Дисплазии с карликовостью (низкорослостью) - общие сведения для врачей лучевой диагностики

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 03.02.2025

Статья посвящена обзору и обсуждению обновленных клинических рекомендаций, опубликованных в 2016 г. от имени Фармацевтического и Терапевтического Комитета и Этического Комитета Общества детских эндокринологов США. Рекомендации могут помочь в терапии дете

Diagnostics and treatment of stunting in pediatric and endocrinological practice. New clinical guidelines (part 1)

The article is dedicated to review and discussion of updated clinical guidelines published in 2016 on behalf of Pharmaceutical and Therapeutic Committee and Ethic Committee of the US Association of Child’s endocrinologists. These guidelines may help in treatment of children with different types of stunting.

Часть 1

История открытия ГР относится к началу прошлого века, когда в 1920-х гг. была расшифрована биохимическая структура, в 1944 г. учеными Лайем и Эвансом выделен кристаллический препарат ГР из гипофизов животных, а в 1956 г. получен человеческий соматотропин, который в 1958 г. впервые был использован в клинической практике эндокринологом М. Рабеном в клинике Бостона для лечения низкорослости у подростка. Однако в течение последующих двух десятилетий применение ГР было ограничено в связи с недостаточным количеством препарата (для получения ГР требовалось большое количество трупных гипофизов), а в 1980-х человеческий соматотропин был и вовсе снят с производства и запрещен к использованию, что связано с увеличением количества случаев тяжелого нейродегенеративного заболевания — синдрома Крейцфельдта-Якоба у лиц, получавших данный препарат [5]. Создание в 1985 г. при помощи генно-инженерных технологий рекомбинантного ГР (рГР) положило начало новой эре, казалось, практически неограниченных возможностей в терапии низкорослости. Препарат стал использоваться не только для лечения подтвержденного дефицита ГР, но и при других формах низкорослости. Препараты рГР были одобрены Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, EMA) для лечения низкорослости при дефиците ГР, синдроме Тернера, Прадера-Вилли, ЗВУР, SHOX-дефиците, хронической почечной недостаточности; в США, дополнительно к вышеперечисленным, Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрено также применение рГР при ИН и синдроме Нунан [6]. В России с начала 1990-х рГР также успешно используется в терапии различных форм низкорослости, и ведущими отечественными учеными были отмечены позитивные результаты не только в отношении ростстимулирующих эффектов препарата, но и коррекции психосоциальных расстройств, часто сопутствующих дефициту ГР [7].

Целью настоящей публикации явился анализ и обсуждение основных положений новых клинических рекомендаций.

Первая часть рекомендаций посвящена вопросам, связанным с диагностикой и лечением пациентов с дефицитом ГР. Хорошо известны ауксологические критерии низкорослости, являющиеся клиническим основанием для отбора детей в группу диагностики дефицита ГР. К ним относятся: выраженная задержка роста < -2 SDS от средней по популяции для данного хронологического возраста и пола; прогрессирующее снижение скорости роста >2 SD ежегодно; задержка костной дифференцировки > 2 SDS от средней по популяции для данного хронологического возраста и пола [12, 13]. В настоящее время для функциональной оценки оси ГР-ИФР применяется стимуляционный тест с различными фармакологическими стимуляторами эндогенной секреции ГР (чаще с инсулином и клонидином, но также могут быть использованы аргинин, орнитин, леводона, вазопрессин и др.), при котором диагностическим считается пик ГР < 7-10 мкг/л [6, 12, 13]. Однако в научной литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие о высокой частоте ложноположительных результатов стимуляционных тестов у лиц с изолированным дефицитом ГР. Так, в исследовании S. Loche et al. было показано, что 85% пациентов с изолированным дефицитом ГР (пик ГР в двух тестах < 10 мкг/л и отсутствие патологии гипоталамо-гипофизарной области по данным МРТ) при ретестировании через 1-6 мес имели пик ГР >10 мкг/л [14]. Подобные результаты у пациентов с изолированным дефицитом ГР, ЗВУР и идиопатической низкорослостью были описаны в исследовании B. Kristrom et al. [15]. В целом высокий уровень ложных субнормальных результатов, затрудняющих дифференциальную диагностику парциальных вариантов изолированного дефицита ГР с низкорослостью при ЗВУР, идиопатической низкорослостью, прогнозирует ограничение диагностической ценности стимуляционных тестов в будущем [6].

Также продолжают обсуждаться критические значения стимулированного пика ГР, которые следует считать диагностическими для подтверждения снижения его секреции. В научной литературе можно встретить термин «тяжелый» дефицит ГР при пике ГР < 5 мкг/л и, соответственно, «легкий» дефицит при пике ГР >5 мкг/л, однако данная терминология не является общепринятой [16]. В исследовании NCGS специфичность пика ГР 10 мкг/л для диагностики дефицита ГР была подтверждена лишь у 25% детей с низкорослостью [9], а в KIGS среднее значение пика ГР при низкорослости с классической триадой аномалии гипоталамо-гипофизарной области (гипоплазия гипофиза, гипо/аплазия воронки, эктопия нейрогипофиза) составило 3,1 мкг/л, при низкорослости только с гипоплазией гипофиза — 4,9 мкг/л, а при идиопатическом варианте — 6,6 мкг/л [10]. Представленные данные заставляют принимать во внимание факт вероятности ложноположительных, т. е. подтверждающих дефицит ГР, результатов стимуляционных тестов, которые до настоящего времени остаются основными для подтверждения диагноза снижения секреции ГР. Также дискуссионным стал вопрос о «cut-off», или критическом значении диагностического пика стимулированной секреции ГР, для подтверждения его дефицита. Вышеприведенные данные легли в основу следующих рекомендаций, относящихся к диагностике дефицита ГР.

Рекомендация 1. Проведение стимуляционных тестов не требуется при наличии трех ауксологических критериев в сочетании с подтвержденной аномалией развития гипоталамо-гипофизарной области («триада» или опухоль) и дефицитом как минимум еще одного гормона гипофиза (++). Также не требуется проведение стимуляционных тестов у новорожденных с гипогликемией и уровнем ГР при этом < 5 мкг/л в сочетании с дефицитом как минимум еще одного гормона гипофиза и/или классической «триадой» ВАР гипоталамо-гипофизарной области (++) (рис. 2).

Рекомендация 2. Не рекомендуется использовать стимуляционные тесты в качестве единственного критерия диагноза дефицита ГР (++++).

Рекомендация 3. Принимая во внимание большие расхождения в оценке уровня ГР, рекомендуется лабораториям соответствовать стандартам определения соматотропина: IRP IS 98/574, определение 22k rhGH изоформы, в соответствии с требованиями международных консенсусов 2006 и 2011 гг. (++++).

Очевидно, что использование лабораториями различных методов оценки разных изоформ ГР может привести к большим расхождениям полученных результатов, которые трудно сравнить. Применяемая в настоящее время иммунометрическая оценка с использованием моноклональных антител и рекомбинантных стандартов имеет более высокую специфичность по сравнению с различными антителами и стандартами для разных изоформ ГР. Требуется стандартизация или по крайней мере гармонизация результатов, включающая адаптацию первичного рекомбинантного референсного материала в соответствии с требованием консенсусов 2006 и 2011 гг. (IRP IS 98/574, 22k rhGH изоформа). Если оценка различными методами дает одинаковый результат в одних и тех же образцах материала, то методика считается стандартизированной. В ряде стран прилагались значительные усилия для гармонизации и стандартизации определения ГР. Так, в Японии систематическая работа по гармонизации получаемых результатов с использованием единообразных биосинтетических стандартов привела к снижению cut-off пика ГР с 10 мкг/л до 6 мкг/л, так как большинство иммунометрических методов способны к более точному измерению по сравнению с оригинальным радиоиммунным методом [17].

Рекомендация 4. В возрасте старше 11 лет для мальчиков и старше 10 лет для девочек рекомендуется насыщение половыми стероидами. Возможно применение тем и другим по 2 мг бета-эстрадиола (1 мг при весе < 20 кг) в течение 2 дней перед тестом либо мальчикам введение 50-100 мг эфира тестостерона внутримышечно за 7 дней до теста (++).

Рекомендация 5. Не рекомендуется определение спонтанной секреции ГР для диагностики его дефицита (++).

Следует подчеркнуть значимость данной рекомендации, так как в клинической практике приходится нередко видеть неоправданно большой спектр гормонального обследования, включая базальную секрецию ГР, результаты которой, в том числе нулевые, не имеют практического значения, но психологически травмируют пациента и увеличивают стоимость обследования.

Рекомендация 6. При подтвержденном дефиците ГР заместительная терапия рГР рекомендуется для достижения адекватного конечного роста и предупреждения тяжелой низкорослости (++++).

В настоящее время накоплен достаточный опыт предупреждения тяжелой низкорослости при подтвержденном дефиците ГР, особенно при его тотальном варианте, что делает преимущества терапии рГР неоспоримыми в данной группе пациентов.

Рекомендация 7. Не рекомендуется включать в обязательные программы мониторинга тестирование кардиоваскулярной системы, проведение денситометрии и определение липидного профиля (++).

Ряд исследований, направленных на изучение изменений вышеназванных параметров, показали позитивное влияние рГР на уменьшение массы миокарда, нормализацию липидного профиля и минеральную костную плотность, что позволило регламентировать данные эффекты как ожидаемые и не увеличивать объем необходимых исследований в структуре протоколов терапии дефицита ГР.

Следующая группа важных вопросов, связанных с применением рГР, относится к рекомендациям по его дозированию. Как было упомянуто выше, в странах Европы и США одобрены различные дозы рГР как при дефиците ГР, так и при других вариантах низкорослости. Группой европейских исследователей были предложены предиктивные модели для персонификации терапии в зависимости от индивидуальной чувствительности и ростового ответа. В США рассматривалось повышение дозы более чем в 2 раза подросткам со стартовавшим пубертатом. Однако безопасность, отдаленные последствия высокодозной терапии до сих пор остаются предметом изучения и анализа, на основании которого в том числе были сформулированы следующие рекомендации.

Окончание статьи читайте в следующем номере.

И. Л. Никитина 1 , доктор медицинских наук, профессор
Ю. Л. Скородок, кандидат медицинских наук

ФГБУ ФМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Дисплазия Книста

Дисплазия Книста - одна из форм карликовости, обусловленная генетическими нарушениями, приводящими к образованию дефектных форм одной из разновидностей основного белка соединительных тканей - коллагена. Симптомы этого состояния можно определить уже при рождении - у больных выявляют относительное укорочение конечностей и нарушение подвижности суставов, иногда регистрируют расщелину твердого нёба. В дальнейшем картина заболевания дополняется другими проявлениями карликовости. Диагностика дисплазии Книста производится на основании данных статуса пациента, рентгенологического изучения скелета и генетически-молекулярных анализов. Специфического лечения заболевания не существует, проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Общие сведения

Дисплазия Книста (метатропическая дисплазия 2-го типа) - достаточно редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением формирования отдельных элементов скелета с развитием карликовости и других патологий. Впервые это состояние было описано и определено как наследственная патология в 1952-м году В. Книстом, с тех пор данный тип скелетной дисплазии носит его имя. Из-за незначительной распространенности дисплазии Книста в популяции достоверно определить встречаемость этого состояния пока не удается. Проблема осложняется еще и тем, что существует множество очень похожих синдромов, обусловленных дефектами того же гена (Col2A1). До недавнего времени считалось, что единственным механизмом наследования дисплазии Книста является аутосомно-доминантный, однако в последние годы появились указания на существование аутосомно-рецессивных форм патологии. Возможно, это связано с неполной пенетрантностью дефектной формы гена Col2A1. Половое распределение дисплазии Книста не имеет каких-либо особенностей, заболевание одинаково часто поражает мальчиков и девочек.

Причины дисплазии Книста

Главной причиной дисплазии Книста являются мутации в гене Col2A1, расположенном на 12-й хромосоме. Ген кодирует последовательность одного из наиболее распространенных белков соединительной ткани - коллагена 2-го типа подкласса альфа-1, который широко представлен в костных и хрящевых структурах организма. Помимо дисплазии Книста дефекты в структуре Col2A1 могут быть причиной таких известных в генетике состояний, как ахондрогенез 2-го типа, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, врождённая спондилоэпифизарная дисплазия и целый ряд других скелетных аномалий. Причины, по которым возникают те или иные синдромы, сводятся к степени нарушения структуры коллагена, экспрессируемого дефектным геном - чем больше она повреждена, тем более выраженными будут проявления дисплазии.

Патологические изменения в организме пациентов, страдающих данным заболеванием, не ограничиваются скелетными аномалиями - дефектная структура коллагена может быть причиной нарушения подвижности суставов, мышечной слабости и расстройств зрения. Также у некоторых больных дисплазией Книста отмечается наличие нейросенсорной глухоты, однако механизм развития этой аномалии при данном заболевании неизвестен.

Симптомы дисплазии Книста

Ряд проявлений болезни Книста можно зарегистрировать уже при рождении ребенка, остальные симптомы обнаруживаются в первые годы жизни. В числе самых ранних признаков заболевания можно выделить сочетание круглого плоского лица, крупных и выпуклых глаз у новорожденного. В ряде случаев перечисленные нарушения сочетаются с расщелиной твердого нёба. Туловище больных дисплазией Книста укорочено, относительные размеры конечностей уменьшены, в области суставов наблюдаются утолщения. У ребенка регистрируется мышечная слабость, иногда выявляются миопия и глухота. Пациент значительно отстает от сверстников в физическом развитии. В дальнейшем при дисплазии Книста развиваются искривления позвоночного столба, на уровне грудного отдела появляется кифоз, на уровне поясничного - резко выраженный лордоз. В некоторых случаях эти процессы могут становиться причиной затруднения дыхания и нарушения работы сердца, что может привести к летальному исходу.

Из-за вышеописанных скелетных аномалий при дисплазии Книста у больных формируется широкая и плоская грудная клетка, нередко с вдавлением в центре. Довольно рано выявляются контрактуры тазобедренных, коленных и локтевых суставов и относительное удлинение пальцев рук. Иногда возникает алопеция. Дети с дисплазией Книста начинают разговаривать значительно позже здоровых сверстников, однако чаще всего это связано с нарушениями структуры и иннервации элементов нёба и артикуляционного аппарата - интеллект у больных этим заболеванием практически всегда сохранен. Отсутствие развития речи может также указывать на глухоту пациента, также обусловленную наследственным заболеванием. У половины больных дисплазией Книста регистрируются разнообразные нарушения органов зрения: миопия, отслойка сетчатки, вывих хрусталика и ряд других. Рост взрослого человека с данной патологией составляет около 110-115 сантиметров.

Диагностика дисплазии Книста

Диагностика дисплазии Книста осуществляется на основании данных физикального осмотра пациента, изучения его наследственного анамнеза, рентгенологических и молекулярно-генетических исследований. При осмотре новорожденного выявляются характерный внешний вид (плоское круглое лицо, седловидная форма носа, пучеглазие), укороченное туловище и конечности, утолщения в области суставов. По мере роста больного к этим проявлениям дисплазии Книста присоединяются искривления позвоночного столба (грудной кифоз и поясничный лордоз), контрактуры суставов, косолапость и другие скелетные аномалии. Конечности при этом варианте дисплазии костной системы могут иметь неодинаковый размер. Задержка развития речи может быть связана как с пороками артикуляционного аппарата, так и нейросенсорной глухотой пациента.

Наибольшее количество важной для диагностики дисплазии Книста информации дают рентгенологические методы исследования. На снимках позвоночного столба определяется уплощение отдельных позвонков (платиспондилия). Длинные трубчатые кости конечностей укорочены, их метафизы нередко расширены, а эпифизы уплощены. Характерным симптомом дисплазии Книста является расширение концов коротких трубчатых костей (например, фаланг пальцев). Практически всегда обнаруживаются признаки нарушения метаэпифизарной оссификации - ядра окостенения (например, в метафизах бедренных костей) появляются намного позже обычного или же совсем не развиваются.

При офтальмологическом осмотре пациента с дисплазией Книста может выявляться близорукость (миопия), которая со временем иногда осложняется отслоением сетчатки и слепотой. Среди таких больных повышено количество случаев развития пупочных и паховых грыж. Молекулярно-генетическая диагностика дисплазии Книста заключается в прямом автоматическом секвенировании последовательности гена Col2A1 с целью выявления мутаций. Для исключения достаточно редких аутосомно-рецессивных форм заболевания производится аналогичный анализ у родителей и родственников больного для определения носительства патологического гена. Дифференциальную диагностику дисплазии Книста осуществляют с 4-м типом мукополисахаридоза и наследственными синдромами, обусловленными дефектами гена Col2A1.

Лечение и профилактика дисплазии Книста

Специфической терапии дисплазии Книста не существует. Симптоматическое лечение может включать в себя хирургическую коррекцию расщелины твердого нёба, выполняемую в первые месяцы жизни ребенка. Кроме того, при дисплазии Книста могут потребоваться оперативные вмешательства для увеличения подвижности суставов при тяжелых контрактурах. Миопия при этом заболевании достаточно сложно поддается лечению, однако регулярное наблюдение у врача-офтальмолога необходимо для своевременного выявления и устранения отслойки сетчатки. Поддерживающая терапия дисплазии Книста включает в себя прием витаминно-минеральных комплексов, рацион с повышенным содержанием белка, снижение нагрузки на суставы. Из-за преимущественно доминантного характера заболевания профилактические мероприятия не разработаны.

Прогноз дисплазии Книста

Дисплазия Книста является достаточно тяжелым вариантом наследственной скелетной аномалии и карликовости и нередко приводит к инвалидизации больного в раннем возрасте. При тяжелом течении заболевания искривления позвоночного столба и деформации грудной клетки могут спровоцировать дыхательную или сердечно-сосудистую недостаточность. В целом прогноз дисплазии Книста неблагоприятный. Несмотря на то, что многие больные доживают до взрослого возраста, срок их жизни значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми. Летальный исход чаще всего наступает из-за вторичных нарушений в работе внутренних органов, обусловленных тяжелыми скелетными аномалиями и пороками развития.

Гипофизарный нанизм ( Карликовость , Микросомия , Наносомия )

Гипофизарный нанизм - эндокринное заболевание, в основе которого лежит нарушение синтеза гормона роста (соматотропина) в передней доле гипофиза, что приводит к задержке роста скелета, внутренних органов и физическому недоразвитию. Гипофизарный нанизм характеризуется аномальной низкорослостью: рост мужчин ниже 130 см, рост женщин ниже 120 см; отмечается отставание в развитии костно-мышечной системы, гипогонадизм, уменьшение размеров внутренних органов, гипотензия, брадикардия и др. Диагностика гипофизарного нанизма предполагает определение базальной концентрации СТГ в сыворотке крови, проведение фармакологических проб, рентгенографии черепа, кистей рук и лучезапястных суставов. Лечение гипофизарного нанизма включает заместительную терапию соматотропином, анаболическими стероидами, тиреоидными препаратами, половыми гормонами.

МКБ-10

Гипофизарный нанизм - клинический синдром, обусловленный абсолютной или относительной соматотропной недостаточностью гипофиза (недостатком секреции соматотропного гормона или нарушением тканевой чувствительности к нему). Гипофизарный нанизм встречается в популяции с частотой 1:15 000 -1:20 000, несколько чаще среди мужчин. Понятием нанизм (микросомия, наносомия, карликовость) в широком смысле обозначают ряд патологических состояний, выражающихся в отставании роста и физического развития по сравнению со средней возрастной, половой, популяционной и расовой нормой. Нанизм может являться самостоятельным генетическим заболеванием или выступать симптомом ряда эндокринных и неэндокринных заболеваний.

Причины

Соматотропная недостаточность, лежащая в основе гипофизарного нанизма, может быть обусловлена тремя группами причин: врожденным дефицитом соматотропного гормона (СТГ), приобретенным гипосоматотропным состоянием и периферической резистентностью тканей к воздействию СТГ.

1. Врожденная недостаточность соматотропина может быть связана с генетическими дефектами (мутацией гена гормона роста, мутацией гена рецептора к соматолиберину и др.) либо аномалиями развития гипоталамо-гипофизарной системы (анэнцефалией, врожденной аплазией, гипоплазией или эктопией гипофиза).

2. Приобретенный гипофизарный нанизм развивается при:

Опухолях гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиоме, гамартоме, нейрофиброме, герминоме, аденоме гипофиза) или других отделов головного мозга (например, глиоме зрительного перекреста).
Травмах мозга. В некоторых случаях к гипофизарному нанизму могут приводить черепно-мозговые травмы, родовые травмы, повреждение ножки гипофиза при хирургических вмешательствах,
Прочих церебральных заболеваниях:нейроинфекциях (вирусные, бактериальные энцефалиты и менингиты), аутоиммунном гипофизите, гидроцефалии, аневризмах сосудов гипофиза и т. д.
Токсическом поражением гипофиза. Гипофизарный нанизм может быть связан с токсическими последствиями химиотерапии или облучения (при лейкемии, ретинобластоме, пересадке костного мозга и т. д.).

3. Гипофизарный нанизм вследствие нечувствительности тканей-мишеней к гормону роста может развиваться при дефиците СТГ-рецепторов, отсутствии биологической активности соматотропного гормона, резистентности к инсулиноподобному фактору роста 1.

Наряду с изолированной недостаточностью СТГ, при гипофизарном нанизме может отмечаться снижение синтеза других гормонов гипофиза: гонадотропинов, ТТГ, АКТГ, что сопровождается недостаточностью функции соответствующих периферических эндокринных желез (половых, щитовидной, надпочечников), что также влияет на рост и физическое развитие. В этом случае в эндокринологии говорят о пангипопитуитарной форме карликовости.

Классификация

Различают нанизм с пропорциональным и непропорциональным телосложением. К группе заболеваний с пропорциональным телосложением относят:

гипофизарный нанизм
микседематозный (тиреогенный) нанизм
надпочечниковый нанизм при адреногенитальном синдроме (врожденной гиперплазии надпочечников)
нанизм, связанный с поражением вилочковой железы
инфантильный нанизм, развивающийся под влиянием экзогенных факторов (алиментарной недостаточности или интоксикации)
нанизм, связанный с преждевременным половым созреванием и ранним закрытием зон роста.

Нанизм с непропорциональным телосложением представлен следующими формами:

рахитической
хондродистрофической
карликовостью при несовершенном остеогенезе (врожденной ломкости костей).

От случаев нанизма следует отличать семейные (конституциональные) формы низкорослости, которые рассматриваются как вариант индивидуального физического развития и не являются патологией.

Симптомы гипофизарного нанизма

Дети рождаются с нормальными весо-ростовыми показателями. Задержка роста при врожденном гипофизарном нанизме обычно становится заметна к возрасту 2-3 лет и в дальнейшем нарастает. Скорость роста у детей с гипофизарным нанизмом составляет 1,5-2 см в год (при норме - 7-8 см). У взрослых мужчин рост не превышает 130 см, у женщин - 120 см. Телосложение пропорциональное, однако могут сохраняться пропорции, свойственные детскому возрасту.

Кожные покровы у пациентов с гипофизарным нанизмом бледные, сухие, морщинистые, с желтоватым или мраморным оттенком, что обусловлено тиреоидной недостаточностью. Волосы на голове часто тонкие, сухие, ломкие. Недоразвитие костей лицевого черепа обусловливает наличие мелких черт лица («кукольное лицо»), западение переносицы.

Распределение подкожно-жировой клетчатки может быть различным - от слабого развития до избыточного отложения жира по «кушингоидному» типу (на груди, животе, бедрах). Отмечается задержка окостенения скелета, слабое развитие мышечной системы, нарушение смены зубов. Из-за недоразвития гортани у взрослых с гипофизарным нанизмом сохраняется высокий детский тембр голоса. В соответствии с низким ростом и массой тела отмечается уменьшение размеров внутренних органов (спланхномикрия). Нередко при гипофизарном нанизме выявляется брадикардия и артериальная гипотензия.

Нарушение гонадотропной функции гипофиза приводит к задержке и неполноценности полового развития (гипогонадизму). У юношей с гипофизарным нанизмом наблюдается отсутствие оволосения по мужскому типу, гипоплазия яичек, крипторхизм, микропенис; у девушек - аменорея, микромастия, гипоплазия матки и яичников.

Интеллектуальное развитие при гипофизарном нанизме, как правило, сохранно. Могут отмечаться такие психологические особенности, как негативизм, замкнутость, снижение самооценки, инфантильное поведение. При наличии дополнительных жалоб на головную боль, рвоту, нарушение зрения следует заподозрить внутричерепную патологию. При пангипопитуитарном нанизме определяются признаки вторичного гипокортицизма и гипотиреоза.

Диагностика

Критериями диагностики гипофизарного нанизма служат данные анамнеза, объективного обследования, лабораторных и инструментальных исследований. У пациентов определяются абсолютные размеры тела, а также показатель дефицита роста - разница между фактическим ростом больного и средними нормативными половозрастными показателями в популяции. При гипофизарном нанизме дефицит роста составляет более чем 2-3 квадратичных отклонения.

Основная роль при диагностике гипофизарного нанизма принадлежит определению базального уровня СТГ в сыворотке крови, циркадного ритма секреции и резервов на фоне стимуляции. У пациентов с гипофизарным нанизмом исходный уровень СТГ значительно снижен, при проведении стимулирующих тестов с инсулином, тиреолиберином, аргинином и др. повышается незначительно.

Рентгенография турецкого седла выявляет его детскую форму («стоячий овал») и широкую (т. н. ювенильную) спинку. При увеличении размеров турецкого седла и наличии участков обызвествления, в первую очередь, следует думать об опухоли. Рентгенография лучезапястных суставов и кистей позволяет определить рентгенологический («костный») возраст. При гипофизарном нанизме отмечается значительное замедление процессов окостенения скелета.

Для выяснения формы нанизма необходимо исследование инсулиноподобного фактора роста (соматомедина-С), ТТГ, ЛГ, ФСГ, Т3, Т4, кортизола в плазме и моче, антител к тиреоглобулину, микросомальной фракции тироцитов и др. Для исключения опухолевого поражения проводится КТ (МРТ) головного мозга.

При гипофизарном нанизме пациент должен быть проконсультирован эндокринологом, гинекологом (женщины), андрологом (мужчины), неврологом или нейрохирургом, офтальмологом, генетиком.

Лечение гипофизарного нанизма

У детей младшего возраста для исключения диагностических ошибок на протяжении 6-12 мес. выдерживают период наблюдения, во время которого особое внимание уделяется полноценному питанию, общеукрепляющей терапии, приему витаминов (А и D) и минералов (фосфора, кальция). Отсутствие динамики роста и физического развития является основанием для перехода к гормонотерапии.

Основу патогенетического лечения гипофизарного нанизма составляет заместительная терапия препаратами гормона роста, которая проводится прерывистыми курсами (по 2-3 мес. с такими же интервалами). Соматотропин человека назначается пациентам с доказанной эндогенной недостаточностью гормона и дифференцировкой скелета, не превышающей возрастных показателей 13-14 лет. Лечение с помощью СТГ проводится до закрытия зон роста или до достижения приемлемых ростовых параметров.

В терапии гипофизарного нанизма применяются анаболические стероиды (метандиенон, нандролон), оказывающие стимулирующее действие на уровень эндогенного СТГ, синтез белков и рост. Лечение стероидными гормонами продолжается несколько лет с периодической заменой препаратов. Лечение анаболическими средствами целесообразно начинать с 5-7 лет. Для стимуляции функции половых желез в возрасте старше 16 лет юношам назначается хорионический гонадотропин и малые дозы андрогенов, девушкам - малые дозы эстрогенов.

В дальнейшем, после закрытия зон роста, пациентов с гипофизарным нанизмом переводят на постоянный прием половых гормонов в соответствии половой принадлежностью. При этом женщинам показан прием комбинированных эстрогенгестагенных препаратов, мужчинам - андрогенов пролонгированного действия.

При гипотиреозе назначается L-тироксин, тиреоидин; при недостаточности соматолиберина - его синтетические аналоги; при гипофункции коры надпочечников - глюкокортикостероиды. При органической патологии ЦНС может потребоваться противовоспалительная, рассасывающая, дегидратационная терапия. В случае выявления опухолей гипофиза показано их хирургическое удаление, иногда - проведение лучевой терапии.

Прогноз и профилактика

При гипофизарном нанизме, обусловленном генетическими причинами, прогноз хороший. Своевременная и рациональная ЗГТ позволяет пациентам быть в достаточной степени физически развитыми, социально активными и трудоспособными. При выборе профессии не рекомендуется работа, предусматривающая повышенные физические и нервно-психические нагрузки. При отсутствии необходимого лечения у пациентов остается малый рост и физическое недоразвитие. В случае органических поражений мозга прогноз определяется основным заболеванием и динамикой его развития.

Пациенты с гипофизарным нанизмом находятся на пожизненном диспансерном учете у эндокринолога и должны посещать его каждые 2-3 месяца. Профилактика гипофизарного нанизма заключается в предупреждении инфекций, физических и психических травм у беременных; недопущении родовых травм, нейроинфекций, ЧМТ, интоксикаций у детей.

Хондродисплазия

Хондродисплазии — это общее название для группы наследственных заболеваний, вызванных нарушением образования или окостенения хрящевой ткани. Они возникают в результате генных мутаций, наследуются как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Патологии проявляются низкорослостью, разнообразными укорочениями и деформациями конечностей, поражением суставов. Для диагностики необходимы данные рентгенографии или компьютерной томографии, результаты генетического исследования. Лечение направлено на устранение или коррекцию существующих нарушений, для чего применяются ортопедические операции, ортезы, методы ЛФК и физиотерапии.

На сегодня известно более 100 вариантов хондродисплазии, многие из которых схожи между собой по клинической картине, поэтому постановка точного диагноза, как правило, затруднена. Заболевания не теряют своей актуальности, поскольку сопровождаются грубыми деформациями опорно-двигательного аппарата, что чревато инвалидностью, резким ухудшением качества жизни, некоторые имеют высокий показатель летальности в раннем возрасте. Достоверные статистические данные распространенности отсутствуют.

Причины хондродисплазии

Патология связана с точечными мутациями генов (COL2A1, SEDL, COMP и т.д.), отвечающих за образование белков хрящевого матрикса или некоторых регуляторных пептидов. Большинство типов хондродисплазии имеют аутосомно-доминантный тип наследования — при наличии генного дефекта у одного из родителей риск рождения больного ребенка равен 50%. Некоторые формы отличаются аутосомно-рецессивным механизмом передачи, для которого оба родителя должны быть носителями мутантного гена.

Патогенез

При большинстве типов хондродисплазий выявляется первичный дефект белков: разных типов коллагена, матрилина, олигомерного протеина. Все они в норме составляют хрящевую ткань, поэтому при их патологическом строении наблюдаются дефекты структуры, избыточное или недостаточное развитие хрящей. Нарушения также происходят на этапе образования регуляторных белков, к которым относят тирозинкиназный рецептор, факторы транскрипции, ферменты процессинга РНК.

Типичные деформации и укорочение конечностей часто сочетаются с расстройствами энхондрального окостенения, при котором определяется неструктурное беспорядочное расположение хондроцитов, вызванное дефектами окислительного фосфорилирования. Ряд форм болезни проявляются образованием костных выступов (экзостозов). Патогенетические механизмы многих типов хондродисплазий до сих пор точно не изучены.

В современной генетике принят комплексный подход к систематизации хондродисплазий, учитывающий этиопатогенетические, клинико-рентгенологические особенности. Международная рабочая группа по хондродисплазиям представила вариант классификации из 17 разделов согласно типу генной мутации. В то же время в практической медицине актуально деление болезни с учетом характера поражения хрящевой ткани, которое включает 3 категории:

Эпифизарные дисплазии. Сюда относят поражения суставного хряща, дисплазии хрящевой ткани собственно эпифиза. Основные представители группы: болезнь Волкова, спондилоэпифизарная дисплазия, псевдоахондроплазия, болезнь Фэрбанка.
Физарные дисплазии. Характеризуются нарушениями формирования ростковой эпифизарной пластинки. Эта категория включает ахондроплазию (хондродистрофию), гипохондроплазию, экзостозную хондродисплазию.
Метафизарные дисплазии. Эта группа патологий возникает вследствие задержки энхондрального роста на фоне неправильного окостенения хрящей метафизов. Они наименее изучены, описано лишь несколько вариантов: дисхондроплазия (болезнь Олье), хондродисплазии типа Янсена, Шмида, Мак-Кьюзика.

Симптомы хондродисплазии

Типичным признаком любой формы болезни является низкий рост (карликовость), связанный с нарушениями удлинения трубчатых скелетных костей. Рост взрослых пациентов составляет около 1,2-1,3 м. Карликовость сопровождается диспропорциями тела: при относительно нормальных размерах туловища у таких больных короткие конечности, крупный череп. При раннем закрытии черепных швов происходит деформация головы.

Хондродисплазии имеют множество симптомов, зависящих от конкретного варианта патологии. У страдающих ахондроплазией большой лоб, седловидный нос, выраженный прогиб в пояснице (лордоз), ноги приобретают саблевидную форму. Для дистрофической дисплазии характерно удлинение больших пальцев кистей рук, эквиноварусная косолапость. При эпифизарных дисплазиях отмечаются укорочение дистальных фаланг пальцев, вывихи тазобедренных суставов.

Помимо симптомов со стороны опорно-двигательной системы диагностируются множественные соматические признаки хондродисплазий. Изменения кожи и подкожной клетчатки проявляются пигментными пятнами, крупными липомами, гемангиомами, на ладонях и стопах зачастую формируются большие очаги гиперкератоза. У пациентов могут возникать гепатоспленомегалия, разнообразные поражения глаз: дистрофия хрусталика, астигматизм, миопия.

Осложнения

Часть хондродисплазий относят к летальным мутациям, при их наличии лишь немногие пациенты доживают до взрослого возраста. В эту категорию выделяют некоторые типы ахондрогенеза, танатофорную дисплазию, капомелическую дисплазию, ризомелическую форму точечной хондродисплазии. К нелетальным последствиям заболевания относят контрактуры суставов, деформации конечностей, грубые искривления позвоночника по типу кифосколиозов или лордозов.

Поскольку поражение костно-хрящевых структур обычно затрагивает позвоночник, у больных есть риск неврологических нарушений. Они обусловлены сдавлением спинного мозга при сужении позвоночного канала либо при стенозе большого затылочного отверстия. Осложнения включают нарушения чувствительности, снижение тонуса скелетной мускулатуры, тазовые расстройства. Вследствие деформации грудной клетки нередко нарастает дыхательная недостаточность.

Генные мутации могут затрагивать не только белки хрящевой ткани, но и компоненты соединительнотканных волокон другой локализации, с чем связано осложненное течение хондродисплазий. Нередко заболевания сопровождаются пороками развития сердца: наличием дополнительных хорд, патологиями клапанного аппарата, поражением крупных эластических сосудов. При вовлечении в процесс мышечной ткани сердца встречаются тяжелые формы кардиомиопатий.

Первичное обследование больных находится в компетенции ортопеда-травматолога, при необходимости к осмотру привлекают генетика, хирурга-ортопеда. Заподозрить наличие хондродисплазии удается по задержке роста в сочетании с множественными скелетными деформациями, однако выделить конкретную нозологическую единицу по физикальным данным затруднительно. План диагностики включает следующие методы исследования:

Рентгенография костей. Рентгенологические признаки разнообразны: уплощение эпифизарных отделов трубчатых костей, деформация коротких трубчатых костей, неравномерные очаги окостенения. Патогномоничная картина наблюдается при ахондроплазии —на снимке поперечники трубчатых костей увеличены, корковое вещество утолщено, метафизы расширены, рельеф усилен.
КТ костей скелета. Компьютерная томография имеет более высокую разрешающую способность, поэтому метод рекомендован при затруднениях в дифференциальной диагностике хондродисплазий. Также КТ информативна при мягких фенотипических вариантах, когда отсутствуют выраженные аномалии костного аппарата.
Генетическое тестирование. На современном этапе медицины расшифрованы гены, отвечающие за большинство вариантов хондродисплазий. Для верификации диагноза используется секвенирование экзона, которое выполняется на базе специализированных генетических центров. По показаниям тестирование проводится ближайшим родственникам больного.

Лечение хондродисплазий

Специфическая терапия не разработана. Суть медицинской помощи заключается в максимально возможном восстановлении нормальных пропорций скелета, улучшении функциональности конечностей, предупреждения тяжелой инвалидности. Важную роль играет разъяснение пациентам недопустимости повышенных нагрузок на суставы, что может стать причиной резкого ухудшения состояния. Комплекс лечебных мероприятий при хондродисплазиях состоит из следующих направлений:

Ортопедическая коррекция. Использование специальных ортезов, фиксаторов (например, при вывихе тазобедренного сустава) частично компенсирует имеющиеся анатомические аномалии. Чтобы улучшить походку, подбирается специальная ортопедическая обувь.
Хирургические вмешательства. Хороший функциональный и косметический результат дают операции по удлинению конечностей, которые выполняются в несколько этапов. Также оперативная помощь показана для устранения крупных экзостозов, ликвидации суставных контрактур, коррекции стеноза спинномозгового канала.
Реабилитация. Больным с хондродисплазиями назначаются индивидуальные курсы лечебной физкультуры, механотерапии, специального массажа. Для уменьшения мышечного напряжения полезны физиотерапевтические процедуры.

Среди хондродисплазий есть летальные варианты, приводящие к гибели плода во внутриутробном периоде или ранней смерти ребенка, и мягкие формы, при которых возможна успешная реабилитация и социализация пациентов. Большое значение для улучшения прогноза имеет своевременная помощь хирургов-ортопедов, всесторонняя реабилитация. Учитывая генетические предпосылки заболевания, эффективные меры профилактики не разработаны.

2. Множественная эпифизарная хондродисплазия: особенности первичного эндопротезирования тазобедренного сустава// А.Ю. Милюков// Политравма. — 2017. — №3.

4. Экзостозная хондродисплазия взрослых (клиника, диагностика, хирургическое лечение)/ А.В. Балберкин. — 1994.

Современная диагностика низкорослости у детей

Статья посвящена проблеме диагностики задержки роста у детей. С целью изучения структуры и возрастно-половых особенностей нанизма обследовано 128 детей с задержкой роста. Выявлено, что только 30% детей имеют эндокринную природу задержки роста и 70% — неэн

The article deals with the diagnosis of growth retardation in children. Study of the structure, age and gender characteristics of growth retardation in children was conducted. 128 children with a diagnosis of growth retardation Were examined. It was revealed that only 30% of children have endocrine nature of growth retardation, and 70 % — non-endocrine form, 56% of them - constitutional growth retardation.

Проблема задержки роста у детей является одной из актуальных проблем современной педиатрии [1, 4, 5]. По данным популяционных исследований 3% детского населения Российской Федерации страдают низкорослостью [1, 2].

Причины задержки роста гетерогенны, в связи с чем необходимо проведение своевременного комплексного обследования для дифференциальной диагностики клинических вариантов, от правильного определения которых зависит дальнейшая тактика ведения больного [2, 3, 6].

Расширение современных возможностей диагностики эндокринных и неэндокринных причин низкорослости, расшифровка молекулярно-генетических основ гормональной регуляции роста ребенка позволяют установить этиологию у подавляющего числа детей с задержкой роста [6, 7].

Целью настоящего исследования было изучить структуру задержки роста у детей в возрастно-половом аспекте на основании применения современных методов диагностики.

Материалы и методы исследования

Обследовано 128 детей с диагнозом «задержка роста», находящихся в стационаре клиники пропедевтики детских болезней Клинической больницы им. С. Р. Миротворцева г. Саратова в период с 2014 по 2015 г. Мальчиков — 92 и девочек — 36. Возраст обследуемых составил от 1 до 17 лет.

В исследование не включались дети с задержкой роста, обусловленной генетическими и хромосомными заболеваниями, а также дети с тяжелой сопутствующей соматической патологией.

Методы исследования включали в себя: сбор жалоб и анамнестических данных с оценкой роста родителей пациента, комплексную оценку физического развития: антропометрию, подсчет показателей коэффициента стандартного отклонения (SDS) роста, индекса массы тела (ИМТ), SDSИМТ при помощи программы «Медицинский калькулятор Auxology». Половое развитие оценено соответственно стадиям по шкале Таннер, дополнительно у мальчиков проведена орхиометрия орхидометром Прадера с определением объема яичек. Костный возраст детей, а также его степень отставания от паспортного были определены при рентгенографии запястья кисти с помощью радиологического атласа (W. W. Greulich, S. I. Pyle, 1959). Лабораторные исследования включали в себя: определение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) сыворотки крови, базальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ), Т4 св, гонадотропинов (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон), тестостерона методом иммуноферментного анализа. Соматотропный гормон (СТГ) — стимулирующие пробы (клофелиновая и инсулиновая проба) проводились по строгим показаниям: SDS роста — 2 и более, отставание костного возраста на 2 года и более. Референсные значения: выброс СТГ более 10 нг/мл — отсутствие СТГ дефицита, СТГ от 7 до 10 нг/мл — парциальный дефицит, СТГ менее 7 нг/мл — тотальный дефицит СТГ. При подтвержденном диагнозе «СТГ-дефицит» пациентам проводились магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, а также молекулярно-генетическое исследование на панели custom Amliseq_HP (панель гипопитуитаризма).

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета программ XLStatistics, Version 4.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что задержка роста в 2,5 раза чаще встречалась у мальчиков во всех возрастных группах (72% — мальчики, 28% — девочки соответственно). Медиана возраста обращения составила 11 лет [9,8-11,7] у девочек, 12 лет [11,2-12,9] у мальчиков.

При оценке возраста обращения было выявлено, что 70% детей обратились за медицинской помощью в возрасте старше 10 лет, 24% — в 4-9 лет и 5,5% — в возрасте 1-3 лет. При оценке сроков начала видимого отставания в росте выявлено, что только у 13% задержка роста впервые была зафиксирована старше 10 лет, в то время как у 39% — с 1-3 лет, у 13% — от 4 до 6 лет, у 11% — от 7 до 10 лет, у 11% — с рождения. Анализ полученных данных указывает на преобладание детей с задержкой роста в старшей возрастной группе. Однако выявленное несоответствие сроков начала отставания в росте со средним возрастом обращения детей свидетельствует о низкой настороженности к проблеме задержки роста в младшем возрасте, несмотря на ежегодную диспансеризацию.

При оценке физического развития было отмечено, что SDS роста составлял у 25% детей -1,8/-2,0; у 55% пациентов -2,0/-3,0; и 20% больных имели SDS роста ниже -3,0. Медиана SDS роста составила -2,3 (min -1,8, max -4,6). По показателям SDSИМТ 53% имели нормальные показатели веса, у 34% — отмечено пониженное питание, 8% — избыток массы тела и у 5% — ожирение 1 ст.

При оценке полового развития было выявлено, что 78% детей вступили в возраст пубертата. Однако 16% из них имели сочетание задержки роста и полового развития, причем у мальчиков подобное нарушение встречалось в 7 раз чаще.

При оценке костного возраста детей было отмечено, что у 37% — костный возраст отставал от паспортного менее чем на 2 года, у 13% костный возраст отставал на 2-3 года, у 34% — более чем на 3 года. У 16% обследуемых детей костный возраст соответствовал паспортному, в данной подгруппе в 3% случаев имелась семейная отягощенность по низкорослости.

Следуя алгоритму обследования, всем детям была проведена оценка функции щитовидной железы и половых желез. Результаты гормонального профиля позволили исключить гипотиреоз и первичный гипогонадизм как причины эндокринно-зависимой задержки роста.

По стандарту обследования 48 детям с выраженным отставанием костного возраста от паспортного, а также по показателям SDS роста -2 и более были проведены СТГ-стимулирующие тесты для выявления дефицита гормона роста. По результатам обследования 33% больных имели тотальный дефицит гормона роста, у 46% детей выброс СТГ соответствовал парциальному дефициту, 21% детей имели выброс СТГ выше 10 нг/мл, что исключало диагноз СТГ-дефицит.

38 детям с подтвержденным диагнозом «СТГ-дефицит» была проведена МРТ головного мозга с целью исключения органических причин нарушения секреции гормона роста. У 4 детей были выявлены структурные изменения гипофизарной области в виде гипоплазии гипофиза, септооптической дисплазии, аплазии межжелудочковой перегородки, аденомы и микроаденомы гипофиза.

Следуя алгоритму обследования, детям с подтвержденным СТГ-дефицитом (n = 38), с целью выявления генетических дефектов — как причины нарушения функции гипофиза, было проведено молекулярно-генетическое обследование методом параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) на панели custom Amliseq_HP. Данная панель охватывает 45 400 пар оснований генов (95,6%), ответственных за развитие гипопитуитаризма. У 4 обследуемых детей были выявлены известные гемизиготные мутации генов, описанные при задержке роста: p. L139R в гене GLI2, p. D310V в гене IGSF1, p. S4R в гене GNRHR, p. S241Y в гене SPRY4.

В ходе обследования группы детей с подтвержденным СТГ-дефицитом (n = 38) достоверной связи между структурными изменениями гипоталамо-гипофизарной области и генетическими дефектами не было выявлено.

Таким образом, результаты комплексного обследования позволили установить структуру и этиологию задержки роста у детей.

Выводы

В структуре низкорослости СТГ-дефицит составил 30%, конституциональная задержка роста — 56%, конституциональная задержка роста и пубертата — 12% и семейная низкорослость — 2%.
Выявлены половые различия: у мальчиков низкорослость встречалась в 2,5 раза чаще, чем у девочек, и в 7 раз чаще сочеталась с задержкой пубертата.
Установлено несоответствие сроков начала отставания в росте со средним возрастом обращения детей, что свидетельствует о позднем обращении и низкой настороженности к проблеме задержки роста в младшей возрастной группе, несмотря на ежегодную диспансеризацию.
Применение современных методов обследования позволяет уточнять этиологию различных вариантов низкорослости у детей в подавляющем числе случаев.

Литература

Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М.: ИндексПринт. 1998.
Касаткина Э. П. Задержка роста у детей: дифференциальная диагностика и лечение: метод, рекомендации / М., 2003.
Вельтищев Ю. Е. Рост ребенка: закономерности, отклонения, патология и превентивная терапия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1994. Прилож. 80.
Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. 2002.
Кравец Е. Б. Особенности психологической адаптации детей и подростков с низкорослостью // Российский педиатрический журнал. 2001. № 4. С. 17-20.
Петеркова В. А., Касаткина Э. П. Задержка роста у детей. Дифференциальная диагностика и лечение, методическое пособие. М.: ИМА-пресс. 2009.
Кучумова О. В. Факторы риска и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей. Авторефер. дис. … канд. мед. наук. 2008.

Н. Ю. Филина 1 , доктор медицинских наук
Н. В. Болотова, доктор медицинских наук, профессор
К. А. Назаренко

ФГБОУ ВО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

Читайте также: