Дифференциальная диагностика акромегалии. Прогноз и трудоспособность больных акромегалией

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

В статье рассмотрены проявления, диагностика илечение акромегалии и вопросы подавление роста соматотропиномы аналогами соматостатина

Для цитирования. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г. Проявления, диагностика и лечение акромегалии. Подавление роста соматотропиномы аналогами со- матостатина // РМЖ. 2016. No 1. С. 13-18.

Повышенная секреция соматотропного гормона гипофиза (СТГ) у взрослых проявляется синдромом, который характерным образом изменяет внешность больного и называется акромегалией [1].
Акромегалия возникает по следующим причинам [1]:
●Аденома гипофиза (90% случаев), причем макроаденома чаще, чем микроаденома. Признаки локальной инвазии наблюдаются часто, но карцинома бывает редко.
●Гиперсекреция соматотропин-рилизинг гормона (СТГ-РГ):
-гипоталамическая гиперсекреция;
-эктопическая секреция СТГ-РГ, например нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, легких или другой локализации.
●Эктопическая секреция СТГ. Встречается очень редко: существует одно описание гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и одно — лимфоретикулеза.
●Генетические аномалии. Наметился определенный прогресс в генетических исследованиях причин СТГ-секретирующих опухолей гипофиза — мутацию Gsα выявляют в 40% опухолей. Она ведет к аномалии G-белка, который обычно подавляет активность гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) соматотрофов.
Другими причинами повышенного уровня СТГ [1] могут быть:
- беременность;
- боль;
- героиновая наркомания;
- длительное голодание;
- истощение;
- высокий рост у подростков;
- пубертатный период;
- сахарный диабет;
- сердечная недостаточность;
- стресс;
- тяжелые болезни;
- хроническая печеночная недостаточность;
- хроническая почечная недостаточность.
СТГ стимулирует в печени синтез инсулино-подобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), повышение содержания которого в ответ на гиперсекрецию СТГ определяет в первую очередь клинические проявления гиперпродукции СТГ у взрослых (акромегалии), хотя СТГ сам по себе тоже стимулирует рост тканей. С другой стороны, ИРФ-1 может синтезироваться автономно опухолевыми клетками, что будет проявляться теми же симптомами, что и гиперсекреция СТГ гипофизом.
Следует заметить, что в схеме истории болезни не предусмотрен раздел «Лицо», но при акромегалии оно столь характерно меняется, что эндокринологу целесообразно эти симптомы рассматривать отдельно.
Клиническая симптоматика акромегалии крайне разнообразна (табл. 1, 2).
При гиперсекреции СТГ возможно снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Существенно больше биохимических параметров повышается (табл. 3).
Для акромегалии характерно увеличение внутренних органов, чем и обусловлен ряд изменений, выявляемых инструментально (табл. 4).




Гормональное обследование и диагностические тесты
При характерных внешних проявлениях болезни установление предварительного диагноза акромегалии (гиперсекреции СТГ) не представляет особого труда, но его следует верифицировать специальными лабораторными исследованиями.
Тощаковое исследование СТГ для диагностики его гиперсекреции недостаточно надежно из-за большой его вариабельности. Вместе с тем уровень СТГ у нелеченных больных в случайно взятой в течение дня пробе крови Более надежным является исследование натощак ИРФ-1, секреция которого достаточно стабильна [2, 3]. Уровень ИРФ-1 сопоставляют с возрастной нормой, но следует заметить, что у некоторых больных содержание СТГ может быть повышенным, а ИРФ-1 — нормальным (резистентность к действию СТГ). Так что нормальный уровень ИРФ-1 не исключает акромегалии, и при наличии ее явных клинических признаков в этом случае настоятельно рекомендуют проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ).
Наиболее надежным диагностическим тестом на сегодня считают ПТТГ, который проводится с 75 г глюкозы. Методика проведения ПТТГ для диагностика акромегалии отличается от методики диагностики скрытого сахарного диабета (СД):
- в случае диагностики СД исследуется только глюкоза в крови натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы;
- для диагностики гиперпродукции СТГ в ПТТГ исследуют только СТГ (но не содержание глюкозы в крови), и уровень СТГ определяют натощак, до теста и затем каждые 30 мин в течение 2 ч.
Вместе с тем при обследовании на акромегалию в ПТТГ желательно исследовать и уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч, чтобы не пропустить скрытых нарушений углеводного обмена (СД или нарушенной толерантности к глюкозе, которые при акромегалии выявляют в несколько раз чаще, чем среди общей популяции).
При диагностике акромегалии в ПТТГ оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который не обязательно наблюдается в конце теста, а может быть и в промежуточной точке. В точке минимального значения уровень СТГ у здорового человека При макроаденоме гипофиза необходимо исследование других тропных гормонов гипофиза для исключения гипопитуитаризма.
Акромегалия может сочетаться с другими эндокринными синдромами и болезнями (МЭН-1, в частности), что требует специального обследования в этих направлениях.

Лечение
В эпидемиологических исследованиях показано, что целевое значение СТГ должно составлять В некоторых исследованиях было показано, что нормализация уровня ИРФ-1 также сопровождается снижением смертности, но отсутствие для ИРФ-1 эпидемиологических данных не позволяет принять исследование содержания ИРФ-1 как основной тест для оценки эффективности лечения. Относительно смертности больных акромегалией отмечена корреляция между уровнем СТГ Риск рецидива акромегалии повышается, когда надир в ПТТГ выше целевого значения (1 нг/мл), а уровень ИРФ-1 - нормальный.
Цели лечения акромегалии включают [2 ,3, 7]:
1. Достижение гормонального контроля:
- при терапии аналогами соматостатина длительного действия базальный уровень СТГ ≤ 2,5 нг/мл;
- после хирургического лечения надир СТГ в ПГТТ 2.Уменьшение объема опухоли.
3. Контроль за развившимися осложнениями и устранение обратимых симптомов заболевания.
4. Снижение риска преждевременной смертности.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения акромегалии:
•Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у 60% больных акромегалией, а приблизительно у 40% больных достигаются целевые значения СТГ •Агонисты допамина могут снижать уровни СТГ и ИРФ-1, но очень редко их нормализуют ( <10%). В последнее время было показано, что каберголин эффективнее бромокриптина, с его помощью удается нормализовать содержание ИРФ-1 у 30% больных [2, 3].
•Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант) нормализует уровень ИРФ-1 более чем у 90% больных, но концентрация СТГ при этом может повышаться. В широкой клинической практике его пока не используют, в России он не разрешен к применению.
Транссфеноидальную хирургию рассматривают как лечение первого выбора [3]. Излечение наблюдается в 40-90% случаев при микроаденоме и в 10-50% — при макроаденоме, и на этот процент значительно влияет опыт хирурга.
Радиотерапию используют в качестве резервного лечения при неуспехе хирургического лечения.
Так как после облучения уровень СТГ снижается медленно - в течение нескольких лет, то пока уровень СТГ не достигнет целевых значений, назначают пролонгированные аналоги соматостатина.

Представляем клинический случай.
Пациентка Е., 1960 г. р., жительница Московской области, обратилась в КДО МОНИКИ в феврале 2005 г. (в возрасте 45 лет) с жалобами на головную боль, изменение внешности: увеличение носа, губ, отечность под глазами, увеличение размера обуви с 38 до 40, избыточную потливость, мышечную слабость.
Из анамнеза известно: в 1990 г. выявлен диффузно-узловой эутиреоидный зоб. Проведена левосторонняя гемиструмэктомия с резекцией нижнего полюса правой доли, по данным гистологического исследования: макро-микрофолликулярный коллоидный зоб, множественные кисты с фиброзными стенками. Наблюдалась у эндокринолога по месту жительства. В 1991 г. впервые появились сильные головные боли, изменение внешности: увеличение размеров губ, носа, отечность лица (рис. 1). По этому поводу к врачам не обращалась, не обследовалась.

13-5.jpg

В 2005 г. эндокринолог по месту жительства заподозрил акромегалию, выполнена краниография: турецкое седло увеличено в размерах; гормоны крови: СТГ - 34,8 мМе/л (норма - 0,16-13), ИРФ-1 - 790 нг/мл (норма - 101-267).
Больная была направлена в КДО МОНИКИ для дальнейшего обследования.
Лабораторное обследование проведено в феврале 2005 г. Результат перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) представлен в таблице 5.


ПГТТ для исследования подавления СТГ: ИРФ-1 - 796 нг/мл (норма - 101-267), пролактин - 197 мкЕд/мл (норма - 180-500), ТТГ - 0,34 мкЕд/мл (норма - 0,2-4,0), Т4 св. - 12,3пмоль/л (норма - 11-22) , ЛГ - 2,3 Ед/л (норма - 6-73), ФСГ - 3,1 Ед/л (норма - 4,5-22,5), кортизол свободный (суточная моча) - 112/132 нмоль/л (норма - 80-240).
МРТ головного мозга: эндо-, инфра-, супралатероселлярная макроаденома гипофиза 20*26*31 мм (суммарный объем - 7,72 см3) (рис. 2).

13-6.jpg

Инструментальное обследование: периметрия - нарушения полей зрения нет; УЗИ щитовидной железы - множественные узлы культи правой доли щитовидной железы; сцинтиграфия щитовидной железы - определяется правая доля щитовидной железы, достоверных данных за наличие «горячих узлов» не получено; цитологическое исследование пунктата узлов щитовидной железы - коллоидный зоб. ЭГДС: недостаточность кардии, эзофагит I степени, аксиальная грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, хронический гастродуоденит, деформация дуоденальной луковицы. Фиброколоноскопия (ФКС) - долихоколон.
Установлен диагноз: акромегалия средней степени тяжести, активная фаза. Эндо-, инфра-, латероселлярная макроаденома гипофиза (соматотропинома). Частичный гипопитуитаризм: вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм. Рецидив узлового нетоксического зоба I степени (по ВОЗ). Нарушенная гликемия натощак.
От предложенного нейрохирургического лечения отказалась, были назначены аналоги соматостатина длительного действия (Октреотид-депо, производитель «Фарм-Синтез», Россия), которые получала с августа 2005 по февраль 2006 г. в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней. На фоне лечения: СТГ базальный - 24 мМЕ/л (-31% от исходного), ИРФ-1 - 453 нг/мл (101-267) (-47% от исходного) (рис.3,4); ТТГ, Т4 св. - без динамики. Также отмечалось клиническое улучшение в виде снижения частоты и интенсивности головных болей, уменьшения потливости и отечности лица. Выполнена МРТ головного мозга: эндо-, инфра-, супралатероселлярная макроаденома гипофиза 17*19*28 мм (суммарный объем - 4,33 см3, уменьшение на 44% от исходного объема).
У пациентки, несмотря на отсутствие полной «биохимической» ремиссии заболевания, отмечена выраженная положительная динамика размеров опухоли, сопровождавшаяся регрессией клинических симптомов (рис. 5, 6).

13-7.jpg
13-8.jpg

13-9.jpg
13-10.jpg

Оперативное вмешательство проведено нерадикально, больная была направлена на стереотаксическую радиохирургию. До момента проведения лучевой терапии на область гипофиза и после нее, до развития эффекта от проведенного лечения, больной рекомендовано продолжить терапию Октреотидом-депо в дозе 40 мг 1 раз в 28 дней.
Данный клинический случай демонстрирует выраженный туморосупрессивный эффект аналогов соматостатина длительного действия даже без достижения полного «биохимического» контроля над акромегалией.

Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма

Акромегалия - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма) [1].

Гигантизм - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста субъекта [1].

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Диагностика и лечение акромегалии и гигантизма
Код протокола:

Код МКБ-10: Е-22

Сокращения, используемые в протоколе:
СТГ - соматотропный гормон
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста
МРТ - магнитно-резонансная томография
КТ - компьютерная томография
ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: больные акромегалией и гигантизмом

Пользователи протокола: врачи-эндокринологи поликлиник и стационаров, нейрохирурги, врачи ПМСП, невропатологи, окулисты, врачи других специальностей, выявившие акромегалию впервые.


Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц


Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • Подключено 300 клиник из 4 стран
  • 1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Классификация

По этиологическому принципу
Спорадическая опухоль гипофиза (соматотропинома)

Эктопическая секреция гормона роста:
- эндокраниальная (опухоль глоточного кольца и сфеноидального синуса)
- экстракраниальная (опухоли поджелудочной железы, легких и средостения)

Эктопическая секреция соматолиберина:
- эндокраниальная (гамартромы, ганглиоцитомы)
- экстракраниальная (карциноид поджелудочной железы, бронхов, ЖКТ)

Синдромы генетических нарушений:
- синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
- синдром МЭН-1 (синдром Вермера)
- комплекс Карни
- изолированная семейная низкорослость

Классификация соматотропином по морфофункциональным характеристикам
Моногормональная опухоль гипофиза (соматотропинома):
- плотногранулированная
- редкогранулированная

Плюригормональная опухоль гипофиза:
- продуцирующая СТГ и пролактин (соматопролактинома)
- продуцирующая СТГ и другие гормоны аденогипофиза (смешанные опухоли гипофиза) (1)

По размеру
- микроаденомы (менее 10 мм.) и макроаденомы (более 10 мм.).

По характеру роста
- эндоселлярная,
- экстраселлярная с пара- или супраселлярным ростом (без зрительных нарушений или со зрительными нарушениями),
- инфраселлярная,
- гигантская.

В клинике акромегалии различают: активную стадию и стадию ремиссии, прогрессирующее и торпидное течение [1,2,3].

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
- Определение базального уровня СТГ в сыворотке крови 2-3 раза
- Определение в крови уровня пролактина.
- Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
- Компьютерная, либо магнитно-резонансная томография области турецкого седла с контрастированием.
- Оценка состояния глазного дна, области пе­рекреста зрительных нервов, периметрия Голдмана.

В стационаре:
- ОГТТ с 75 г глюкозы с определением СТГ на 0, 30, 60, 90, 120 мин (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!).
- МРТ или КТ органов грудной клетки и брюшной полости для выявления эктопированной опухоли (при наличии показаний)

Дополнительные диагностические мероприятия
Амбулаторно:
- Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4
- Гликемия натощак
- Коагулограмма
- Время свертывания крови
- Кровь на ВИЧ
- Кровь на гепатит «В», «С»
- Кровь на RW
- Липидный спектр крови (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
- Креатинин крови
- АЛТ, АСТ крови
- УЗИ органов брюшной полости и малого таза
- Рентгенография органов грудной клетки
- Определение величины толщины мягких тканей стопы в области пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
- ЭКГ

В стационаре
- Определение в крови уровня АКТГ, кортизола, ФСГ, ЛГ
- ОГТТ
- ЭХО-кардиография
- Колоноскопия (при наличии показаний)

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
- укрупнение черт лица, кистей и стоп,
- длительные головные боли,
- ночные апноэ.
Анамнез, как правило, длительный. От момента появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза акромегалии проходит от 5 до 15 лет) [1,2].

Физикальное обследование:
Основные клинические проявления [1,2,3]:
- Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, увеличение надбровных дуг), увеличение верхней и нижней челюсти, прогнатия, расширение межзубных промежутков - диастема, увеличение конечностей.
- Увеличение внутренних органов - спланхномегалия
- Себорея, гипергидроз, акне
- Признаки объем ного образования хиазмально-селлярной области: головная боль, нарушения полей зрения, парезы черепно-мозговых нервов, гиперпитуитаризм, гиперпролактинемия
- Парестезии, артралгии, корешковые и туннельные синдромы
- Артериальная гипертензия, кардиомегалия
- Нарушение менструального цикла, галакторея, снихение либидо, потенции
- Нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет
- Гиперхолестеринемия, гипрертриглицеридемия
- Склонность к новообразованиям (полипы ЖКТ, узловой зоб, миома матки)

Лабораторные методы исследования [1,2,3]:
- Повышение базального уровня СТГ в сыворотке крови в 2-3 и более раз
- Через 2 часа на фоне ОГТТ с 75 г глюкозы уровень СТГ >1 нг/мл (проводится только у пациентов, не страдающих сахарным диабетом!)
- Повышение уровня ИРФ-1 (соматомедина-С) в крови
- Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при соматомамматропиномах

Инструментальные методы исследования:
- Наличие аденомы гипофиза при проведении компьютерной, либо магнитно-резонансной томографии с контрастированием.
- Наличие эктопированной опухоли, секретирующей СТГ или соматолиберин
- Увеличение толщины мягких тканей стопы в обла­сти пяточной кости. Норма у мужчин до 21 мм, у женщин до 20 мм.
- Изменения на глазном дне и гемианопсия, выявляемые при оценке состояния глазного дна, области перекреста зрительных нервов, периметрии Голдмана.

Показания для консультации специалистов:
- Окулист - оценка состояния глазного дна, полей зрения, зрительных нервов
- Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении
- Консультация онколога для исключения новообразований прямой кишки

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз акромегалии [1,2]

Заболевания Клиническме проявления акромегалии или гигантизм Секреция
СТГ и ИФР 1 ↑		 Аденома гипофиза Секреция других гормонов
Гипофизарная акромегалия + + + _
Внегипофизарная акромегалия + + _ _
Акромегалоидизм +_ ­ - ­
Гипотиреоз +_ _ _ ТТГ ↑ Т4↓
Пахидермопериостоз Изменения кожи, суставов _ _ _
Болезнь Педжета Изменения костей и суставов _ _ _
Синдром Мак-Кьюна- Олбрайта
Костно-фиброзная дисплазия, локальная дерматопатия, изменения внешности Повышена у 20% Аденомы редко _

Лечение

Цели лечения:
- ликвидация (или блокирование) источника гиперсекреции СТГ
- нормализация или снижение до безопасного уровня секреции СТГ и ИФР-1
- устранение клинических симптомов заболевания
- улучшение качества жизни пациентов

Тактика лечения
В настоящее время применяются хирургический, медикаментозный и реже - лучевой методы лечения акромегалии.

Основные факторы, определяющие выбор метода лечения:
- Состояние зрения
- Размеры и характер роста аденомы
- Степень функциональной активности аденомы
- Возраст больного
- Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений
- Желание больного [2,3,4,5]
При больших размерах аденом гипофиза используется комплексное многоэтапное лечение.

Немедикаментозная терапия:
Стол 9.
Режим щадящий, противопоказан тяжелый труд и пребывание на солнце.

Медикаментозная терапия
В качестве медикаментозной терапии используются два класса препаратов - аналоги соматостатина и агонисты дофамина.

Препараты первого ряда - аналоги соматостатина длительного действия
Ланреотид длительного действия 60 - 120 мг 1 раз в 28 дней, п/к (6,7,8)
Октреотид длительного действия 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м(9,10)
Аналог соматостатина короткого действия октреотид в дозе 100 мкг 3 раза в день п/к используется редко (для непродолжительного лечения).

Показания к терапии аналогами соматостатина длительного действия (1,4,5,7)
1. При неэффективности хирургического лечения
2. После хирургического лечения и (или) лучевой терапии до реализации эффекта от облучения
3. Как монотерапия при наличии противопоказаний или отказе больного от оперативного лечения
4. Для предоперационной подготовки с целью улучшения состояния больного и уменьшения размеров опухоли в течение 6 и более месяцев

Аналоги соматостатина длительного действия нормализуют СТГ и ИФР-1 у 60 -70% больных [2,,4,5,6]. Эффективность действия препаратов нарастает по мере увеличения срока применения.
Побочные эффекты: покраснение и болезненность в месте инъекции, повторный жидкий стул в первые 2-3 дня после введения препарата, встречаются редко и по мере увеличения срока терапии проходят. У части пациентов отмечается застой желчи и камнеобразование.

Препараты 2 ряда - агонисты дофамина
Агонисты дофамина показаны при относительно невысокой активности заболевания и обязательно назначаются при сопутствующей гиперсекреции пролактина [2,3,4,5].

В РК применяются агонисты дофа­мина:
Бромкриптин от 10 до 20 мг/сут в 2-4 приема, эффективно снижает секрецию СТГ только 10% пациентов.
Каберголин в дозе от 0,5 мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно, нормализует секрецию СТГ только у 30% [4,5]

Консервативная терапия чаще применяется как дополнительная к хирургическому и (или) лучевому лечению. Проводится длительно, часто пожизненно.

Другие виды лечения

Лучевая терапия
В последние годы показания к лучевой терапии сузились, применяется только при неудовлетворительном эффекте от хирургического и медикаментозного лечения [2,3,4,5]

Стереотоксическая гамматерапия - гамма-нож,* облучение одномоментное в дозе до 90 грей.

Протонотерапия *- одномоментное облучение области гипофиза потоком тяжелых протонных частиц в дозе 50-70 Грей, применяется при опухолях размером не более 1,5 см и позволяет достичь ремиссии заболевания у 39-46 % больных в сроки от 1 до 5 лет.

Возможно повторное проведение облучения (не ранее, чем через 1 год) при наличии роста аденомы гипофиза.

Осложнения лучевой терапии: гипопитуитаризм, постлучевая энцефалопатия, неврологические нарушения, постлучевые некрозы, снижение качества жизни [2,3,4,5]

Эффект от лучевой терапии наступает через 5-10 лет у 60-70% больных [3,4].

Хирургическое лечение - метод первого выбора в терапии акромегалии.
Преимущество этого метода - быстрота наступления эффекта: уже в раннем послеоперационном периоде в случае полного удаления аденомы отмечается нормализация секреции гомона роста.
В подавляющем большинстве случаев применяется транссфеноидальная аденомэктомия под контролем нейронавигации. Транскраниальный доступ применяется редко.
Выбор метода определяется размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. При необходимости последовательно применяются оба метода. Хирургический метод позволяет достичь ремиссии заболевания в 30-50% случаев удаления макроаденомы, и в 70-80% - в случае удаления микроаденом гипофиза [1,2,3].

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ



Профилактические мероприятия:
Методы первичной профилактики акромегалии неизвестны.

Дальнейшее ведение:
После оперативного лечения и лучевой терапии пациент наблюдается и при необходимости получает медикаментозную терапию у эндокринолога по месту жительства.
Эффективность хирургического вмешательства контролируется определением ИРФ-1 или проведением ОГТТ с определением СТГ в раннем послеоперационном периоде - на 5-8 сутки и через 3, 6 и 12 месяцев.
Один раз в год проводится определение ТТГ, свТ4, кортизола, половых гормонов.
Эффективность лучевой терапии с исследованием ИРФ-1 или проведением ОГТТ с определением СТГ оценивается не ранее, чем через 6 месяцев.
Эффективность лечения аналогами соматостатина должна контролироваться каждые 3-4 месяца (ИФР-1 или ОГТТ с определением СТГ).
У пациентов с медикаментозной ремиссией для определения остаточной функции гипофиза через 1-2 года после начала терапии необходимо прервать лечение на 1 - 2 месяца с контролем ИФР-1. При сохранении нормального уровня ИФР-1 лечение прекращают.
Наблюдение нейрохирурга, КТ и МРТ через 6-12 месяцев. Осмотр окулиста 1 раз в год.

Критерии ремиссии акромегалии [1,2,,4,5]
Полная ремиссия
- Отсутствие клинических признаков активности
- СТГ базальный < 0,4 нг/мл
- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (< 2,7 мЕд/л).
- Нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту

Неполная ремиссия
- Отсутствие клинических признаков активности.
- СТГ базальный > 0,4 нг/мл
- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л).
- Повышенный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Отсутствие ремиссии
- Имеются клинические признаки активности.
- Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ > 1 нг/мл (> 2,7 мЕд/л).
- Повышенный уровень ИРФ-1.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе
- Увеличение процента больных, выявленных на ранних стадиях акромегалии
- Увеличение количества больных, достигших ремиссии и неполной ремиссии.
- Уменьшение количества больных с осложнениями после оперативного лечения

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
Бромокриптин (Bromocriptine)
Каберголин (Cabergoline)
Ланреотид (Lanreotide)
Октреотид (Octreotide)

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации
1. Необходимость верификации диагноза акромегалии и определения тактики ведения - плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение (7 - 14 дней)*
2. Оперативное лечение в условиях оказания ВСМП, трансназальная аденомэктомия под контролем нейронавигации, - плановая госпитализация в профильные нейрохирургические отделения. Сроки госпитализации от 14 до 21 дня.
3. Динамическое наблюдение и лечение осложнений акромегалии - плановая госпитализация в региональное специализированное эндокринологическое отделение (5-14 дней)*
4. Проведение больному курса гамма-терапии - плановая госпитализация в специализированное радиологическое отделение НИИ онкологии или региональные онкоцентры (6-7 недель)

*Для пациентов, проживающих в региональных центрах, где имеются оснащенные медицинские диагностические центры, возможно амбулаторное обследование и лечение.

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2013
    1. 1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Акромегалия, М., 2009, 117. 2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Эндокринология национальное руководство, Под. Ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А.,Москва, «ГЭОТАР - Медиа», 2012, 633 - 646., 3. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С., Полонски К., П.Рид Ларсен. Эндокринология по Вильямсу. Нейроэндокринология,Москва, Рид Элсивер, 2010, 277 - 311. 4. Melmed S, Colao A, Barkan A et al (2009) Guidelines for Acromegaly Management: An Update. J Clin Endocrinol Metab 94:1509-1517 5. Laurence Katznelson, John L.D. Atkinson, David M. Cook, Shereer Z. Ezzat, Amir H. Hamrahium, Karen K. Miller. Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly - 2011 UPDATE. Endocrine Practice. Vol 17 (Suppl 4), July/ august, 2011. 6. Maiza JC, Vezzosi D, Matta M, Donadille F, Loubes-Lacroix F, Cournot M, Bennet A, Caron P (2007) Долговременное (вплоть до 18 лет) воздействие на гиперсекрецию ГР/ ИФР-1 и величина новообразования при первичном приеме аналога соматостатина (SSTa) у пациентов с ГР. Clin Endocrinol (Oxf) 67:282-288 7. Cozzi R, Montini M, Attanasio R, Albizzi M, Lasio G, Lodrini S, Doneda P, Cortesi L, Pagani G (2006) Первичное лечение акромегалии с применением октреотида LAR: длительное (до девяти лет) перспективное исследование эффективности препарата в регуляции активности заболевания и уменьшения новообразования. J Clin Endocrinol Metab 91:1397-1403

    Информация

    III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

    Список разработчиков протокола
    1. Базарбекова Р.Б. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
    2. Косенко Т.Ф. - к.м.н., доцент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
    3. Досанова А.К. - к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»

    Рецензенты: д.м.н., профессор кафедры эндокринологии КазНМУ имени С.Д. Асфендиярова Нурбекова А.А.

    Указание на отсутствие конфликта интересов - отсутствует

    Указание условий пересмотра протокола: данный протокол подлежит пересмотру каждые три года, либо при появлении новых доказанных данных по проведению процедуры реабилитации.

    Лечение пациентов с акромегалией и другими орфанными заболеваниями в Российской Федерации

    В Москве состоялся симпозиум «Перспективы в лечении пациентов с акромегалией в Российской Федерации», который прошел в рамках VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов с международным участием «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение».

    В рамках симпозиума ведущие отечественные и зарубежные медицинские эксперты обсудили сложности, связанные с диагностикой акромегалии, особенности восприятия данного заболевания в обществе и возможности, которые открывает современная терапия для пациентов, страдающих акромегалией.

    Несмотря на то, что каждое из заболеваний, относящихся к «редким», по отдельности встречается нечасто, редкие (орфанные) болезни в совокупности представляют собой распространенное явление. К редким заболеваниям относят любое заболевание, которое затрагивает относительно небольшую часть населения. В Европе болезнь или патологическое состояние относят к категории редких заболеваний, если уровень заболеваемости не превышает 1 случая на 2000 человек [1]. В России к редким болезням относятся патологии с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек [2].

    Акромегалия - это редкое заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), вызываемой в большинстве случаев аденомой гипофиза, которое сопровождается увеличением деформированием (расширением и утолщением) кистей, стоп и черепа пациента, особенно его лицевой части. Пик заболеваемости приходится на возраст от 40 до 49 лет, хотя может встречаться, как и раньше, так и позже указанного возраста [7], [8]. Вследствие проявления этих симптомов внешность пациентов видоизменяется и может вызывать неприятие или отторжение в социальной жизни, что становится причиной дополнительного морального дискомфорта, а также психологических проблем [9].

    Несмотря на то, что первые случаи этого заболевания были описаны еще в 1567 г., а в 1886 г. оно уже получило то название, которое имеет сейчас, его диагностика до сих пор является затруднительной [10]. С целью определения уровня распространенности акромегалии, ее естественного течения, клинического и экономического значения, а также оценки безопасности проводимого лечения, были созданы специализированные регистры пациентов. На сегодняшний день такие регистры опубликованы в 19 странах, суммарное количество пациентов в них составляет 16 136 человек и варьируется в зависимости от региона: так, например, в Иране по состоянию на 2017 г. зафиксировано 85 пациентов с акромегалией, а в Великобритании в 2013 году - 2 572 пациента. Распространенность заболевания по мировым данным составляет 20-80 случаев на 1 млн. человек [11].

    В Российской Федерации ведется собственный регистр, насчитывающий 4 047 пациентов с акромегалией 6 . Максимальная распространенность заболевания на 100 тыс. населения отмечается в Кировской области (8,65 случаев), в Республике Карелия (7,55) и в Пензенской области (7,51). Регистр также учитывает клиническую картину течения заболевания: у пациентов с акромегалией наиболее часто встречаются такие клинические проявления, как изменение внешности и головные боли (72%), а также боли в суставах (50%) и увеличение размеров кистей и стоп (44%). Среди осложнений наблюдаются артериальная гипертония, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, остеоартропатия и злокачественные новообразования. Смертность от акромегалии за время ведения российского регистра, составила 95 человек, а средний возраст составил 63,4 года 6 .

    Методы лечения акромегалии за последние 18 лет значительно трансформировались: до 2001 года более 80% пациентов подвергалось лучевой терапии, сегодня же отмечается рост хирургической активности и медикаментозной терапии. По данным российского регистра, в 2016-2018 гг. лучевую терапию получили всего 0,8% пациентов, в то время как нейрохирургия и лекарственная терапия достигли показателей 49,6% и 50% соответственно 6 .

    Жанна Евгеньевна Белая, д.м.н., зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» МЗ РФ подчеркнула: «Регистр позволяет выявить проблемы пациентов и проанализировать существующий уровень оказания медицинской помощи. Мы призываем к аккуратному вводу информации и подключению новых регионов, поскольку эти меры улучшат качество данных и их систематизацию. В Российском регистре чуть чаще, чем за рубежом выявляются СТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза, что определяет потребность в более ранней диагностике акромегалий. Пациентов с макроаденомами, как правило, сложно вылечить, применяя только один метод - нейрохирургическое лечение. До 50-70% пациентов нуждаются в медикаментозном лечении, поэтому очевидна необходимость расширения возможностей медикаментозного лечения у пациентов без ремиссии на фоне нейрохирургического лечения. Так, из 4 тысяч пациентов, которых мы проанализировали с 2013 года, 1200 получают медикаментозную терапию аналогами соматостатина пролонгированного действия и из них только 30-50% пациентов достигли нормализации уровня ИФР-1. Таким образом, очевидно, что есть потребность в назначении современных препаратов, таких как пэгвисомант, как тем пациентам, у которых не достигнута ремиссия несмотря на активное медикаментозное лечение, так и тем пациентам, которые не получают существующее лечение по ряду причин, в том числе из-за непереносимости или у кого симптомы акромегалии не контролируются в полной мере несмотря на достижение биохимического контроля».

    [2] Проект федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Статья 40. Медицинская помощь гражданам, страдающим отдельными группами заболеваний и состояний. "Редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения".

    Особенности течения акромегалии в пожилом возрасте и возможности лечения соматулином

    Акромегалия представляет собой тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической избыточной продукцией гормона роста. На 1 млн населения приходится 50—70 случаев данного заболевания. В подавляющем большинстве наблюдений причиной заболевания является аденома гипофиза из соматотрофных клеток. С появлением в клинической практике пролонгированных аналогов соматостатина у врачей-эндокринологов появились новые терапевтические возможности. Описан клинический случай пациента с диагнозом: акромегалия, активная форма; Эндосупраселлярная аденома гипофиза (соматотропинома); Гипопитуитаризм (вторичная надпочечниковая недостаточность, вторичный гипотиреоз); Хронический пиелонефрит в фазе обострения; Гипертоническая болезнь II стадии, ИБС, стенокардия напряжения II функционального класса; Распространенный атеросклероз с преимущественным поражением аорты, коронарных сосудов и сосудов головного мозга.

    Ключевые слова

    Для цитирования:

    For citation:

    Акромегалия представляет собой тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической избыточной продукцией гормона роста. На 1 млн населения приходится 50—70 случаев данного заболевания. В подавляющем большинстве наблюдений причиной заболевания является аденома гипофиза из соматотрофных клеток. К симптомокомплексу, обусловленному акромегалией, помимо укрупнения черт лица и увеличения размеров верхних и нижних конечностей, относятся головная боль, боли в суставах, повышенная утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок, повышенная потливость, артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена, увеличение размеров внутренних органов (печени, сердца, почек) и утолщение кожных покровов [2, 10].

    Длительное время лечение акромегалии было ограничено возможностями хирургического и лучевого методов. Эффективного медикаментозного лечения акромегалии не существовало. В качестве медикаментозной терапии использовали только агонисты дофамина. Однако даже на фоне применения современных пролонгированных агонистов дофамина нормализации гормональных показателей удавалось достигнуть не более чем у 20—25% пациентов [3, 5]. Кроме того, в ходе лечения агонистами дофамина не отмечается уменьшения размеров опухоли гипофиза. Поэтому пациенты с акромегалией, отягощенные соматическими заболеваниями, у которых имелись противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательства и/или лучевой терапии, оставались практически без лечения. Чаше всего в этой ситуации оказывались больные пожилого возраста.

    С появлением в клинической практике пролонгированных аналогов соматостатина у врачей-эндокринологов появились новые терапевтические возможности. Первым аналогом соматостатина, созданным для клинического применения, был октреотид. Октреотид содержит не соответствующий природной структуре соматостатина аминокислотный остаток D-Trp, поэтому расщепление пептида осуществляется медленнее (период полужизни натурального соматостатина составляет 2 мин, октреотида - 2 ч). Нормализация содержания гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФг-1) на фоне подкожного применения октреотида в дозе 1ии 500 мкг 3 раза в сутки наблюдается примерно у половины пациентов [11]. Для того чтобы избежать ежедневны подкожных инъекций октреотида, неудобных для паци- ента, были разработаны пролонгированные анало ™ матостатина, такие как ланреотид медленного вь ЖДения (Соматулин® PR, Prolonged Release: - PR) и октреотид длительного действия (Sandostatin Long Acting Release — LAR) для внутримышечного введения, ланре отид аутогель для подкожного введения. структуре ланреотида присутствие группы 3-( - У ) Ala вне кольца привело к более высокой изби Р ат ^ сти по отношению к соматостатиновым рецепторам п сравнению с нативным соматостатином и медленному ферментному расщеплению. Ланреотид, входящий в став препарата соматулин, помещен на поверхности и внутри биодеградирующих микросфер. Непосредственно после инъекции препарат высвобождается с поверхности микросфер, что сопровождается быстрым повышением концентрации ланреотида в крови через 2 ч после внутримышечного введения и последующим медленным снижением его уровня в течение примерно 48 ч. Затем происходит постепенное высвобождение ланреотида из микросфер по мере их биологического распада, что сопровождается новым повышением концентрации ланреотида в крови и сохранением его уровня не менее 1 нг/мл на 9—14-й день после инъекции [8]. Эта концентрация является терапевтически значимой и ее достаточно для контроля за секрецией гормона роста и ИФР-1 у большей части пациентов с акромегалией. Кроме того, в ходе лечения аналогами соматостатина у ряда больных отмечается уменьшение размеров опухоли гипофиза [4, 5, 7], что, безусловно, является одним из неоспоримых преимуществ препарата.

    Приводим наблюдение.

    Больная К., 78 лет, находилась на обследовании в отделении нейроэндокринологии ЭНЦ РАМН с 16.12 по 26.12.

    Клинический диагноз: акромегалия, активная форма. Эндосупраселлярная аденома гипофиза (соматотропинома). Гипопитуитаризм (вторичная надпочечниковая недостаточность, вторичный гипотиреоз). Хронический пиелонефрит в фазе обострения. Гипертоническая болезнь II стадии, ИБС, стенокардия напряжения II функционального класса. Распространенный атеросклероз с преимущественным поражением аорты, коронарных сосудов и сосудов головного мозга.

    Предъявляет жалобы на общую слабость, выраженную утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту по утрам, сухость во рту, жажду, учащенное мочеискускание, "мешки" под глазами, снижение массы тела на 12 кг за 3 мес. Из анамнеза: впервые отметила укрупнение черт лица, увеличение размеров рук и ног в 1975 г., однако обратилась с этими жалобами в поликлинику по месту жительства в 1994 г. Была проведена краниография, выявлены значительное увеличение размеров турецкого седла, остеопороз спинки и двуконтурность дна турецкого седла. С подозрением на акромегалию была направлена в ЭНЦ РАМН для обследования. При обследовании: толщина мягких тканей стопы (ТМТС) 29 мм (норма 23 мм), СТГ 9,6 нг/мл, оральный глюкозотолерантный тест: 0-я минута — 9,6 нг/мл, 30-я минута — 9,9 нг/мл, 60-я минута — 10,5 нг/мл, 90-я минута — 10,1 нг/мл, 120-я минута — 9,9 нг/мл. Был назначен парлодел 2,5 мг (по 1 таблетке 3 раза в день), но больная принимала его нерегулярно, для контрольного обследования не явилась. Повторно обследована в 1997 г.: ТМТС 32 мм, СТГ 20,2 нг/мл, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга — эндосупраселлярная аденома размером 12 х 12 х |2 мм. С 1997 г. больная регулярно принимала парлодел по 1 таблетке 2 раза в день, большую дозу препарата пациентка не принимала в связи с плохой переносимостью. В 1999 г. при контрольном обследовании базальное содержание СТГ составило 9,1 нг/мл, в 2000 г. — 9,7 нг/мл, в 2001 г. — 10,6 нг/мл. Настоящее ухудшение отмечает в последние 2 мес, когда появились вышеперечисленные жалобы. Госпитализирована в ЭНЦ РАМН для обследования.

    Общее состояние средней тяжести. Акромсгалиоид- ные черты лица. Кожные покровы бледной окраски, сухие. Подкожная жировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерно. При поступлении АД 100/70 мм рт. ст., ЧСС 92 в минуту. Общий анализ крови без особенностей.

    Общий анализ мочи: цвет соломенно-желтый, мутная, реакция кислая, плотность 1020, белок 2,3 г/л, эпителий единичный, лейкоциты густо покрывают поле зрения, эритроциты и цилиндры не найдены, бактерии в большом количестве, осадок объемистый, гнойный.

    Биохимический анализ крови: общий холестерин, креатинин, мочевина, триглицериды, ACT, АЛТ, калий, натрий, фосфор, ионизированный кальций, ЩФ, общий белок в пределах нормальных значений.

    Гормональный анализ крови представлен в таблице.

    Гормональный иммунологический анализ мочи: свободный кортизол в моче 100 нмоль/л (норма 120— 400 нмоль/л).

    ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 88 в минуту. Горизонтальное положение ЭОС. Недостаточность кровоснабжения миокарда верхушечно-боковой области на фоне диффузных изменений миокарда.

    МРТ головного мозга (рис. 1): MPT-картина объемного образования хиазмально-селлярной области, по сравнению с исследованием 1997 г. отмечается отрицательная динамика в виде увеличения размеров гипофиза до 18 х 24 х 14 мм, супраселлярного распространения опухоли вплоть до хиазмы, проявления признаков хронической ишемии головного мозга.

    Рентгенограмма левой стопы: ТМТС 29 мм (норма до 23 мм).

    УЗИ щитовидной железы: эхографических признаков патологии щитовидной железы не выявлено.

    Консультация окулиста: VOD = 0,6 VOS = 0,01. Пресбиопия. Повышение внутричерепного давления. Атеросклсротически-гипертоническая ангиопатия. Ма- кулодистрофия OS.

    Консультация ЛОР-врача: ЛОР-органы без особенностей.

    В отделении больной проводили терапию парентеральными препаратами гидрокортизона 75 мг/сут, в ходе лечения самочувствие значительно улучшилось, появился аппетит, перестали беспокоить вышеперечисленные жалобы, АД стабилизировалось на уровне 130—140/90 мм рт. ст.

    В удовлетворительном состоянии пациентка была выписана со следующими рекомендациями: 1) кортеф 20 мг утром, 20 мг днем, 10 мг вечером; 2) L-тироксин 25 мкг утром натощак в течение 10 дней, затем 50 мкг утром натощак ежедневно; 3) контроль уровня свТ4 через 1,5 мес; 4) соматулин 30 мг 1 мл внутримышечно каждые 14 дней в течение 6 мес; 5) контроль уровня ИФР-1 через 3 и 6 мес лечения соматулином; 6) контрольная МРТ головного мозга через 6 мес лечения соматулином; 7) цифран 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней с последующим контролем анализа мочи.

    Дифференциальная диагностика акромегалии. Прогноз и трудоспособность больных акромегалией

    Ключевые слова: регистр, акромегалия, гормон роста, ИРФ-1, аналоги соматостатина, Московская область, гипофиз.

    Analysis of the Moscow Region registry of acromegalia patients
    Yu.G. Pokramovich, A.V. Dreval

    Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy

    Acromegalia is a rare neuroendocrine disease caused by a chronic hyperproduction of somatotrophic hormone (STH) in individuals with complete physiological growth. In 2005 the Moscow region registry of patients with acromegalia was created to carry out regular monitoring and to optimize treatment.
    Aim: to conduct a comparative analysis of the data of the registry of patients with acromegalia in 2007 and 2017.
    Patients and methods: the analysis of 304 patients (237 women, 67 men) included in the Moscow regional registry as of December 2017 is presented. Among them: 32 patients with newly diagnosed acromegalia, 202 patients receiving somatostatin analogues (SSA), 70 patients after surgical treatment of the adenoma of the pituitary. Instrumental and laboratory examinations of patients were carried out in the Moscow Regional Scientific Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirskiy.
    Results and discussion: the previous analysis was carried out in 2007, at that time 70 patients were registered in it (23% of the current value). The analysis of clinical manifestations of acromegalia revealed no significant differences between 2007 and 2017 (p> 0,05). Most of the patients had complaints on sweating, swelling, headache and muscle weakness, which occurred more often in women, then in men. Examination of the patients for the late complications revealed no statistically significant differences in the pathology of the cardiovascular system, the gastrointestinal tract, the thyroid gland. During the treatment of patients with Octreotide-Depot, the STH baseline decreased fr om 7,0 ng / ml to 2,5 ng / ml (p <0,05), and the median exceeding the upper lim it of normal IGF-1 decreased from 265,6% to 115,2% (p <0,05).
    Conclusion: keeping a registry of patients with acromegalia allows to track the course of the desease, determine the tactics and strategy of treatment, and evaluate the effectiveness of the therapy in dynamics.

    Key words: registry, acromegalia, somatotrophic hormone, IGF-1, somatostatin analogues, Moscow region, pituitary.
    For citation: Pokramovich Yu.G., Dreval A.V. Analysis of the Moscow Region registry of acromegalia patients // RMJ. 2018. № 1 (I). P. 17-22.

    Для цитирования: Анализ данных регистра больных акромегалией Московской области. РМЖ. 2018;1(I):17-22.

    Представлены данные анализа регистра больных акромегалией Московской области, что позволяет отслеживать течение заболевания, определять тактику и стратегию лечения, а также оценивать эффективность проводимой терапии в динамике.

    Акромегалия является редким нейроэндокринным заболеванием, вызванным хронической гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ), чаще всего аденомой гипофиза, у лиц с законченным физиологическим ростом. Распространенность ее составляет 50-70 случаев, а заболеваемость - 3-4 случая на 1 млн населения в год [1]. Лечение пациентов с акромегалией является сложным и дорогостоящим и требует индивидуального подхода.
    В районах Московской области (МО) врачами амбулаторного звена акромегалия диагностируется не в полном объеме. Поздно установленный диагноз, отсутствие свое­временного лечения приводят к увеличению риска развития поздних осложнений акромегалии, таких как акромегалоидная кардиомиопатия, апноэ сна, различные виды метаболических нарушений и новообразований, в т. ч. и злокачественных. Все это приводит к преждевременной смерти и ранней инвалидизации больных с данной патологией. Для осуществления регулярного наблюдения за больными с целью оптимизации лечения в 2005 г. был создан регистр больных акромегалией МО. Первый анализ данных регистра больных акромегалией МО был проведен в 2007 г.
    Целью нашего исследования было провести сравнительный анализ данных регистра больных акромегалией 2007 и 2017 гг.

    Материал и методы

    Представлен анализ данных 304 больных (из них 237 женщин, 67 мужчин), включенных в Московский областной регистр по состоянию на декабрь 2017 г. Больных с впервые выявленной акромегалией - 32, получающих аналоги соматостатина (АСС) - 202, после хирургического лечения аденомы гипофиза - 70. Медиана возраста составила 52,6 года [43,3-60,2]. Период от момента заболевания до установки диагноза составил 9,6 года [7,3-16,1].
    Медиана базального СТГ (нг/мл) у больных с впервые выявленной акромегалией составила 13,68 [4,16-23,4], у больных, получающих терапию АСС, - 1,48 [0,56-2,56], у больных после хирургического лечения аденомы гипофиза - 1,92 [0,31-3,23]. Процент превышения нормы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ-1) у больных с впервые выявленной акромегалией составил 236,6 [176,1-328,8], у больных, получающих терапию АСС, - 22,0 [0,22-80,1], у больных после хирургического лечения аденомы гипофиза - 33,3 [-50,2-177,5].
    Инструментальное и лабораторное обследование больных проведено в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».
    Жалобы оценивались по степени их выраженности, оцениваемой больным субъективно по трехбалльной шкале: 1 - незначительные, 2 - умеренные, 3 - выраженные.
    Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel, Statistica (версия 7,0). Сравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критериев Вилкоксона, качественные признаки сравнивались с использованием χ 2 . Статистически значимыми считали различия при p

    Результаты и обсуждение

    В настоящее время регистр больных акромегалией в МО представлен в электронном виде и является частью федерального регистра.
    На конец декабря 2017 г. в регистре состояло 304 больных акромегалией. Ранее анализ регистра больных акромегалией в МО проводился в 2007 г., на тот момент в регистре состояло 70 больных (23% от нынешнего количества) [2].
    Численность населения МО, по данным Росстата на 2005-2007 гг., составляла 6,75 млн человек, на 2010—2014 гг. - 7,095 млн, на 2017 г. - 7,423 млн.
    Предполагаемая распространенность акромегалии в МО (из расчета 60 случаев на 1 млн населения) представлена в таблице 1. Динамика выявления акромегалии по годам представлена на рисунке 1.


    Клинические проявления акромегалии

    При анализе клинических проявлений акромегалии в 2007 и 2017 гг. достоверных различий получено не было (p>0,05) (рис. 2 и 3). Обращает на себя внимание существенно большая частота практически всех симптомов у женщин по сравнению с мужчинами (рис. 4).



    На момент осмотра характерное для акромегалии изменение внешности (укрупнение черт лица, конечностей и т. п.) наблюдалось у всех больных (рис. 4).
    Несмотря на то, что характерное изменение внешности является ярким и достаточно ранним клиническим проявлением акромегалии, оно редко бывает поводом для обращения к врачу, т. к. этот признак акромегалии больные обычно рассматривают как проявление возрастных изменений. Ведущей причиной для обращения к врачу являются другие, более поздние симптомы болезни, чаще всего связанные с теми или иными болевыми синдромами. В результате акромегалия редко диагностируется на ранних сроках заболевания [2, 3].

    Поражения органов и систем, выявляемые инструментальными методами исследования

    Таблица 2. Осложнения акромегалии, выявляемые инструментальными методами исследования (2007 г.)

    Обычный перечень методов инструментального исследования, который применяется при обследовании больных с акромегалией, представлен в таблице 2, в ней же указана частота выявления той или иной патологии у больных в 2007 г. Статистически значимых различий при анализе регистра 2007 и 2017 гг. получено не было (p>0,05).

    Сердечно-сосудистая система

    Как известно, смертность при акромегалии увеличивается в основном из-за сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний. Наиболее частым изменением, выявляемым при Эхо-КГ, является бивентрикулярная гипертрофия миокарда, которая развивается независимо от наличия или отсутствия гипертонии и метаболических осложнений. Часто встречается у данных пациентов диастолическая дисфункция (коррелирует с длительностью болезни); заболевания клапанного аппарата сердца, аритмии также могут возникать у пациентов с акромегалией.
    Измерение артериального давления проводилось у всех больных, у 64,7% была выявлена артериальная гипертензия различной степени: 1-я степень - 53,5%, 2-я - 32,2%, 3-я - 14,3%.
    Эхокардиографическое исследование сердца проведено у 104 больных акромегалией. У 62% была выявлена гипертрофия миокарда левого желудочка, у 61,1% - диастолическая дисфункция. Эти изменения типичны для акромегалии 7, как известно, соматотропная кардиомиопатия является ведущей причиной смертности больных [1, 7, 8], и уровень смертности от нее в 10 раз превышает популяционный [8].

    Болезни щитовидной железы

    Рис. 5. Изменения щитовидной железы у больных акромегалией в Московской области

    На момент исследования в 2007 г. УЗИ щитовидной железы проведено у 62 больных. Смешанный эутиреоидный зоб выявлен у 23 (37,1%), диффузный - у 11 (17,7%), узловой - у 10 (16,1%) больных. По данным цитологического исследования узловых образований щитовидной железы, полученного в результате биопсии, подтвержден коллоидный зоб.
    В 2017 г. было обследовано 150 человек, достоверных различий по встречаемости многоузлового/узлового и диффузного зоба по сравнению с 2007 г. получено не было. При цитологическом исследовании пункционного материала узлов щитовидной железы в 9,5% случаев был выявлен папиллярный рак (рис. 5).

    Заболевания желудочно-кишечного тракта

    Анализ данных фиброколоноскопии (ФКС) проводился нами в 2007 и 2017 гг. В 2007 г. она была проведена 50 больным с акромегалией [2]. По данным гистологического исследования гиперпластические полипы толстого кишечника выявлены у 26,0%; из них единичные - у 76,9%, множественные - у 23,1%. Размеры полипов - от 0,3 до 2 см в диаметре с локализацией в различных отделах толстого кишечника: в слепой кишке - 1, в восходящем отделе толстого кишечника - 1, в поперечном отделе - 2, в нисходящем - 1, в сигмовидной кишке - 6, в ректосигмоидальном переходе - 1, на баугиниевой заслонке - 1, в прямой кишке - 4. В 1 случае выявлен псевдополип селезеночного угла, в 5 - тубуло-ворсинчатая аденома. В 2017 г. ФКС была проведена 156 больным (36 мужчинам и 120 женщинам). Полипы кишечника выявлены у 53% больных. При гистологическом исследовании в 55% случаев - гиперпластические, в 28% - аденоматозные, в 15% - гиперпластические + аденоматозные, в 2% - аденокарцинома. Локализация полипов: в 9,6% случаев - прямая кишка, в 16,8% - сигмовидная, в 9,6% - нисходящий отдел, в 14,6% - поперечный отдел, в 14,5% - восходящий отдел толстого кишечника, в 34,9% - множественные (в разных отделах толстого кишечника).

    Анализ размеров опухоли гипофиза

    В 2007 г. МРТ головного мозга была выполнена 59 больным: микроаденома гипофиза выявлена у 18,64% больных, мезоаденома - у 8,47%, макроаденома - у 64,40%, причем интраселлярное расположение макроаденомы было лишь у 5,26%, что свидетельствует о поздней диагностике данной патологии; «пустое турецкое седло» - у 1,69%; неизменен­ный гипофиз (после эндоскопической хирургии микро­аденомы и лучевой терапии на область гипофиза) - у 6,8% больных.
    В 2017 г. мы проанализировали результаты МРТ головного мозга 180 больных, включенных в регистр. Микроаденома выявлена у 22,8% больных, макроаденома - у 55,8%, «пустое турецкое седло» - у 2,8%, состояние после оперативного вмешательства на гипофизе / лучевой терапии - у 18,6%.
    Битемпоральная гемианопсия выявлена у 2 (2,8%) больных с «гигантской» (более 4 см в диаметре) аденомой гипофиза, имеющей экстраселлярное распространение со сдавлением хиазмы.
    Следует отметить, что до включения больных акромегалией в Московский областной регистр практически все они находились без постоянного наблюдения эндокринолога. С момента начала работы регистра больные регулярно проходят обследование на базе ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», что позволяет осуществлять контроль за осложнениями и проводить коррекцию терапии при необходимости.
    Первой линией терапии акромегалии является нейрохирургическое удаление опухоли гипофиза, при невозможности его проведения применяется медикаментозное лечение, при помощи которого возможно не только поддержание клинико-биохимической ремиссии, но и уменьшение размеров опухолевой ткани благодаря антипролиферативному эффекту препаратов данной группы [9]. Основными медикаментозными препаратами, применяющимися для лечения акромегалии, являются аналоги соматостатина, например, Октреотид-депо (АО «Фарм-Синтез», Россия). Он представляет собой лекарственную форму длительного действия (в дозе 10, 20, 30 мг), предназначенную для внутримышечного введения с интервалом 1 раз в 28 дней, что обеспечивает поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в сыворотке крови. Фармакокинетика данного препарата после внутримышечного введения определяется характером выделения свободного октреотида из полимерного матрикса. Подвергаясь биодеградации в тканях, мик­росферы медленно высвобождают содержащийся в них активный компонент, тем самым длительно поддерживая необходимую концентрацию препарата в крови. В течение первого часа происходит высвобождение октреотида с поверхности микросфер, дающее пиковое поступление свободного октреотида в системный кровоток. Затем в течение суток выделение препарата снижается, однако в крови в последующие 7 сут его уровень постепенно нарастает. После достижения терапевтической концентрации содержание октреотида в крови выходит на плато и держится на относительно стабильном уровне в течение 3-4 нед.
    В ходе лечения Октреотидом-депо у больных, состоящих в регистре МО, уровень базального СТГ снизился с 7,0 до 2,5 нг/мл (p<0,05), а медиана превышения верхней границы нормы ИРФ-1 - с 265,6% до 115,2% (p<0,05) [9], что подтверждает высокую эффективность препаратов данной группы и позволяет поддерживать клинико-биохимическую ремиссию у больных с данной патологией.

    Заключение

    Ведение регистра больных акромегалией позволяет отслеживать течение заболевания, определять тактику и стратегию лечения, а также оценивать эффективность проводимой терапии в динамике. По данным регистра больных акромегалией МО, доля выявленных больных от предполагаемого на 2007 г. составляла 17,2%. Дальнейшее систематическое использование регистра больных акромегалией привело к тому, что в регистр было включено до 67% от всех больных, которые потенциально могут быть обнаружены в МО. Таким образом, за 10 лет работы регистра его объем увеличился втрое. Вместе с тем и объема в 17% оказалось достаточно, чтобы получить статистически надежные клинические показатели. Статистически значимых различий между 2007 г. и 2017 г. в отношении осложнений акромегалии получено не было (p>0,05).

    Читайте также: