраста. Более агрессивное течение отмечается у пациентов младше 20 и старше 60 лет.
Самой неблагоприятной формой рака щитовидной железы является анапластическая форма. Средняя продолжительность жизни при ней составляет 6 месяцев, пятилетний рубеж переживают менее 8% больных.
Папиллярный рак щитовидной железы
Папиллярный рак щитовидной железы - самая распространенная разновидность карциномы щитовидной железы. Характеризуется относительно благоприятным течением. Первым проявлением обычно становится безболезненный узел в области поражения. При прогрессировании процесса возможны затруднения глотания и дыхания, першение и боли в горле, увеличение шейных лимфоузлов. При постановке диагноза используют данные радиоизотопного сканирования, УЗИ щитовидной железы, биопсии и других исследований. Лечение - полная или частичная тиреоидэктомия, послеоперационная терапия с использованием радиоактивного йода, заместительная гормонотерапия.
Общие сведения
Папиллярный рак щитовидной железы - самый распространенный и наиболее благоприятно протекающий тип онкологического поражения щитовидной железы. Отличается медленным ростом и низкой склонностью к метастазированию (за исключением метастазов в регионарные лимфоузлы, которые, по различным данным, обнаруживаются у 30-60% больных). Составляет около 75% от общего количества карцином щитовидной железы. Может возникать в любом возрасте, в том числе, в раннем детском. Чаще всего диагностируется у пациентов 30-50 лет. Мужчины страдают в 2,5 раза реже женщин.
Папиллярный рак щитовидной железы считается прогностически относительно благоприятным онкологическим заболеванием, средняя продолжительность жизни после проведения хирургического вмешательства составляет 10-15 и более лет. У детей отмечается более агрессивное течение по сравнению с взрослыми, нередко выявляются метастазы не только в лимфоузлы, но и в отдаленные органы. Лечение проводят специалисты в области онкологии и эндокринологии.
Причины
Причины возникновения папиллярного рака щитовидной железы точно не выяснены. Установлено, что в подавляющем большинстве случаев развитие опухоли вызывается соматическими мутациями. В отдельных случаях выявляются врожденные генетические аномалии. Наиболее распространенными генными модификациями при папиллярном раке щитовидной железы являются мутации генов BRAF и RET/PTC. Мутация RET/PTC обнаруживается у 20%, мутация BRAF - у 40-70% пациентов. В настоящее время проводятся исследования по выявлению и изучению других измененных генов, провоцирующих образование папиллярной аденокарциномы щитовидки.
В числе факторов, повышающих риск развития рака, специалисты указывают доброкачественные опухоли щитовидной железы (пролиферирующую цистаденому, аденому, зоб), дефицит йода в организме, проживание в районах с неблагоприятной экологической обстановкой, предшествующую лучевую терапию по поводу других онкологических заболеваний, гормональные нарушения, женский пол и наследственную предрасположенность.
Патологическая анатомия
Злокачественное новообразование обычно одиночное, в отдельных случаях выявляются множественные узлы. Опухоль имеет смешанное папиллярно-фолликулярное строение, ее диаметр колеблется от нескольких миллиметров до 5 и более сантиметров. Капсула обычно отсутствует. При гистологическом исследовании папиллярного рака щитовидной железы выявляется структура, напоминающая ветвящиеся стебли. Основа стеблей представлена васкуляризированной соединительной тканью. Стебли выстланы цилиндрическим и кубическим эпителием с крупными ядрами. Отмечается незначительное количество митозов.
В некоторых стеблях сосуды отсутствуют, эпителиальные клетки имеют признаки атрофии. В центральной части папиллярного рака щитовидной железы могут обнаруживаться рубцы и участки кальцификации. Метастазирование осуществляется преимущественно лимфогенным путем. Клетки неоплазии могут распространяться по лимфатическим сосудам как внутри щитовидной железы, так и за ее пределами, поражая регионарные лимфоузлы. Отдаленные метастазы при папиллярном раке щитовидной железы выявляются редко, их основой обычно становится фолликулярная часть опухоли. Паппиллярные элементы новообразования не выделяют гормонов, фолликулярные могут проявлять гормональную активность.
Классификация
В клинической практике используют традиционную четырехстадийную классификацию:
- I стадия - определяется локальная опухоль, не вызывающая внешней деформации органа и не распространяющаяся на капсулу щитовидной железы. Метастазы отсутствуют.
- IIа стадия - папиллярный рак щитовидной железы вызывает внешнюю деформацию органа, но не распространяется за его пределы. Метастазы отсутствуют.
- IIб стадия - выявляется одиночный узел в сочетании с лимфогенными метастазами на стороне поражения.
- III стадия - папиллярный рак щитовидной железы прорастает капсулу либо сдавливает близлежащие органы (гортань, пищевод), определяются двухсторонние метастазы в регионарных лимфоузлах.
- IV стадия - новообразование прорастает соседние органы, обнаруживаются лимфогенные и гематогенные метастазы.
Симптомы папиллярного рака щитовидной железы
Новообразование достаточно долго может протекать бессимптомно. Поводом для первого обращения к врачу нередко становится случайно обнаруженный узел в области щитовидной железы. Папиллярный рак достаточно часто образуется на фоне доброкачественных неоплазий, поэтому начальные стадии заболевания могут пройти для больного незамеченными. Иногда подозрение на развитие злокачественной неоплазии возникает при проведении очередного осмотра, когда эндокринолог обнаруживает быстрое изменение размера и структуры доброкачественной опухоли.
Обычно папиллярный рак щитовидной железы выявляется в нижней части одной из долей, реже пальпируется в области перешейка с распространением на обе доли. Неоплазии размером менее 1 см могут не прощупываться. На начальных стадиях опухоль подвижная, плотная, с гладкой или немного неровной поверхностью. При прогрессировании процесса узел увеличивается в размере, становится бугристым, распространяется на значительную часть щитовидки и теряет подвижность. При сдавлении органов, расположенных за щитовидной железой, возникают затруднения глотания, одышка, першение в горле и изменения голоса.
При дальнейшем распространении папиллярного рака щитовидной железы возникает увеличение лимфоузлов на стороне поражения. Иногда увеличенные лимфоузлы становятся первым симптомом болезни. Как правило, регионарные метастазы долгое время остаются покрытыми капсулой, поэтому сохраняют подвижность. В результате местного агрессивного роста в процесс вовлекаются мягкие ткани шеи. Возникает внешняя деформация, отмечается расширение подкожных вен. На поздних стадиях у некоторых пациентов выявляется отдаленное метастазирование в кости и легкие.
Диагностика
Диагноз устанавливают с учетом жалоб, данных осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. Поводом для направления больных на обследование служит появление бугристого узла в области щитовидной железы или быстрое увеличение уже существующей доброкачественной опухоли. Пациентам с подозрением на папиллярный рак назначают УЗИ щитовидной железы и радиоизотопное сканирование с использованием радиоактивного йода. Обе методики дают возможность подтвердить наличие опухолевидного образования и оценить его распространенность, но не позволяют определить степень злокачественности.
Окончательный диагноз папиллярный рак щитовидной железы выставляется на основании тонкоигольной биопсии с последующим определением морфологической структуры полученного образца ткани. Биопсию проводят под контролем УЗИ. В отдельных случаях при отсутствии выраженной клинической симптоматики и отрицательном результате цитологического исследования забор материала выполняют во время хирургического вмешательства. Ткань отправляют на срочное гистологическое исследование, по результатам исследования определяют объем операции.
Анализ крови на гормоны в подавляющем большинстве случаев неинформативен, поскольку гормональную активность проявляют всего около 1% папиллярных раков щитовидной железы. Для оценки распространенности первичной опухоли выполняют ларингоскопию. Паралич голосовой связки на стороне поражения является признаком прорастания возвратного нерва. При проведении бронхоскопии оценивают выраженность сужения трахеи. По показаниям проводят контрастную рентгенографию пищевода. При подозрении на отдаленное метастазирование больных направляют на сцинтиграфию костей скелета, рентгенографию и КТ органов грудной клетки.
Лечение и прогноз при папиллярном раке щитовидной железы
Лечение хирургическое. В зависимости от распространенности онкологического процесса выполняют полную или частичную тиреоидэктомию в сочетании с одно- или двухсторонней лимфаденэктомией. В послеоперационном периоде пациентам с папиллярным раком щитовидной железы назначают терапию с использованием радиоактивного йода. Данная методика позволяет уменьшать вероятность развития местных рецидивов, в ряде случаев устранять метастазы в легких и существенно замедлять рост вторичных очагов в костной ткани. На поздних стадиях папиллярного рака щитовидной железы иногда применяют лучевую терапию. При выраженном сдавлении трахеи осуществляют трахеостомию. Больным, перенесшим тотальную тиреоидэктомию, до конца жизни требуется заместительная гормонотерапия тироксином.
Прогноз при папиллярном раке щитовидной железы достаточно благоприятный. При отсутствии отдаленных метастазов до 5 лет с момента постановки диагноза удается дожить 97% больных, до 10-88% больных, до 15-75% больных. При метастазировании в кости и легкие прогноз ухудшается, однако у многих пациентов удается добиться продолжительной ремиссии. Летальный исход в возрасте до 50 лет наблюдается редко. Смерть обычно наступает при рецидивировании первичной опухоли. Больным, перенесшим папиллярный рак щитовидной железы, необходимо проходить регулярные осмотры эндокринолога, УЗИ и анализы крови на гормоны (для определения адекватности заместительной терапии и выявления гормонально активных отдаленных метастазов).
Рак щитовидной железы
Рак щитовидной железы - злокачественное узловое образование, развивающееся из фолликулярного или парафолликулярного (С-клеток) эпителия щитовидной железы. Различают фолликулярный, папиллярный, медуллярный, анапластический рак и лимфому щитовидной железы, а также ее метастатические поражения. Клинически рак щитовидной железы проявляется затруднением глотания, чувством сдавления и болью в горле, осиплостью, кашлем, похуданием, слабостью и потливостью. Диагностика проводится по данным УЗИ, МРТ и сцинтиграфии щитовидной железы. Однако основным критерием является обнаружение раковых клеток в материале, полученном при тонкоигольной биопсии железы.
МКБ-10
Частота распространенности рака щитовидной железы (РЩЖ) составляет около 1,5% от всех злокачественных опухолей прочих локализаций. РЩЖ чаще встречается у женщин после 40-60 лет (в 3,5 раза чаще, чем у мужчин). После Чернобыльской катастрофы частота заболеваемости раком щитовидной железы значительно возросла, особенно среди детей, щитовидная железа которых гораздо чувствительнее к накоплению радиоактивного йода. При отсутствии воздействия радиации уровень заболеваемости тиреоидным раком увеличивается с возрастом.
Особенностями течения РЩЖ является стертость клинической картины, безболезненность пальпируемых узлов, раннее метастазирование в лимфоузлы и другие органы (при некоторых формах рака). Доброкачественные узловые образования щитовидной железы встречаются значительно чаще злокачественных (90%-95% и 5%-10% соответственно), что требует проведения тщательной дифференциальной диагностики.
Причины РЩЖ
Исследования подтверждают, что рак щитовидной железы в 80% случаев развивается на фоне уже имеющегося зоба, и его частота в 10 раз выше в эндемичных по зобу районах. Также развитию онкологии способствует ряд факторов повышенного риска:
- наличие хронических воспалительных процессов в щитовидной железе;
- длительные воспалительные или опухолевые процессы половой сферы и молочных желез;
- наследственная предрасположенность к дисфункции и опухолям желез внутренней секреции;
- общее или местное (области головы и шеи) рентгеновское или ионизирующее облучение, особенно в детском и подростковом возрасте;
- аденома щитовидной железы, расценивающаяся как предраковое заболевание;
- ряд наследственных генетических состояний (семейный полипоз, синдром Гарднера, болезнь Коудена, семейные формы медуллярной карциномы щитовидной железы и др.);
- состояния, связанные с изменением гормонального баланса в женском организме (климакс, беременность, лактация). Чаще в развитии рака щитовидной железы играет роль взаимное сочетание ряда факторов.
Согласно международной классификации опухолевых образований щитовидной железы выделяются: эпителиальные опухоли доброкачественного и злокачественного характера, а также неэпителиальные опухоли. По гистологическим формам выделяют следующие виды рака щитовидной железы: папиллярный (около 60-70%), фолликулярный (15-20%), медуллярный (5%), анапластический (2-3%), смешанный (5-10%), лимфома (2-3%).
В основе классификации РЩЖ по международной системе TNM лежит критерий распространенности опухоли в железе и наличие метастазов в лимфоузлах и отдаленных органах, где:
Т - распространенность рака в щитовидной железе:
- T0 — при операции наличия первичной опухоли в щитовидной железе не обнаружено
- T1 — опухоль в наибольшем диаметре до 2 см, не распространяющаяся за границы щитовидной железы (т.е. не прорастающая в ее капсулу)
- T2 — опухоль >2 см, но
- T3 — опухоль > 4 см в наибольшем диаметре, не распространяющаяся за границы щитовидной железы или опухоль меньшего диаметра, с прорастанием в ее капсулу
- T4 — данная стадия рака щитовидной железы делится на 2 подстадии:
- T4a — опухоль, имеющая любой размер с прорастанием капсулы щитовидной железы, подкожных мягких тканей, гортани, трахеи, пищевода или возвратного гортанного нерва
- T4b — опухоль с прорастанием предпозвоночной фасции, сонной артерии или загрудинных сосудов;
N - наличие или отсутствие регионарных метастазов:
- NX — метастазирование опухоли в шейные лимфоузлы оценить невозможно
- N0 — регионарные метастазы отсутствуют
- N1 — определяются регионарные метастазы (в паратрахеальные, претрахеальные, преларингеальные, боковые шейные, загрудинные лимфоузлы);
М - наличие или отсутствие метастазов в отдаленные органы:
- MX — отдаленное метастазирование опухоли оценить невозможно
- M0 — отдаленные метастазы отсутствуют
- M1 — определяются отдаленные метастазы
Классификация рака щитовидной железы по системе TNM используется для стадирования опухоли и прогнозирования ее лечения. В развитии неоплазии выделяют четыре стадии (от наиболее до наименее благоприятной):
- Стадия I - опухоль расположена локально, капсула щитовидной железы не деформирована, метастазы отсутствуют
- Стадия IIа - единичная опухоль, деформирующая железу или множественные узлы без метастазов и деформации капсулы
- Стадия IIб - наличие опухоли с односторонними метастатическими лимфоузлами
- Стадия III - опухоль, прорастающая капсулу или сдавливающая соседние органы и ткани, а также наличие двустороннего поражения лимфоузлов
- Стадия IV - опухоль с прорастанием в окружающие ткани или органы, а также опухоль с метастазами в ближайшие и (или) отдаленные органы.
Рак щитовидной железы может быть первичным (если опухоль изначально возникает в самой железе) или вторичным (если опухоль прорастает в железу из соседних органов).
Виды рака щитовидной железы
Папиллярный рак щитовидной железы составляет до 70% и более всех случаев злокачественных новообразований щитовидной железы. Микроскопически папиллярные карциномы имеют множественные сосочкообразные выступы, что и определило их название (от лат. «papilla» - сосочек). Опухоль развивается крайне медленно, чаще возникает в одной из долей желез, и лишь у 10-20% пациентов встречается двустороннее поражение. Несмотря на медленный рост папиллярная карцинома щитовидной железы часто метастазирует в шейные лимфоузлы. Прогноз при папиллярном раке щитовидной железы относительно благоприятен: большинство пациентов имеют высокий процент 25-летней выживаемости. Значительно отягощает прогноз метастазирование рака в лимфоузлы и отдаленные органы, возраст пациентов старше 50 и моложе 25 лет, размер опухоли >4 см.
Фолликулярный рак щитовидной железы - второй по частоте возникновения вид злокачественной опухоли щитовидной железы, встречающийся в 5-10% случаев. Развивается из фолликулярных клеток, составляющих нормальную структуру щитовидной железы. Патогенетически возникновение фолликулярного рака щитовидной железы связано с нехваткой йода в пище. В большинстве случаев данный вид рака не распространяется за пределы железы, реже встречаются метастазы в лимфоузлы, кости и легкие. Прогноз по сравнению с папиллярной морфологической формой рака менее благоприятен.
Анапластический рак щитовидной железы - редкая форма злокачественной опухоли, имеющая тенденцию к стремительному росту, поражению структур шеи и распространению в организме с крайне неблагоприятным прогнозом для жизни. Обычно развивается у пожилых пациентов на фоне длительно наблюдаемого узлового зоба. Быстрый рост опухоли с нарушением функций структур средостения (удушьем, затруднением при глотании, дисфонией) и прорастанием близлежащих органов приводит к развитию летального исхода в течение года.
Медуллярный рак щитовидной железы (карцинома) - форма злокачественной опухоли, развивающаяся из парафолликулярных (С-клеток) железы и составляющая около 5% случаев. Еще до выявления первичной опухоли в щитовидной железе может метастазировать в лимфоузлы, печень и легкие. В крови пациента определяются раковоэмбриональный антиген и повышенный кальцитонин, синтезируемые опухолью. Течение медуллярного рака щитовидной железы более агрессивное по сравнению с фолликулярным и папиллярным раком, с ранним развитием метастазов в близлежащих лимфоузлах и распространением на мышцы, трахею, легкие и другие органы.
Лимфома щитовидной железы - опухоль, развивающаяся из лимфоцитов на фоне аутоиммунного тиреоидита либо самостоятельно. Наблюдается быстрое увеличение размеров щитовидной железы с вовлечением лимфоузлов и симптомами сдавления средостения. Лимфома хорошо поддается лечению ионизирующей радиацией.
Метастазы злокачественных опухолей иных локализаций в щитовидную железу встречаются редко. Метатстатическое поражение щитовидной железы наблюдается при меланоме, раке желудка, молочной железы, легких, кишечника, поджелудочной железы, лимфомах.
Симптомы рака щитовидной железы
Обычно жалобы пациентов связаны с появлением узловых образований в области ЩЖ или увеличение шейных лимфоузлов. По мере роста опухоли развиваются симптомы сдавления структур шеи: осиплость голоса, нарушение глотания, одышка, кашель, удушье, боли. У пациентов отмечается потливость, слабость, снижение аппетита, потеря веса.
У детей течение рака щитовидной железы относительно медленное и благоприятное. У молодых пациентов отмечается предрасположенность к лимфогенному метастазированию опухоли, у более старших лиц - к прорастанию окружающих органов шеи. У пожилых пациентов более выражены общие признаки, наблюдается стремительное прогрессирование патологии, преобладание высокозлокачественных форм рака щитовидной железы.
При пальпации щитовидной железы обнаруживаются единичные или множественные, меньшей или большей величины узлы плотной консистенции, спаянные с окружающими тканями; ограниченная подвижность железы, бугристость поверхности; увеличение лимфоузлов. Инструментальная диагностика включает:
- УЗИ щитовидной железы. Выявляется размер и количество узлов в щитовидной железе. Однако по УЗИ доброкачественные образования и рак щитовидной железы трудно различимы, что требует использования дополнительных методов визуализации железы.
- Томографию. С помощью магнитно-резонансной томографии возможна дифференциация рака щитовидной железы от доброкачественного узлового образования. Компьютерная томография щитовидной железы дает возможность уточнить стадию заболевания. Основным методом верификации рака является тонкоигольная биопсия щитовидной железы с последующим гистологическим исследованием биоптата.
- Радионуклидное исследование. Проведение сцинтиграфии щитовидной железы малоинформативно в плане дифференциальной диагностики доброкачественного или злокачественного характера опухоли, однако, позволяет уточнить степень распространенности (стадию) опухолевого процесса. В ходе исследования введенный внутривенно радиоактивный йод накапливается в узлах щитовидной железы и окружающих тканях. Узлы, поглощающие большое количество радиоактивного йода, определяются по сканограммам как «горячие», меньшее - «холодные».
Для пациентов с раком щитовидной железы характерны анемия, ускорение СОЭ, изменение функции щитовидной железы (повышение или снижение). При медуллярной форме рака в крови увеличивается уровень гормона кальцитонина. Повышение уровня белка щитовидной железы тиреоглобулина может свидетельствовать о рецидиве злокачественной опухоли.
КТ шеи. Инвазивная опухоль щитовидной железы (красная стрелка) с прорастанием в трахею (синяя стрелка).
При выборе метода лечения РЩЖ учитывают тип опухоли, стадию и общее состояние пациента. Сегодня эндокринология имеет в своем арсенале несколько эффективных способов борьбы с раком щитовидной железы. Лечение может включать операцию, терапию радиоактивным йодом или гормонами, химиотерапию, облучение. Использование комбинации двух и более методов позволяет достичь высокого процента излечения при раке щитовидной железы.
- Хирургическое лечение. Наиболее радикальным является проведение хирургического удаления щитовидной железы - субтотальной и тотальной тиреоидэктомии. При раке щитовидной железы I-II степени с локализацией опухоли в пределах одной доли ограничиваются ее удалением вместе с перешейком и подозрительными участками другой доли. Расширенная тиреоидэктомия, включающая удаление мышц шеи, иссечение яремной вены, регионарных лимфоузлов и жировой подкожной клетчатки показана при III-IV стадии рака щитовидной железы.
- Радиойодтерапия. В дополнение к операции назначается курс лечения радиоактивным йодом I-131 (от 50 до150 мКи), разрушающим метастазы рака щитовидной железы и остатки тиреоидной ткани после оперативного вмешательства. Терапия радиоактивным йодом наиболее эффективна при метастазах рака щитовидной железы в легкие и может привести к их полному исчезновению.
- Противоопухолевая терапия. Возникновение рецидивов опухоли контролируется исследованием уровня тиреоглобулина в крови. При прогрессирующем метастазировании рака щитовидной железы используется внешнее облучение. Лучевая и химиотерапия используются для паллиативного лечения распространенного опухолевого процесса.
После операции по поводу рака щитовидной железы необходимо проведение периодического повторного обследования для исключения рецидивов и метастазов опухоли, включающее в себя рентгенографию легких, УЗИ щитовидной железы, сцинтиграфию, исследование уровня тиреоглобулина в крови и др. После частичной или тотальной тиреоидэктомии необходим прием тиреоидных гормонов (тироксина) для поддержания концентрации ТТГ в пределах нижней границы нормы и снижения вероятности рецидива рака щитовидной железы.
Прогноз
Прогноз определяется стадией рака щитовидной железы, на которой начато проведение лечения, а также гистологической структурой опухоли. Вероятность излечения рака щитовидной железы при ранней диагностике и умеренной степени злокачественности опухоли достигает 85-90%.
Неудовлетворительный прогноз наблюдается при лимфоме и анапластической форме тиреоидного рака: летальность в течение полугода от начала заболевания близка к абсолютному значению. Высокой степенью злокачественности отличается течение медуллярного рака, который рано метастазирует в отдаленные органы.
Менее агрессивным по прогностическому значению является фолликулярный рак щитовидной железы, наиболее доброкачественное течение имеют папиллярная и смешанные формы. Течение рака щитовидной железы более благоприятно у лиц зрелого возраста, менее - у людей старше 60 и моложе 20 лет.
Профилактика
Широкая профилактика рака щитовидной железы предполагает устранение нехватки йода за счет употребления йодированной соли и морепродуктов, проведение рентгенологического облучения головы и области шеи строго по показаниям. Важной частью профилактики служит своевременное лечение тиреоидной патологии, динамическое наблюдение у эндокринолога пациентов групп риска: имеющих патологию щитовидной железы, проживающих на территории с йододефицитом, подвергшихся облучению, имеющих семейные случаи медуллярного рака щитовидной железы.
Опухоли щитовидной железы
Опухоли щитовидной железы - это доброкачественные и злокачественные узловые образования, развивающиеся из собственных клеток органа. Основными симптомами являются затрудненность дыхания, нарушение глотательных движений, кашель, боли в горле, осиплость голоса, припухлость и отечность передней стенки шеи, сонливость, быстрая утомляемость, усиление потоотделения, изменения сердечного ритма. Для установления диагноза проводится осмотр с пальпацией, назначаются анализы крови на тиреоидные гормоны и кальцитонин, УЗИ и сцинтиграфия железы, гистологическое и цитологическое исследование биоптата. Лечение включает лучевую терапию, радиойодтерапию, полную или частичную тиреоидэктомию.
По своему характеру опухоли щитовидной железы могут быть доброкачественными либо злокачественными. Первые не представляют угрозы для жизни и составляют до 90-95% всех диагностированных случаев. Злокачественными неоплазиями называются различные виды рака. В структуре эпидемиологии онкологических болезней на долю рака щитовидной железы приходится 2,2%. Характерные особенности таких новообразований ЩЖ - медленный рост, редкое метастазирование в других органы - существенно снижают риск летального исхода. Чаще всего опухоли обоих видов выявляются у женщин в возрасте от 40 до 60 лет. У мужчин патология обнаруживается в 3-4 раза реже.
Факторы, запускающие процесс трансформации нормальных тканей в опухоль, до конца не изучены. Установлено, что новообразование развивается при повреждении наследственного материала клеток, изменении в механизмах роста, деления и программированной клеточной гибели. В настоящее время выделено несколько причин, способных спровоцировать изменения такого типа в тканях щитовидной железы:
- Йодный дефицит. Низкое содержание йода в рационе рассматривается как один из факторов развития неоплазий ЩЖ. Согласно статистике, узловой зоб, фолликулярный и папиллярный рак чаще диагностируются в йододефицитных регионах.
- Заболевания щитовидной железы. Развитию новообразований способствует хроническое воспаление органа, гормональный дисбаланс, гиперсекреции ТТГ. Причиной доброкачественных и злокачественных уплотнений может стать аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит, диффузный токсический зоб.
- Облучение. Ионизирующее и радиационное излучение наиболее опасно в детском и подростковом возрасте. Опухоли ЩЖ чаще обнаруживаются у пациентов, подвергшихся облучению по поводу угревой сыпи, грибкового поражения волосистой части головы, увеличенных миндалин и аденоидов. Также в группе риска находятся участники и свидетели аварий на АЭС, испытаний атомного оружия.
- Наследственность. Отдельные типы рака - папиллярный, фолликулярный, медуллярный - являются результатом активации наследуемых мутировавших генов. Повышенная вероятность развития новообразования определяется при наследственных заболеваниях: синдроме Гарднера, семейном полипозе, болезни Коудена.
- Курение, прием алкоголя. Табачный дым и спиртные напитки содержат токсичные и канцерогенные вещества - тиоцианаты, ацетальдегид. Они блокируют нормальное функционирование железы, вызывают гибель ее клеток, повреждают ДНК и способствуют мутации клеточных белков.
Патогенез
В основе опухолевой трансформации клеток лежит повреждение генетического материала. Мутации ДНК приводят к нарушению процессов нормального деления, роста и апоптоза. В результате неопластических изменений клетки доброкачественных новообразований теряют способность контролировать митоз, но сохраняют свою дифференцировку - по структуре остаются клетками той ткани, из которой происходят (эпителиальной, соединительной), продолжают полностью или частично выполнять свои функции. Растут медленно, постепенно сдавливают окружающие органы, но не проникают в них.
Клетки злокачественных опухолей полностью утрачивают контроль над делением и дифференцировкой. Неоплазии быстро и хаотично увеличиваются в размерах. По строению и функциям клетки становятся непохожими на исходные, прорастают в близкорасположенные ткани и органы, то есть, оказываются способными к диффузной инфильтрации и распространению метастазов. Иногда новообразования настолько гистологически атипичны, что не удается установить, какой орган является их источником. Раковые опухоли ЩЖ характеризуются быстрым агрессивным ростом, возможностью рецидивирования.
Увеличение размера щитовидной железы вследствие патологических процессов называется гиперплазией. Продолжающийся аномальный рост тканей приводит к формированию локального или диффузного зоба - узлового образования. На этапе его диагностирования необходима более точная дифференциация опухоли - определение ее доброкачественности или злокачественности. К доброкачественным узлам относятся:
- Фолликулярная аденома. Новообразование округлой формы, покрытое капсулой и состоящее преимущественно из клеток фолликулярного типа. Примерно 20% неоплазий ЩЗ представлены данным типом аденомы. Опухоль медленно растет и, как правило, не влияет на гормональную функцию железы.
- Токсическая аденома. Носит название «болезнь Пламмера». Образование увеличивается постепенно, но быстро проявляется клинически как источник автономной продукции тиреоидных гормонов. Диагностируется при жалобах пациентов на симптомы тиреотоксикоза.
- Киста щитовидной железы. Представляет полость, заполненную жидкостью, которая выделяется эпителием. Может быть первичной (истинной) либо вторичной, возникшей как результат деформации или кровоизлияния в аденоме. Кисты щитовидной железы составляют около 10% всех новообразований ЩЖ. Очень редко бывают злокачественными.
Злокачественные неоплазии могут развиться из фолликулярных клеток двух типов - A и B, из парафолликулярных C-клеток, нетиреоидных клеток. Различаются по степени дифференциации (дифференцированные, слабодифференцированные, недифференцированные) и провоцируются разными причинами. Выделяют следующие варианты рака ЩЖ:
- Папиллярная карцинома. Диагностируется у 90% пациентов с онкологическим поражением органа. Характеризуется медленным прогрессированием, слабой инвазивностью. Из-за отсутствия симптоматики зачастую обнаруживается на поздних стадиях. Метастазы крайне редко поражают органы, могут затронуть ближайшие лимфоузлы.
- Фолликулярная карцинома. Составляет 5% от общего числа злокачественных образований железы. Увеличивается медленно, проявляется постепенным формированием уплотнения в области шеи. Хорошо поддается лечению, 10-летняя выживаемость больных составляет 90%.
- Низкодифференцированная карцинома. К этому виду относятся папиллярные и фолликулярные опухоли, состоящие из слабодифференцированных клеток. Быстро развиваются, являются более злокачественными - инфильтрируют соседние органы и ткани, требуют радикального лечения и периодического контроля для выявления рецидивов.
- Медуллярная карцинома. Является редкой формой рака - 1% всех онкозаболеваний ЩЖ. Медуллярный рак ЩЖ Развивается в парафолликулярных клетках, производящих кальцитонин, на основе генетической предрасположенности. Провоцирует другие эндокринные заболевания.
- Недифференцированная карцинома. В составе опухоли определяются незрелые клетки (анапластические). Новообразование отличается быстрым ростом и высокой степенью злокачественности. Чаще диагностируется у пожилых людей, соотношение женщин и мужчин - 2:1.
- Лимфома. Неоплазия, формирующаяся из лимфоидной ткани. Первичная лимфома образуется самостоятельно, встречается в 2-8% случаев рака железы. Вторичное поражение становится результатом других лимфоидных опухолей. Лимфоме более подвержены лица 60-70 лет и старше. У представителей женского пола новообразование обнаруживается втрое чаще.
Симптомы опухолей ЩЖ
Неоплазия представляет собой одиночное уплотнение, в редких случаях в начале заболевания определяется диффузное увеличение железы. Темпы роста определяются характером опухоли. На начальных стадиях характерно бессимптомное течение заболевания. Первые клинические проявления обнаруживаются при увеличении размеров новообразования, его прорастании сквозь капсулу железы, фиксации органов средостения. Пациенты отмечают ощущение кома, инородного тела в горле, чувство дискомфорта, сдавливания, распирания в шее. Внешне область неоплазии становится отечной. Иногда возникают трудности глотания, одышка, удушье, осиплость, охриплость и огрубение голоса. Кашель может быть связан как со сдавливанием трахеи опухолевой тканью, так и распространением метастазов в легкие.
Боли локализуются в районе железы, нередко иррадиируют в уши, нижнюю челюсть, полость рта. Фолликулярные злокачественные опухоли стимулируют гормональные функции органа, а тиреотоксическая аденома сама является источником секреции гормонов, поэтому заболевания сопровождаются симптомами гипертиреоза и тиреотоксикоза. Больные становятся раздражительными, тревожными, испытывают приливы жара. Усиливается потоотделение, нарушается терморегуляция, повышается артериальное давление и частота сердечных сокращений. Аппетит часто увеличивается, но масса тела остается прежней или снижается. Редко новообразования являются причиной гипотиреоза. Обычно снижение выработки гормонов наблюдается в случаях, когда развитию неоплазии предшествует аутоиммунный или хронический воспалительный процесс. Пациенты вялые, апатичные, медлительные, быстро утомляются, часто мерзнут. Характерна артериальная гипотония, замедление пульса.
Осложнения
К опасным видам опухолей относятся низкодифференцированные и недифференцированные карциномы, для которых характерно скрытое течение на ранних стадиях и быстрое прогрессирование. Диагноз нередко выставляется на стадии поражения метастазами легких, костей, головного мозга, надпочечников. Наиболее тяжело поддаются лечению метастазы в костную ткань, значительная часть пациентов испытывает боли, ограничения в движениях. При обширной инфильтрации окружающих тканей десятилетняя выживаемость больных достигает лишь 60%. При отсутствии тиреоидэктомии недифференцированные опухоли, быстро разрастаясь, способны спровоцировать гибель от удушья в течение 0,5-1 года.
Большинство заболеваний щитовидной железы сопровождаются появлением узловых или диффузных образований. Поэтому первичной задачей врача-эндокринолога и онколога становится различение злокачественного процесса от доброкачественного. При помощи клинических и физикальных методов выполнить это практически невозможно - опухоли проявляются схожими симптомами, при пальпации определяются как локальные уплотнения, спаянные с окружающими тканями. Относительно специфическим признаком рака является увеличение шейных лимфатических узлов. Для более точной дифференциальной диагностики назначаются лабораторные и инструментальные процедуры:
- Анализы на гормоны (кровь). Повышение уровня Т4 и Т3 характерно для токсической аденомы (болезни Пламмера), болезни Грейвса, многоузлового коллоидного зоба. Реже тиреотоксикоз становится признаком фолликулярных карцином. Сниженный уровень тироксина и трийодтиронина выявляется при тиреоидите Хашимото, на поздней стадии рака.
- Анализ на кальцитонин (кровь). Высокая концентрация кальцитонина считается маркером медуллярной опухоли. Проводится проба с пентагастрином. Диагноз подтверждается, если концентрация кальцитонина увеличивается спустя 3-5 минут после внутривенного поступления пентагастрина. Результаты интерпретируются в комплексе с данными клинического, физикального и инструментального обследования, поскольку кальцитонин повышается и при неоплазиях другой локализации.
- УЗИ щитовидной железы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить многоузловой зоб, установить большую или меньшую вероятность злокачественного образования, провести аспирационную биопсию маленьких узлов. Доброкачественная опухоль обычно гиперэхогенна, хорошо ограничена, однородна, с четким контуром, который часто окружен ободком (гало). Злокачественный узел более чем в половине случаев гипоэхогенный, с неровными контурами, слабо очерченный, солидный, с небольшим количеством жидкостных включений.
- Сцинтиграфия щитовидной железы. Радиоизотопное исследование является дополнительным методом диагностики новообразований, проводимым перед операцией. Объемные злокачественные опухоли чаще отображаются как холодные зоны, не накапливающие препарат. Доброкачественные неоплазии горячие, поглощают изотопы активнее остальной здоровой ткани. Для получения наиболее достоверной информации проводится сравнительный анализ данных сцинтиграфии и гистологического изучения материала.
- Цитологическое, гистологическое исследование. Для забора материала выполняется тонкоигольная аспирационная биопсия. При цитологическом изучении биоптата удается распознать новообразования с фолликулярными структурами - карциномы фолликулярного и папиллярного типа, фолликулярные аденомы, коллоидный зоб. Для окончательного различения злокачественных и доброкачественных уплотнений необходим гистологический анализ операционного материала.
Лечение опухолей ЩЖ
Методы терапии всегда подбираются индивидуально. Схема лечения зависит от характера новообразования (дифференцированности, агрессивности, тенденции к рецидивам), его размеров, наличия метастазов. Усилия врачей - эндокринолога, онколога, хирурга - направлены на удаление неоплазии, предупреждение ее повторного развития. Используются следующие методы:
- Хирургическое лечение. Операция показана пациентам со злокачественными новообразованиями или фолликулярными опухолями любого вида, при сдавливании зобом либо узлом расположенных рядом тканей и органов, при тяжелом сопутствующем тиреотоксикозе. В послеоперационном периоде проводится гормонозаместительная и супрессивная терапия тироксином. Существует несколько вариантов вмешательства:
- Экономная резекция. При доброкачественной одиночной неоплазии, подтвержденной результатами гистологического и цитологического исследования, удалению подлежит узел и прилежащие атрофированные ткани железы. Если образование расположено в перешейке, выполняется его иссечение и резекция части каждой доли железы.
- Радикальная резекция.Субтотальное удаление железы с оставлением небольших боковых участков по двум сторонам от трахеи показано при болезни Грейвса, многоузловых образованиях, гипертрофии тканей. Сохранные участки прикрывают паращитовидные железы и возвратный гортанный нерв.
- Тотальное удаление ЩЖ. Тиреоидэктомия целесообразна при злокачественных опухолях. Иногда при папиллярной, папиллярно-фолликулярной и медуллярной карциноме производится шейная диссекция - удаление метастатически измененных лимфоузлов шеи.
- Терапия радиоактивным йодом. Метод основан на разрушительном воздействии радиоактивного изотопа йода на опухолевые и железистые клетки. Радиойодтерапия показана после оперативного вмешательства для устранения оставшихся опухолевых тканей, метастазов, а также при наличии противопоказаний к операции, особенно если новообразование доброкачественное.
- Лучевая терапия. Применяется при анапластических формах опухолей, лимфоме, метастазах медуллярной карциномы. Используется гамма-излучение, тормозное излучение либо электроны высоких энергий. Лучевое лечение является альтернативой операции, снижает риск рецидивов.
- Химиотерапия. В случае неоперабельного рака, его резистентности к радиоактивному йоду, неэффективности дистанционного лучевого воздействия назначается лекарственное лечение. Схема химиотерапии может включать один препарат или их комбинацию.
Прогноз и профилактика
По сравнению с опухолями других локализаций узлы ЩЖ лучше поддаются терапии, менее опасны для здоровья и жизни больных. Прогноз составляется индивидуально, в подавляющем большинстве случаев он благоприятный. Профилактические меры включают избегание рентгенологических обследований шеи и головы у детей, профилактические обследования лиц с наследственной отягощенностью, отказ от курения и употребления алкоголя, контроль достаточности йода, а при его недостатке - прием йодсодержащих препаратов.
1. Злокачественные опухоли щитовидной железы: учебно-методическое пособие/ / Иванов С.А., Татчихин В.В. - 2008.
3. Метастатические опухоли щитовидной железы/ Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Репета О.Р.// Сибирский медицинский журнал. - 2009 - №1.
Читайте также: