Поражение глаз при болезни von Hippel-Lindau (VHL)
Добавил пользователь Alex Обновлено: 14.12.2024
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия
Отделение хирургии пороков сердца Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва, Россия
Медико-генетический центр «Геномед», Москва, Россия
Отделение хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН
Лаборатория электронной микроскопии и иммуногистохимии Централизованного патологоанатомического отделения ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" Минздравсоцразвития России
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и миелолипома надпочечника, ассоциированные с болезнью Гиппеля—Линдау 2-го типа
Болезнь Гиппеля—Линдау (Von Hippel—Lindau syndrome — VHL) — это наследственное заболевание, связанное с делециями и мутациями в гене Va184Leu (VHL tumour suppressor gene) [1]. Частота данного заболевания составляет 1 случай на 36 000—39 000 человек [2]. VHL имеет вариабельный фенотип, который наиболее часто проявляется в виде гемангиобластомы сетчатки, почечно-клеточной карциномы, эндокринных заболеваний надпочечников и поджелудочной железы [3].
По классификации ВОЗ выделяют VHL 1-го и 2-го типов [2]:
1. VHL 1-го типа: ретинальная ангиома, гемангиобластома, почечно-клеточная карцинома. Данный тип встречается в 83% всех случаев болезни Гиппеля—Линдау [4].
2А — ангиома сетчатки, гемангиобластома и феохромоцитома;
2В — ангиома сетчатки, почечно-клеточная карцинома и феохромоцитома;
2С — только феохромоцитома.
VHL в сочетании с феохромоцитомой встречается только в 17% случаев [4].
Опухоли поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау довольно редки и представлены нейроэндокринными поражениями, а также кистозными образованиями (простая киста, серозная цистаденома) [3].
Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с эндокринными заболеваниями поджелудочной железы наблюдается в 5—10% случаев [2, 5, 6]. Как правило, это нейроэндокринные опухоли (NET), дисплазия островков Лангерганса и дуктулоинсулярные комплексы [7].
Эндокринные опухоли поджелудочной железы чаще всего светлоклеточные (60% наблюдений), с формированием солидных и железистых структур. При этом в строме опухоли определяются тонкостенные кровеносные сосуды с периваскулярными кровоизлияниями и пучками коллагеновых волокон [8, 9]. Данная гистологическая картина очень напоминает метастаз почечно-клеточной карциномы. Однако в отличие от почечно-клеточного рака также можно увидеть трабекулярные и гирляндоподобные структуры, характерные для эндокринных опухолей.
Иногда в нейроэндокринных образованиях поджелудочной железы, ассоциированных с VHL, определяются многовакуольные клетки с большим количеством липидов. В таких случаях данные образования имитируют перстневидно-клеточный рак особенно при пункционной биопсии поджелудочной железы [1, 10].
Иммуногистохимическое исследование в клетках NET выявляет положительную экспрессию хромогранина, А и синаптофизина [8]. 22% NET при болезни Гиппеля—Линдау негативны к хромогранину А, 17% — очагово-позитивны [6].
Известно, что 35% NET имеют очаговую реакцию к панкреатическим полипептидам, соматостатину, инсулину или глюкагону [9]. В отличие от синдрома множественных неоплазий 1-го типа важной особенностью является положительная реакция к ингибину [1]. Сильная коэкспрессия HIF-1-α, cyclinD1, CA9 и VEGF с отрицательной реакцией к инсулину и глюкагону позволяет отличить нормальные и опухолевые островки Лангерганса в случаях VHL [11].
При молекулярно-генетическом исследовании (флюоресцентная in situ гибридизация) определяется аллельная делеция 2-й копии VHL-гена [9].
Большинство нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы при болезни Гиппеля—Линдау доброкачественны и имеют первую степень дифференцировки (2 митоза и менее на 10 HPF, индекс Ki-67 ≤2%). Вместе с тем для данной патологии существует 3 дополнительных критерия оценки потенциала злокачественности по Blansfield [3]:
1) размер опухоли 3 см и более в диаметре;
2) мутация в экзоне 3;
3) увеличение опухоли в размере в 2 раза и более за 500 дней.
Если данные критерии отсутствуют, больной с NET поджелудочной железы при VHL наблюдается каждые 2—3 года, при этом оперативное лечение не проводится. Если есть хотя бы один из указанных критериев, больной наблюдается каждые 6 мес — 1 год. При наличии 2 или 3 критериев необходима операция, так как есть риск малигнизации опухоли [3]. Некоторые авторы предлагают при размере образования 2 см в диаметре выполнять энуклеацию опухоли, при размере 3 см — резекцию поджелудочной железы, более 3 см в диаметре — панкреатодуоденальную резекцию [6].
В литературе встретился только один случай ассоциации болезни Гиппеля—Линдау с миелолипомой [12]. Известно, что эта доброкачественная опухоль неизвестной этиологии составляет 2,5% всех первичных опухолей надпочечника и, возможно, развивается в результате эндокринного дисбаланса [2, 13, 14]. В литературе описано 6 случаев сочетания миелолипомы с аденомой коры надпочечников [13, 14]. При этом опухоль состоит из двух клеточных элементов: светлых и эозинофильных клеток аденомы надпочечника, формирующих альвеолярные структуры. Среди этих клеток определяются участки хорошо отграниченной жировой ткани, смешанной с рассеянными островками элементов костного мозга эритробластами, клетками миелоидного и лимфоидного ряда [14]. Случаи сочетания миелолипомы и феохромоцитомы надпочечника в отечественной и зарубежной литературе нами не встретились.
Приводим собственное наблюдение нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы и миелолипомы надпочечника, ассоциированной с VHL 2-го типа.
Больная 44 лет поступила в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» 14.05.15 с жалобами на сердцебиение, слабость, потливость, головокружение, затруднение дыхания.
В анамнезе дважды оперирована по поводу феохромоцитомы: в 1987 г. выполнена субтотальная адреналэктомия справа, в 1995 г. — субтотальная адреналэктомия слева. Гистологически оба раза была диагностирована доброкачественная феохромоцитома. Племянник больной оперирован по поводу двусторонней феохромоцитомы в возрасте 11 и 17 лет. Сын оперирован в марте 2015 г. также по поводу феохромоцитомы.
При компьютерном томографическом исследовании в январе 2014 г. у пациентки выявлены образования в проекции левого надпочечника и тела поджелудочной железы.
В июле 2014 г. в ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» больной выполнена энуклеация опухоли головки поджелудочной железы с удалением образования забрюшинного пространства слева. Согласно протоколу операции, опухоль забрюшинного пространства 3 см в диаметре располагалась медиальнее левой почки, между нижним краем тела поджелудочной железы, левой почечной артерией и левой почечной веной. При интраоперационном УЗИ опухоль головки поджелудочной железы имела размер 1,5×1×1 см.
В марте 2015 г. выявлено новое образование в задних отделах головки поджелудочной железы. При УЗИ по заднемедиальному краю культи головки поджелудочной железы определялось гипоэхогенное слабо васкуляризированное образование размером 3,7×2 см с неровными контурами. ПЭТ-КТ в области резекции головки поджелудочной железы показала метаболически активное образование размером 2,6×2,2 см.
25.05.15 больной выполнена панкреатодуоденальная резекция. Во время операции при интраоперационном УЗИ в задненижних отделах головки поджелудочной железы обнаружено гипоэхогенное образование до 2 см в максимальном измерении.
При макроскопическом исследовании материала после первой операции образование поджелудочной железы было неправильной формы, бурого цвета, плотное, размером 2,5×1,5×1,3 см. Опухоль забрюшинного пространства (5×3×2 см) на разрезе имела вид ткани надпочечника с визуализацией коркового слоя в виде узкой полоски. В центральных отделах образование надпочечника было представлено тканью серо-розового цвета с очаговым кровоизлиянием. В материале после второй операции в головке поджелудочной железы выявлено четко отграниченное образование серовато-бурого цвета размером 1,8×1×1 см плотной консистенции.
При гистологическом исследовании опухоли поджелудочной железы в обоих случаях обнаружено инкапсулированное образование, состоящее из мономорфных клеток с хорошо развитой светлой цитоплазмой, образующих тубулярные, гирляндоподобные и трабекулярные структуры без митотической активности и признаков лимфоваскулярной инвазии (рис. 1, а). В некоторых участках клетки опухоли напоминали перстневидные или имели многовакуольную цитоплазму. В строме образования определялись пучки коллагеновых волокон с большим количеством кровеносных сосудов с тонкими стенками неправильной формы. В клетках опухоли отмечалась PAS-негативная реакция, при окраске по Гримелиусу очагово выявлялись аргирофильные гранулы.
Рис. 1. Болезнь Гиппеля—Линдау. а — высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы состоит из светлых клеток, формирующих тубулярные и трабекулярные структуры; б — доброкачественная феохромоцитома левого надпочечника, светлые клетки мозгового слоя с умеренным ядерным полиморфизмом формируют железистые и альвеолярные структуры; в, г — на фоне феохромоцитомы участки миелолипомы надпочечника, жировая ткань с островками клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда; д — гемангиобластоподобные структуры среди клеток опухоли; е — клетки опухоли поджелудочной железы экспрессируют хромогранин А; а—д — окраска гематоксилином и эозином; е — иммуногистохимическое исследование; а, б, д, е — ×200; в — ×100; г — ×400.
При гистологическом исследовании образования забрюшинного пространства выявлена ткань надпочечника с гиперплазией и узловой перестройкой коркового слоя. В мозговом слое обнаружено образование, состоящее из двух компонентов. Первый компонент представлен светлыми клетками, формирующими трабекулярные и альвеолярные структуры (см. рис. 1, б). Определялись участки с умеренным ядерным полиморфизмом. Второй компонент в виде вкраплений представлен жировой тканью, смешанной с рассеянными островками мегакариоцитов, клеток эритроидного, миелоидного и лимфоидного ряда (см. рис. 1, в, г). Фигуры митоза, некротические изменения и признаки капсулярной и васкулярной инвазии в образовании надпочечника не определялись.
На границе коркового и мозгового слоя надпочечника обнаружены гемангиобластоподобные структуры с большим количеством мелких кровеносных сосудов капиллярного типа и стромальными вакуолизированными клетками со светлой цитоплазмой (см. рис. 1, д).
В светлоклеточном компоненте опухоли надпочечника отмечалась положительная реакция со следующими маркерами: хромогранином, А (см. рис. 1, е), синаптофизином, СD56, Ki-67 (менее 1%) и отрицательная реакция с RCC, CD10, СК18 и CK19.
Для хромосомного микроматричного анализа ткани опухоли поджелудочной железы из парафиновых блоков использована микроматрица Oncoscan («Affymetrix», США). Все этапы лабораторного исследования проведены в соответствии с протоколом производителя («Affymetrix», США). Анализ данных проводился с помощью программы ChAS, версия 3.0.
В результате исследования получен сигнал, соответствующий двум копиям гена VHL. Вне гена в исследуемом образце обнаружены множественные делеции и амплификации (рис. 2). Подобные профили были ранее описаны у пациентов с нейроэндокринными опухолями [15]. При этом делеций и амплификаций гена VHL обнаружено не было (рис. 3).
Рис. 2. Делеции и амплификации в образце опухоли поджелудочной железы.
Рис. 3. Ген VHL. Анализ покрытия гена маркерами указывает на отсутствие делеций и амплификаций (стрелкой указана локализация гена на 3-й хромосоме).
Белки, кодируемые геном VHL играют роль в кислородчувствительном пути, в стабильности и ориентации микротрубочек, супрессии опухоли, образовании ресничек, регуляции старения, цитокиновом сигнальном пути и сборке нормального внеклеточного фибронектинового матрикса [15].
С учетом клинических данных, результатов молекулярно-генетического исследования и иммунофенотипа было сделано заключение о болезни Гиппеля—Линдау 2-го типа с наличием высокодифференцированной опухоли поджелудочной железы, доброкачественной феохромоцитомы и миелолипомы надпочечника.
Заключение
Сочетание болезни Гиппеля—Линдау с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы и миелолипомой надпочечника наблюдается крайне редко. Для постановки диагноза необходимо комплексное клинико-морфологическое и молекулярно-генетическое обследование. В плане дифференциальной диагностики обязательны оценка потенциала злокачественности образований, а также исключение метастаза почечно-клеточной карциномы или перстневидно-клеточного рака.
Глазные болезни
Аденовирусный конъюнктивит (Adenovirus conjunctivitis) — это острое воспаление слизистой оболочки глаз (конъюнктивы). Его вызывают аденовирусы рода Mastadenovirus, который включает множество серотипов. У каждого из них есть свои особенности, поэтому инфекция может протекать в нескольких клинических вариантах. К наиболее характерным симптомам относятся отёк и покраснение конъюнктивы, слезотечение, зуд и отёк век.
Амблиопия — серьёзное ухудшение зрительных функций одного или обоих глаз, возникающее исключительно в раннем детстве. Оно связано с неадекватной или аномальной стимуляцией зрительной системы в период критического раннего развития зрения. Без своевременного адекватного лечения амблиопии возникают последствия, которые невозможно устранить.
Астенопия (от греч. asthenes — слабый и оps — глаз) — это зрительное переутомление, приводящее к ухудшению зрения и близорокусти.
Астигматизм в переводе с латинского означает отсутствие (фокусной) точки, зрение при астигматизме становится нечётким в результате искривления роговицы, реже - хрусталика.
Атрофия зрительного нерва — это истончение и разрушение нервных волокон зрительного нерва. Сопровождается ухудшением зрения и может привести к необратимой слепоте. Часто является симптомом других офтальмологических, неврологических и системных заболеваний.
Афакия (аphakia) — это отсутствие хрусталика (внутриглазной линзы) в глазном яблоке. При афакии ухудшается зрение, изображение предметов вблизи и вдали размывается и человек не может сфокусироваться.
Блефарит — это воспалительное заболевание век, которое в большинстве случаев носит хронический характер и проявляется в виде покраснения, зуда, шелушения и отёчности век.
Блефарохалазис (от греч. blepharochalasis — провисание век) — это повторяющиеся отёки век, которые приводят к опущению их верхнего края. Кожа век становится морщинистой, обесцвеченной, истончённой и пронизанной извилистыми сосудами.
Миопия — это заболевание, при котором невозможно сфокусироваться на расположенных вдали объектах, но при этом относительно чётко видны близко расположенные предметы.
Болезнь Беста — это редкое генетическое заболевание глаз, которое вызывает изменения в центральной области сетчатки. Долгое время протекает бессимптомно и со временем приводит к ухудшению остроты зрения, при этом страдает только центральное зрение. Лечение направлено на замедление развития болезни. При обнаружении заболевания все члены семьи пациента обязательно должны пройти обследование у офтальмолога.
Болезнь Гиппеля — Линдау (англ. Von Hippel — Lindau disease — VHL) — это врождённое сосудистое заболевание, при котором в сетчатке, центральной нервной системе, а также в некоторых внутренних органах и железах внутренней секреции появляются ангиоматозные образования — гемангиобластомы.
Вторичная катаракта - это помутнение задней капсулы хрусталика, которое может появиться после удаления катаракты и замены родного хрусталика на искусственный. Основная причина развития вторичной катаракты — это разрастание клеток эпителия на задней капсуле хрусталика после хирургического лечения катаракты. В большинстве случаев эта патология развивается не из-за халатности или непрофессионализма хирурга, а ввиду индивидуальных особенностей организма.
Гемианопсия — это частичная потеря поля зрения обоими глазами, обусловленная повреждением зрительной системы на разных уровнях: перекрёста зрительных трактов (хиазмы), зрительных путей или коры головного мозга. Это своего рода симптом, присущий разным по происхождению заболеваниям.
Гемофтальм — это проникновение крови в стекловидное тело или окружающие него пространства. Проявляется резким снижением зрения и появлением чёрной пелены перед глазом. Чаще возникает как осложнение основного заболевания, например диабетической ретинопатии.
Гетерофория (Heterophoria), или скрытое косоглазие — это состояние, при котором в состоянии покоя зрительная ось одного глаза отклоняется в сторону. Однако при появлении интересующего объекта глаз возвращается в нормальное положение.
Глаукома — это опасное прогрессирующее состояние, которое при бездействии неминуемо приводит к слепоте. На начальной стадии сопровождается только снижением качества зрения, периодическим туманом в поле зрения, чувством напряжения и постоянной сухости в глазах.
Дакриоаденит ("dakryon" — слеза + "aden" — железа + "itis" — суффикс, указывающий на воспалительный процесс) — это воспаление слёзной железы.
Дальнозоркость — это состояние глаза, при котором свет фокусируется за сетчаткой, а не на ней. При таком зрении близко расположенные предметы выглядят размыто, а объекты, расположенные вдали, — чётко, хотя и не всегда. В основном дальнозоркости подвержены дети. Она возникает из-за наследственных заболеваний, диабета и других причин. Если её не лечить, может развиться амблиопия и косоглазие.
Деструкцией стекловидного тела (ДСТ) называют нарушение нормальной структуры гелеобразной массы, которая наполняет глазное яблоко и появление в ней различных включений, помутнений, тяжей или уплотнений, которые тянут внутреннюю оболочку глаза — сетчатку.
Диабетическая ретинопатия — это наиболее тяжёлое осложнение сахарного диабета, которое связано с поражением сосудов сетчатки глаза. Сопровождается ухудшением чёткости зрения и появлением тёмных плавающих пятен, ощущением пелены перед глазами. Чаще всего приводит к снижению зрения и слепоте.
Иридоциклит — это воспаление радужки и реснитчатого тела глаза, сопровождающееся отёком век, изменением цвета радужки и другими симптомами. Может возникнуть в любом возрасте. Основная причина — вирусные и бактериальные инфекции. Без лечения может привести к снижению остроты зрения, развитию катаракты и глаукомы.
Катаракта — это нарушение прозрачности биологической линзы внутри глаза (хрусталика). Помутнение хрусталика снижает зрение, а при отсутствии лечения может привести к слепоте. Чтобы этого избежать, нужно уделить внимание профилактике катаракты, а в случае развития заболевания своевременно пройти диагностику и лечение.
Катаракта у детей — врождённое или приобретённое помутнение хрусталика, приводящее к лишению нормальной стимуляции сенсорной системы.
Кератит — группа воспалительных заболеваний, которые поражают роговицу (наружную, в норме прозрачную оболочку глаза), что сопровождается болью в глазах, их покраснением и слезотечением. Кератиты имеют разную природу, но все они могут привести к стойкому снижению зрения.
Кератоконус — это хроническое заболевание роговицы, при котором она теряет свою способность поддерживать сферическую форму, истончается, вытягивается, мутнеет и не выполняет природные функции. Оно развивается у молодых людей в период полового созревания по ряду причин, а также у других групп людей после операции на роговице.
Конъюнктивит — это воспаление слизистой оболочки глаза (конъюнктивы), вызванное аллергической реакций, бактериями, вирусами, травмой или попаданием в глаз инородного тела.
Косоглазие (страби́зм, от др.-греч. στρᾰβής — кривой, или гетеротропи́я, от др.-греч. ἕτερος — другой + др.-греч. τροπή, τροπά — поворот) — отклонение зрительных осей от направления на рассматриваемый объект, при котором нарушается скоординированная работа глаз и затрудняется фиксация обоих глаз на объекте зрения.
Лагофтальм — это офтальмологическое заболевание, при котором человек не может полностью сомкнуть веки. Сопровождается сухостью глаза, слезотечением и другими симптомами. Может привести к различным поражениям роговицы, потере зрения и даже глаза.
Макулодистрофия — это обширная группа хронических прогрессирующих заболеваний, при которых постепенно поражается центральная зона сетчатки. Сопровождается снижением центрального зрения. Развивается преимущественно у женщин старше 50 лет. При отсутствии лечения необратимо теряется центральное зрение на один глаз, а затем и на второй.
Мейбомит — это воспаление маленьких желёз, находящихся в толще век. Может возникнуть и у детей, и у взрослых, но чаще встречается у пожилых людей. Сопровождается временной нечёткостью зрения, покраснением, отёчностью и зудом в области век. Может привести к развитию синдрома сухого глаза, халязиону и другим осложнениям.
Неврит зрительного нерва (Optic neuritis) — это воспаление зрительного нерва, из-за которого резко снижается зрение, сужается его поле и нарушается восприятие цветов.
Ожог глаза (Ocular burns) — это травма, вызванная действием высокой температуры или агрессивных химических веществ: кислот, щелочей и спиртов. Также к повреждению глаза могут приводить ожоги расплавленными металлами, например оловом.
Отслойка сетчатки — это офтальмологическое заболевание, при котором сетчатка отделяется от нижележащих оболочек глазного яблока. Без своевременного и правильного лечения патология приводит к слепоте.
Периферическая дистрофия сетчатки — это патологический процесс, протекающий на периферии глазного дна, который может привести к отслойке сетчатки. Это нарушение является скрытой угрозой здоровью глаз, так как при нём симптомы практически полностью отсутствуют. Особое внимание данной патологии стоит уделять при беременности.
Пресбиопия — это естественный процесс, при котором снижается амплитуда аккомодации, т. е. адаптации глаза. Является прогрессирующим состоянием. Сопровождается ухудшением зрения вблизи и желанием отодвинуть предмет подальше, чтобы его разглядеть. Чаще всего развивается у людей старше 40 лет, а также у программистов, ювелиров, писателей и др. Без лечения может привести к макулодистрофии.
Птоз века (блефароптоз) — это низкое расположение верхнего века, которое уменьшает поле зрения и/или полностью нарушает зрение с изменённой стороны. Может быть односторонним и двусторонним. При длительном течении у взрослых приводит к головным болям, у детей — к амблиопии.
Разрыв сетчатки — это повреждение тонкой внутренней светочувствительной оболочки глаза, которая создаёт зрение. В большинстве случаев он возникает, когда стекловидное тело истончено или плотно крепится к сетчатке и при отслойке тянет её участок.
Ретинопатия недоношенных — это тяжёлое заболевание глаз, при котором у недоношенных детей нарушается рост сосудов сетчатки. Чаще всего болезнь завершается самостоятельно, без критических изменений на глазном дне. Но иногда она может привести к необратимой слепотой.
Синдром сухого глаза — это воспаление, при котором слёзная плёнка изменяется по своему химическому и количественному составу. Проявляется жжением, чувством рези и инородного тела в глазах и другими симптомами, при этом на саму сухость глаз пациенты жалуются редко. Без лечения синдром может привести к временному ухудшению зрения, изъязвлению и перфорации роговицы.
Склерит (sclerite) — это болезненное, деструктивное воспалительное заболевание склеры (белой, непрозрачной части наружной оболочки глаза), которое часто сопровождается болью и покраснением глаз. Склерит отличается упорным, длительным течением: болезнь может быть активна в течение нескольких месяцев или лет, прежде чем перейти в длительную ремиссию. При этом появляется множество симптомов, которые тяжело поддаются медикаментозной коррекции, и могут возникать рецидивы.
Травма глаза — это повреждение глазного яблока и окружающих тканей после внешнего воздействия. Сопровождается временным или постоянным нарушением зрения. Несвоевременное обращение к офтальмологу после травмы может серьёзно повлиять на качество жизни.
Тромбоз вен сетчатки (retinal vein occlusion) — это острое состояние, при котором нарушается отток крови по центральной вене сетчатки или одной из её ветвей. При заболевании обычно один глаз начинает хуже видеть. Это происходит безболезненно и внезапно: за несколько часов, реже — дней. В запущенных случаях пациент может полностью потерять зрение и стать инвалидом.
Увеит — это внутриглазное воспаление, вовлекающее в процесс сосудистую оболочку глаза. Часто возникает у молодых пациентов. Заболеванию характерны частые рецидивы, продолжительное лечение. В случае несвоевременного обращения к врачу и развития тяжёлых осложнений, таких как вторичная глаукома и отслойка сетчатки, болезнь приводит к инвалидизации.
ушиб глаза — это закрытое повреждение глазного яблока, которое возникает при внезапном силовом воздействии на него или на окружающие его участки. Но иногда травма может обернуться серьёзными проблемами вплоть до слепоты. Всё зависит от степени поражения глаза и начала комплексного лечения.
Халязион — это хроническое воспаление хряща века. Сопровождается появлением небольшого образования в форме горошины на краю века, иногда наблюдается покраснение или отёк. Часто его ошибочно принимают за ячмень. Оно не опасно для жизни и обычно не приводит к тяжёлым последствиям, хотя иногда может стать причиной развития астигматизма и других осложнений.
Эндофтальмит — это тяжёлое воспаление внутри глазного яблока, вызванное проникновением бактерий, грибков, паразитов или иной причиной. Может привести к потере зрения и самого глаза. Требует незамедлительного лечения и регулярного наблюдения.
Эрозия роговицы — это повреждение верхнего слоя роговицы, в ходе которого он отделяется от нижележащего слоя, в результате чего образуется ссадина. Чаще всего причиной эрозии становятся бытовые ситуации, например, когда в глаз попадает волос, ветка или инородное тело, которое при моргании оставляет царапину. Эрозия роговицы сопровождается резкой болью, слезотечением и желанием зажмурить глаза.
Язва роговицы — это разрыв и расплавление слоёв роговицы, защищающей глаз. Она может возникнуть в любом возрасте в связи с травмой, проникновением инфекции и другими причинами. Без своевременного лечения приводит к снижению зрения.
Ячмень (hordeolum, stye) — это красная болезненная шишка, которая образуется на веке или внутри него у края ресниц. Может выглядеть как прыщик.
Болезнь Гиппеля-Линдау ( Цереброретинальный ангиоматоз )
Болезнь Гиппеля-Линдау — аутосомно-доминантная генная патология, обуславливающая развитие в организме целого ряда полиморфных опухолей. Наиболее часто это ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитомы, новообразования почек и поджелудочной железы. Иногда проявлением заболевания выступает единичный опухолевый процесс. Диагноз верифицируется после неврологического и офтальмологического обследований, проведения КТ или МРТ головного мозга и позвоночника, УЗИ или КТ почек, поджелудочной железы, надпочечников, генетической диагностики. Лечение состоит в раннем выявлении и удалении появляющихся опухолевых образований.
МКБ-10
Общие сведения
Болезнь встречается с частотой 1 случай на 36 тыс. чел. Отличается большим полиморфизмом и различной локализацией возникающих опухолей. Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии. Гемангиобластомы мозжечка по различным данным наблюдаются в 35-70% случаев, новообразования и кисты почек — у 25% больных, поражение поджелудочной железы — у 24%, феохромоцитома — у 7%. По причине большой вариабельности новообразований пациенты, имеющие болезнь Гиппеля-Линдау, нуждаются в совместной курации специалистов в области офтальмологии, неврологии, онкологии, урологии, гастроэнтерологии, эндокринологии.
Причины болезни Гиппеля-Линдау
Болезнь Гиппеля-Линдау является генной патологией. Примерно в 80% случаев она наследуется аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью гена. Еще в 20% случаев болезнь Гиппеля-Линдау возникает вследствие новых мутаций. Аберрации затрагивают расположенный в 3-ей хромосоме участок р25-26, а именно ген VHL, который играет роль супрессора, подавляющего рост новообразований. На сегодняшний день известно около 140 мутаций данного гена.
В результате недостаточной онкосупрессии происходит рост новообразований, преимущественно ангиоретикулом и гемангиобластом. Опухоли поражают мозжечок и сетчатку глаза, реже отмечаются внутримозговые опухоли полушарий, новообразования подкорковых структур и продолговатого мозга, еще реже — опухоли спинного мозга и периферических нервов. Из-за неполной проявленности генетических аберраций у некоторых пациентов может наблюдаться лишь один клинический признак болезни.
В соответствии с классификацией, болезнь Гиппеля-Линдау имеет 2 типа: без феохромоцитомы и с ее наличием. Второй тип подразделяется на варианты: 2А — с низким риском развития аденокарциномы почки, 2В — с высоким риском карциномы, 2С — наблюдается только феохромоцитома. При всех вариантах заболевания, кроме 2С, возможно наличие гемангиобластом ЦНС и ангиом сетчатки.
Симптомы болезни Гиппеля-Линдау
Дебют неврологических проявлений обычно приходится на 3-4-е десятилетия жизни. В детском возрасте болезнь Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует субарахноидальным кровоизлиянием.
Поражение ЦНС. Наиболее часто источником первичных симптомов выступают церебеллярные кисты (кисты мозжечка). Они манифестируют общемозговыми симптомами (диффузными головными болями, тошнотой без связи с приемом пищи, рвотой, шумом в ушах), обусловленными повышением внутричерепного давления. К первым признакам также относятся эпиприступы, они могут быть генерализованными либо фокальными. Со временем проявляются признаки поражения мозжечка, формирующие симптомокомплекс мозжечковой атаксии: статическая и динамическая дискоординация, адиадохокинез, гиперметрия и асинергия, интенционный тремор, миодистония. По мере роста церебеллярного новообразования возникает смещение и сдавление мозгового ствола, сопровождающееся стволовыми симптомами, в первую очередь, расстройством глотания, диплопией, дизартрией. Спинальные опухоли (чаще ангиоретикуломы) проявляются корешковыми синдромами, выпадением глубоких видов чувствительности, отсутствием сухожильных рефлексов. В 80% случаев спинальной патологии отмечается клиника, сходная с сирингомиелией. Возможна картина полного поражения поперечника спинного мозга.
Поражение глаз на ранних стадиях диагностируются лишь при офтальмоскопии. После 8 лет появляются жалобы на туманность изображения и его искажение (метаморфопсии). У половины пациентов выявляется поражение обоих глаз. Увеличивающиеся со временем ангиомы сетчатки приводят к расстройству кровообращения в ее сосудах, ишемии и кистозной дегенерации. В поздней стадии возможны увеит, катаракта, отслойка сетчатки, глаукома, гемофтальм.
Поражение почек в 60-90% случаев представлено кистами, в 45% случаев — ренальноклеточной карциномой. Как правило, почечная карцинома клинически дебютирует в возрасте от 40 до 50 лет у больных, которые ранее уже лечились по поводу новообразований. В половине случаев на момент диагностирования карциномы выявляются ее метастазы. Сочетание поликистоза почек с ангиоматозом сетчатки более характерно, чем его комбинация с церебральными ангиомами. У 35% пациентов, имеющих болезнь Гиппеля-Линдау, поликистоз диагностируется посмертно. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.
Феохромоцитома почти в половине случаев имеет двусторонний характер. Может выступать единственным клиническим проявлением болезни. В сочетании с почечной карциномой наблюдается довольно редко.
Поражение поджелудочной железы от 30 до 72% составляют ее кисты. Кисты поджелудочной железы носят доброкачественный характер и редко приводят к клинически значимой ферментативной недостаточности панкреас. Хотя известны случаи полного замещения кистой нормальных тканей железы с развитием сахарного диабета.
Диагностика болезни Гиппеля-Линдау
Полная верификация диагноза осуществляется коллегиально неврологом, офтальмологом и генетиком при участии других врачей: онколога, эндокринолога, уролога, гастроэнтеролога.
На начальном этапе проводят полный неврологический и офтальмологический осмотр. С целью выявления церебеллярных образований назначают КТ или МРТ головного мозга. Для обнаружения опухолей другой локализации необходимо УЗИ или КТ почек, УЗИ поджелудочной железы или ее МРТ, МРТ позвоночника, КТ надпочечников. Проводится анализ уровня катехоламинов и ферментов поджелудочной железы. ДНК-диагностика направлена на выявление мутаций в VHL-гене.
Предполагать и исключать болезнь Гиппеля-Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза. В начальной стадии офтальмоскопия может определять одиночную ангиому сетчатки с дилатацией питающих ее сосудов, впоследствии ангиомы становятся множественными, характерны аневризмы и змееобразная извитость сосудов. Диагностировать самые ранние изменения сосудов сетчатки и стертые формы позволяет флюоресцентная ангиография сетчатки. С ее помощью можно дифференцировать изменения сетчатки, сопровождающие болезнь Гиппеля-Линдау, от другой офтальмологической патологии: ретинопатий, ритинита, ретинобластомы, нейропатии зрительного нерва и пр. Уточнение диагноза возможно при помощи лазерной томографии сетчатки.
Лечение и прогноз болезни Гиппеля-Линдау
Сегодня болезнь Гиппеля-Линдау имеет лишь симптоматическое лечение. Оно направлено на ликвидацию возникающих опухолевых образований. Для как можно более раннего выявления опухолей рекомендовано наблюдение и ежегодное обследование пациентов.
Ранние стадии ангиоматоза сетчатки являются показанием к фокусной лучевой терапии, однако через год после ее проведения может возникнуть радиационная ретинопатия. В отношении ангиом небольшого размера возможна лазерная коагуляция, диатермокоагуляция, при больших образованиях — транссклеральная криопексия. Если болезнь Гиппеля-Линдау сопровождается новообразованиями ЦНС, необходима консультация нейрохирурга.
Возможно хирургическое удаление опухоли мозжечка, полушарий мозга, зрительного нерва. Описаны случаи применения стереотаксической хирургии. При диагностировании почечной карциномы производится частичная нефрэктомия, при выявлении феохромоцитомы — ее удаление. Хирургическое лечение доброкачественных новообразований поджелудочной железы показано при увеличении их размеров свыше 2-3 см.
Без проведения лечения заболевание приводит к слепоте вследствие прогрессирующего ангиоматоза сетчатки и к летальному исходу вследствие развития опухолей церебральной и соматической локализации. При наблюдении и лечении пациенты доживают в среднем до 40-50-летнего возраста. Половина летальных исходов обусловлена гемангиобластомами ЦНС. На ранних стадиях радикальное удаление этих опухолей удается у большинства больных, однако новообразования склонны рецидивировать в среднем через 6 лет после их удаления.
Болезнь Гиппеля-Линдау: гемангиобластома сетчатки
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
Содержание
- Гемангиобластома центральной нервной системы
- Гемангиобластома сетчатки
- Светлоклеточный почечно-клеточный рак
- Феохромоцитома
- Опухоли эндолимфатического мешка среднего уха
- Серозная цистаденома и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы
- Папиллярная цистаденома придатка яичка и широкой связки матки
Молекулярная биология болезни Гиппеля-Линдау
Ген фон Гиппеля-Линдау (VHL) был картирован на хромосоме 3p25 и клонирован в начале 1990-х, а дальнейшие исследования в понимании функции гена VHL продолжались в течение следующих 20 лет. Продукт этого гена, белок VHL, действует как супрессор опухолей. Как и в случае с патогенными вариантами некоторых других генов-супрессоров опухолей (например, гена ретинобластомы 1, RB1), модель «двух ударов» была подтверждена для БГЛ, при которой вариант потери функции зародышевой линии инактивирует одну копию VHL-гена во всех клетках. Для развития опухолей, связанных с VHL, должна произойти потеря экспрессии второго нормального аллеля либо из-за соматических изменений, либо из-за делеции второго аллеля, либо из-за гиперметилирования его промотора. При спорадическом почечно-клеточном раке инактивация VHL за счет соматических изменений обоих аллелей очень распространена.
За последние два десятилетия были достигнуты значительные успехи в понимании биологии, лежащей в основе формирования опухолей, связанных с VHL. Белок VHL образует стабильный комплекс с несколькими другими белками, включая элонгины В и С, а также куллин 2. Этот комплекс нацелен на несколько белков для протеасомной деградации, тем самым регулируя их уровни внутри клетки. Компонент VHL этого комплекса функционирует как убиквитинлигаза E3 для молекул-мишеней. После связывания с комплексом VHL молекулы-мишени ковалентно связываются с убиквитином, облегчая деградацию протеасомой.
В дополнение к своей функции убиквитинлигазы E3, VHL выполняет несколько других важных клеточных функций, включая поддержание первичной реснички, регуляцию цитокинеза, контроль функции микротрубочек, целостность внеклеточного матрикса и регуляцию клеточного цикла. Патогенные варианты гена VHL также связаны с врожденными формами истинной полицитемии.
Клиническая картина капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Капиллярные гемангиобластомы сетчатки обычно локализуются либо в периферической части сетчатки, либо в юкстапапиллярной области. Потеря зрения при капиллярных гемангиобластомах сетчатки обычно вызывается экссудацией из опухоли, вызывающей отек сетчатки, или тракционными эффектами, при которых глиальная пролиферация на поверхности опухоли вызывает стрии и деформацию сетчатки. Кроме того, капиллярные гемангиобластомы сетчатки могут кровоизлиять, что приводит к отслойке сетчатки, глаукоме и потере зрения.
Капиллярные гемангиобластомы сетчатки обнаруживаются у 70% пациентов с БГЛ к возрасту 60 лет; они часто многоочаговые и двусторонние. По сравнению с пациентами со спорадическими гемангиобластомами сетчатки пациенты с БГЛ намного моложе и чаще имеют множественные поражения. В одной серии из 31 пациента с БГЛ и 37 пациентов без неё пациенты с БГЛ были моложе (18 лет против 36 лет соответственно), имели в среднем четыре опухоли и были более склонны к развитию новых опухолей, чем пациенты без заболевания. заболевание.
В исследовании 890 пациентов с БГЛ у 335 пациентов была капиллярная гемангиобластома сетчатки как минимум в одном глазу. Поражения были обнаружены односторонне у 42% и двусторонне у 58% пострадавших пациентов. Корреляции между возрастом, полом и латеральностью поражения выявлено не было. Из вовлеченных глаз 87% имели опухоли, которые можно было визуализировать индивидуально; из них опухоли обычно обнаруживались только в периферической части сетчатки (85%) и реже в юкстапапиллярной области (15%). Количество опухолей на периферии в среднем составляло 2,5+/-1,8 на глаз, при этом 25% глаз имели поражение более одного квадранта сетчатки. Оценка взаимосвязи генотип-фенотип при капиллярной гемангиобластоме сетчатки показала, что у 15% людей с вариантами, которые приводят к полной потере белка VHL, развилась гемангиобластома по сравнению с общей распространенностью в популяции пациентов 37%. Было обнаружено, что риск потери зрения увеличивается с возрастом, хотя количество опухолей существенно не увеличивается в зависимости от возраста.
Как и в случае с кажущимися спорадическими гемангиобластомами центральной нервной системы (ЦНС), любой пациент с капиллярной гемангиобластомой сетчатки (особенно в возрасте до 40 лет) должен пройти генетическое тестирование зародышевой линии на наличие патогенных вариантов гена VHL.
Рутинное наблюдение за капиллярной гемангиобластомой сетчатки рекомендуется для пациентов с заболеванием VHL из-за его высокой частоты. Частое появление таких поражений в детстве делает важным инициировать офтальмологическое наблюдение в педиатрической популяции после постановки диагноза, и это является одной из причин, по которой рекомендуется генетическое тестирование на патогенные варианты гена VHL у детей раннего возраста.
Диагностика капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Диагноз болезни (фон) Гиппеля-Линдау (БГЛ) обычно устанавливается путем обнаружения зародышевого патогенного (обычно с потерей функции) варианта гена VHL. Это чаще всего наблюдается у пациентов, которые проходят генетическое тестирование после того, как у них диагностировано одно проявление БГЛ, или у тех, кто проходит тестирование, потому что у их близких родственников диагностирована эта болезнь. Диагноз также может возникнуть, когда генетическое тестирование проводится по другой причине и неожиданно обнаруживает вторичный патогенный вариант VHL. В редких случаях у пациентов, у которых нет доступа к генетическому тестированию, диагноз болезни может быть основан на клинических критериях (например, у пациентов с одним поражением, связанным с БГЛ, и соответствующим семейным анамнезом, или у пациентов с множественными поражениями, связанными с БГЛ).
Пациентов с подозрением на БГЛ следует направлять в специализированные центры для оценки, генетического консультирования и окончательного диагноза с помощью генетического тестирования, даже если в семейном анамнезе нет этой болезни.
Пациентов следует направлять на соответствующую генетическую консультацию в сочетании с генетическим тестированием на патогенные варианты гена VHL. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу, и больные люди имеют 50-процентную вероятность передачи ассоциированного с болезнью варианта гена VHL каждому потомку. Учитывая разный возраст появления опухоли, большинство людей с БГЛ доживают до зрелого возраста и рожают детей в основном до постановки диагноза. Таким образом, нет ничего необычного в том, чтобы увидеть многопоколенческие родословные БГЛ со многими пораженными людьми, каждый из которых имеет несколько разные модели диагнозов опухолей и разный возраст начала заболевания.
Среди редких пациентов с соматическим мозаицизмом риск для потомства зависит от того, несет ли зародышевая ткань патогенный вариант, хотя это обычно не определяется клинически. Таким образом, пациенты с документально подтвержденным мозаицизмом должны быть проинформированы о том, что риск рождения больного ребенка может достигать 50% и что любой больной ребенок унаследует патогенный вариант в 100% своих клеток и потенциально будет иметь более тяжелые проявления болезни, чем мозаичный родитель.
Диагноз БГЛ у ребенка здоровых родителей может быть очень тревожным, и следует тщательно объяснить концепцию патогенных вариантов de novo или переменной экспрессивности (например, когда у родителя еще не была диагностирована опухоль, связанная с БГЛ). Никогда не следует предполагать, что здоровые родители отрицательны на патологический вариант гена VHL без прямого генетического тестирования. Родителей следует успокоить, а возможную вину смягчить, объяснив, что патогенный вариант de novo вряд ли может быть результатом какого-либо действия, имевшего место непосредственно перед беременностью или во время нее.
Растет обеспокоенность родителей относительно того, когда предоставлять информацию о диагнозе детям с положительным генетическим тестом на VHL. В общем, лучше всего передавать эту информацию в различных условиях по мере взросления ребенка, и родители могут получить помощь от медицинского работника при инициировании этих дискуссий.
Лечение капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Лечение капиллярной гемангиобластомы сетчатки требует, чтобы преимущества лечения были сбалансированы с потенциальными осложнениями, связанными с лечением. Данные о том, можно ли внимательно наблюдать за небольшими поражениями без специфического лечения, до тех пор, пока не появятся какие-либо признаки роста или симптомы, противоречивы. Некоторые группы рекомендуют лечить капиллярную гемангиобластому сетчатки сразу после обнаружения (чтобы предотвратить рост и осложнения), в то время как другие ждут некоторого изменения в размере, прежде чем начинать лечение. Для тех, кто начинает лечение, мы предлагаем лазерную фотокоагуляцию, а не другие методы лечения. Другие альтернативные варианты включают фотодинамическую терапию или лучевую терапию. Системная терапия белзутифаном является приемлемым вариантом для пациентов, которым противопоказана местная терапия из-за близости опухоли к зрительному нерву или множественных прогрессирующих поражений. Клинические испытания приветствуются, если таковые имеются.
Местная терапия. Лазерная фотокоагуляция эффективна более чем в 70% случаев, как правило, при однократном лечении и является предпочтительным методом лечения. Исключением является то, что гемангиобластомы зрительного нерва не следует лечить этими методами из-за вредных побочных эффектов на нормальную сетчатку. Фотодинамическая терапия также может рассматриваться как вариант лечения капиллярной гемангиобластомы сетчатки, хотя данные о ее эффективности ограничены. Внешняя лучевая терапия может быть использована в качестве терапии спасения, если другие методы оказались неэффективными.
Белзутифан, ингибитор индуцируемого гипоксией фактора-2альфа (HIF-2альфа), является вариантом лечения пациентов с капиллярными гемангиобластомами сетчатки, расположенными близко к зрительному нерву, или пациентов с множественными прогрессирующими гемангиобластомами; такие пациенты, как правило, не подходят для местной терапии. В исследовании фазы II белзутифан улучшил состояние во всех 16 глазах (100%) у 12 пациентов с подлежащими оценке гемангиобластомами сетчатки.
Экспериментальная терапия (антиангиогенные средства) - необходимы дальнейшие исследовательские исследования для лучшего понимания биологии исходной гемангиобластомной клетки и ее эндотелия, а также для разработки активной системной терапии. Несколько ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые препятствуют ангиогенезу, такие как сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб и ранибизумаб, продемонстрировали ограниченную эффективность при гемангиобластоме сетчатки.
Наблюдение за пациентами с капиллярной гемангиобластомы сетчатки
Заболеваемость и смертность у пациентов с болезнью (фон) Гиппеля-Линдау (БГЛ) значительно снизились благодаря лучшему пониманию естественного течения серьезных клинических проявлений заболевания, более совершенным методам визуализации и улучшениям в терапии. Наблюдение важно не только для выявления новых поражений на ранней стадии, но и для наблюдения за небольшими бессимптомными поражениями на предмет признаков прогрессирования.
Протоколы наблюдения сосредоточены на гемангиобластомах (включая капиллярные гемангиобластомы сетчатки), почечно-клеточном раке (ПКР), феохромоцитомах и аудиологическом исследовании, учитывая повышенный риск опухолей эндолимфатического мешка (ЭЛСТ) у пациентов с БГЛ. Рекомендации по наблюдению могут быть адаптированы к каждому пациенту с учетом текущего или предшествующего диагноза опухоли. Тем не менее, все люди с БГЛ, даже если в настоящее время они бессимптомны, должны понимать, что у них могут развиться проявления болезни, и им будет полезно следовать рекомендациям по эпиднадзору.
Несколько организаций предоставляют обновленные руководства по эпиднадзору, учитывающие современные методы визуализации и лабораторной диагностики. Международная группа клиницистов, занимающихся лечением детей с БГЛ, была созвана в 2016 году в рамках семинара Американской ассоциации исследований рака (AACR) по детской предрасположенности к раку. Группа рассмотрела как американские, так и европейские схемы по БГЛ и опубликовала рекомендации по эпиднадзору, которые предусматривали повышение интенсивности и более раннее начало скрининга. Эти рекомендации впоследствии были оценены консенсусной комиссией, сформированной Альянсом БГЛ, состоящей из клиницистов, занимающихся всеми областями знаний, связанных с лечением болезни, и представителей семинара AACR. Ниже приводится сводка этих рекомендаций.
Поражение глаз при болезни von Hippel-Lindau (VHL)
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)
Болезнь фон Гиппеля-Линдау является наследственным опухолевым синдромом, предполагающим развитие различных доброкачественных и злокачественных новообразований (гемангиобластома центральной нервной системы и сетчатки глаза, опухоль внутреннего уха, карцинома и кисты почек, феохромоцитома, нейроэндокринная опухоль и кисты поджелудочной железы, цистаденома придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин). Болезнь фон Гиппеля-Линдау - наиболее распространенная причина наследственного рака почки.
В 1895 г. Ю. фон Гиппель [1] описал пациента с ретинальной ангиомой, а в 1926 г. А. Линдау [2] — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом центральной нервной системы. Год спустя тот же автор обнаружил ассоциацию этих проявлений с почечными и панкреатическими кистами [3]. Термин «синдром von Hippel—Lindau» (VHL) был введен Мелмоном и Роузеном [4]. Этот синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [5] и обусловлен мутацией в участке 3p25/26, где локализован ген подавления роста опухоли VHL [6—8]. 23% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [9—13].
Ген VHL был идентифицирован в 1993 г. [8, 14]. Приблизительно у 20% пациентов выявляется делеция VHL-локуса в материнской или отцовской аллели [15, 16]. Герминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков, и его молекулярная масса равна приблизительно 28 кДa. Клетки с дефицитом pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), что приводит к перепроизводству HIF-зависимых продуктов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF). Это объясняет сильную васкуляризацию VHL-ассоциированных опухолей [17—19]. Таким образом, продукт мутированного гена VHL приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [20—28]. Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL в настоящее время остаются неизвестными (рис. 1). Рисунок 1. Комплекс VBC (VHL protein and Elongin B, C) и механизм его действия. а — Normoxic condition — нормальное давление кислорода; Ub — убиквитин; HIF — фактор, индуцирующий гипоксию; pVHL — VHL-протеин; α — элонгин C-связывающий домен pVHL; β — β-домен (субстратсвязывающий домен) pVHL; CUL2 — куллин-2, формирующий комплекс с элонгином-B, C и pVHL; б — мутация гена VHL и, как результат, отсутствие регуляции HIF, VEGF, PDGF и TGF-α; в — мутация гена VHL и отсутствие регуляции aPKC λ (атипичная протеинкиназа C) [29].
VHL-синдром характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромоцитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухолей внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны (табл. 1, 2).
Клинически заболевание делится на две группы. Тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации гена VHL и характеризуется полным фенотипом заболевания [поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха], но без феохромоцитомы. Тип 2, при котором развивается феохромоцитома (миссенс-мутации гена VHL может иметь и неполный фенотип [13, 37, 40]. Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2A) и высоким (тип 2B) риском развития рака почки, а также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой [35, 38, 41—43] (табл. 3).
Гемангиобластомы ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет [32, 45, 46]. VHL-ассоциированные гемангиобластомы выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические [47]. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение [19]. Исследование тканей ЦНС умерших пациентов помогло пониманию гистогенеза гемангиобластом [49]. Активация фактора, индуцирующего гипоксию 2-альфа (HIF 2-α) происходит в маленьких мезенхимальных опухолях и в мезенхимальном компоненте больших опухолей. Активация HIF 1-α наблюдается в эпителиальном компоненте. Это позволило предполагать, что поражение ЦНС при VHL-синдроме — длительный процесс гемангиобластической пролиферации и дифференцировки [50] (рис. 2). Рисунок 2. Гемангиобластома ЦНС.
Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом, среди них только у 14% обнаруживается полная делеция VHL [51, 52]. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения [53]. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию [32, 34, 54]. Недавние исследования [ 55, 56] показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 мес размер гемангиобластом не уменьшается (рис. 3). Рисунок 3. Ангиоматоз сетчатки.
У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты, так и рак почек [57—62]. Средний возраст манифестации — 37 лет. Для диагностики используют КТ и УЗИ [36, 63, 64]. Поскольку со`лидные раки могут содержать кистозные части (что затрудняет дифференцирование доброкачественных и злокачественных процессов с помощью визуализирующих методик), при отсутствии данных о метастазах лечение должно быть направлено на удаление этих образований по возможности с соблюдением принципа органосохраняющей операции. Это позволяет поддерживать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [58, 65]. Опухоли почек отличаются медленным ростом (3 см (по стандартам США) или 5 см (по стандартам Европы) [58, 60, 67, 68]. Некоторые авторы [69] сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50%) в среднем в течение 53 мес (диапазон 10—115 мес) и росте опухоли со скоростью 34 мм/год (диапазон 1—10,8 мм). «Золотым» стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. В настоящее время используются также альтернативные методы — криотерапия и радиочастотная аблация [70]. Последние методы могут повлиять на результат патоморфологического диагноза, хотя, по некоторым данным, патоморфологический диагноз после первого цикла криотерапии приблизительно в 91% случаев подтверждает результаты предварительной биопсии [71].
Феохромоцитома выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL [37]. У пациентов с очевидно спорадической феохромоцитомой в 3—11% случаев впоследствии выявляют мутацию VHL [10, 12, 13]. Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома [30, 72]. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние (синхронные или метахронные) [37, 73]. Вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются примерно в 30% случаев [37, 74—76]. Феохромоцитомы как часть синдрома VHL имеют исключительно норадреналиновый фенотип. Биохимические маркеры опухоли могут помочь отличить VHL-ассоциированные феохромоцитомы от феохромоцитом при синдроме МЭН 2-го типа [75]. Различия в биохимическом фенотипе при VHL-синдроме и МЭН 2-го типа связаны с различной экспрессией тирозингидроксилазы (TH) — лимитирующего фермента синтеза катехоламинов, и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT). У пациентов с синдромом VHL отмечена низкая экспрессия PNMT, преобразующей норадреналин в адреналин. Различия биохимического фенотипа также связаны с различиями хранения, транспорта и секреции катехоламинов [77]. МЭН 2-ассоциированные феохромоцитомы содержат более высокие концентрации катехоламинов из-за более выраженной экспрессии TH. VHL-ассоциированные феохромоцитомы, секретируют катехоламины непрерывно, тогда как при синдроме МЭН 2 отмечен эпизодический характер секреции. Это определяет и различия клинических проявлений двух синдромов. Например, пациенты с МЭН 2 чаще жалуются на кризовые подъемы АД [78]. Помимо генетических различий [26], регистрируется разная экспрессия эритропоэтина и его рецептора [79]. Кроме того, около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях. Низкая чувствительность некоторых радионуклидных методов визуализации может объясняться относительной нехваткой гранул хранения или уменьшенной экспрессией мембранного норадреналина или везикулярных моноаминных транспортеров [80]. Поэтому сцинтиграфия с 123 I-MIBG (метайодбензилгуанидином) часто не обнаруживает VHL-связанные надпочечниковые феохромоцитомы [81, 82]. ПЭТ с 6-18F-фтордопамином более чувствительный метод [36, 83]. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах редко встречаются при синдроме VHL [37, 74, 84—87]. Метастазы выявляются менее чем в 7% случаев [37]. К сожалению, в настоящее время нет четких признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественную от злокачественной феохромоцитомы, хотя уже известно, что герминальная мутация гена SDHB, является в этом отношении точным маркером [86—88]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Более 70% феохромоцитом у детей являются VHL-ассоциированными. Каждому пациенту с VHL-синдромом и подтвержденной феохромоцитомой до оперативного лечения необходимо проводить ПЭТ с 6-18F-фтордопамином или сцинтиграфию с 123 I-MIBG для выявления вненадпочечниковой феохромоцитомы или метастазов [89]. Лечение феохромоцитомы оперативное. В то же время 6-месячная терапия ингибиторами тирозинкиназы приводит к уменьшению опухоли на 21% и сокращению уровня норметанефринов и хромогранина А в плазме [90] (рис. 4). Рисунок 4. Двусторонняя феохромоцитома и поликистоз почек.
Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [48]. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение обычно не проводят; необходимо наблюдение [92].
У 35—75% пациентов с синдромом VHL имеются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [93—96]. По данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [95, 97, 98]. Из 633 пациентов с VHL-синдромом у 108 (17%) обнаруживались панкреатические эндокринные опухоли, и у 9 (8%) были выявлены метастазы [99]. Метастазирование более вероятно, если размеры опухоли превышают 3 см. У 78% пациентов с метастазами (7 из 9) мутация локализовалась в экзоне 3 гена VHL, и удвоение массы опухоли в среднем происходило за 337 дней. Таким пациентам необходимо оперативное лечение. Если размеры опухоли меньше 3 см, она растет медленно, а мутация локализована не в экзоне 3, то можно ограничиться наблюдением за пациентом. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — 35 лет. Панкреатические кисты встречаются у больных начиная с 15 лет и чаще являются бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. В таких случаях устанавливают желчный стент и/или назначают ферментные препараты.
Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [95, 100]. По данным последних исследований, смертность при панкреатических эндокринных опухолях составляет 6%. В 60% случаев при сцинтиграфии обнаруживают рецепторы соматостатина; злокачественные опухоли выявлялись в 58% случаев [101].
Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [102—104]. Эти опухоли практически не метастазируют [105]. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [106, 107]. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [108].
У 90% носителей мутации VHL к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома [45]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияет наличие гемангиобластом сетчатки и ЦНС, а также карциномы почки на поздних стадиях [31—33]. Таким образом, своевременное обследование и выявление патологии, ассоциированной с VHL-синдромом, является залогом успешного лечения и увеличения продолжительности жизни пациента (табл. 4).
Читайте также: