Предоперационная подготовка при туберкулезе. Комбинации препаратов при устойчивом туберкулезе
Добавил пользователь Дмитрий К. Обновлено: 14.12.2024
Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерап
Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.
Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:
А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол;
Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин), солютизон (тиацетазон);
В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид + этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).
При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры: новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него, рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него, хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.
Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза, его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).
При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ).
В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.
При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных, но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И. Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).
Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.
Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.
Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.
На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты представлены в табл. 1.
На основании исследований, проведенных в области клинической и экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия лекарственно-резистентных МБТ.
При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП, суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов лечения и организационные формы химиотерапии.
Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл. 2-8.
Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.
Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.
Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом), стационарный и амбулаторный этапы лечения.
Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза
Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).
Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.
Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в 95,5-99,3% и в 86,4-87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными формами — у 71,4%.
В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2-4 месяцев терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.
Приложения
- Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких - Врезка 1
Вернуться к статье
| Препараты | И | Р | Рб | П | Э | Пр | Л | С | К | Ц |
| И | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Р | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| Рб | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| П | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Э | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| Пр | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Л | 3 | 0 | 0 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| С | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| К | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| Ц | 2 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | |
| 3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической активности) 2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие) 1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния) 0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия) | ||||||||||
| Лекарственный режим: И+Р+С+П | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 5 | Внутрь или парентерально | 10:00 после еды ежедневно | 1 раз в сутки | 6 |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4-6 |
| Стрептомицин | 15 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 2 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 10 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | В 2 приема через день | 2-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| или этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| Лекарственный режим: И +Р+ С+П +Э | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 4 (далее 2 мес. только внутрь) |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Стрептомицин | 16 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:30 до еды | Через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 15 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | 2 раза в сутки через день | 3-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Лекарственный режим | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Майрин-П (И+Р+П+Э) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Майрин (И+Р+П) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно или через день | 2-4 |
| Критерии | Группы больных | Совпадение, % |
| Эпидемиологические | Лица, контактирующие с больными туберкулезом | 64,8 |
| Социальные | Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы | 78,0 |
| Клинико-рентгенологические | Остро прогрессирующие формы туберкулеза | 59,8 |
| Отсутствие эффекта за 1 мес. лечения | Больные с разными формами туберкулеза | 86,7 |
| Микробиологические | Больные с массивным бактериовыделением | 49,9 |
| Лекарственные режимы | Доза мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Максаквин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+Ц | Доза,мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Циклосерин | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/А | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивной терапии (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Ломефлоксацин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий
Cпасибо, ваши данные приняты. Не забудьте подтвердить подписку, в письме, которое вы получите на почту.
Предоперационная подготовка при туберкулезе. Комбинации препаратов при устойчивом туберкулезе
Цель исследования. Разработать алгоритм предоперационной подготовки у пациентов с двусторонним фибринозно-кавернозным туберкулезом легких и изложить результаты его применения у репрезентативной группы больных. Материалы и методы. Для достижения поставленной цели были изучены истории болезни 259 пациентов, оперированных по поводу двустороннего деструктивного туберкулеза легких. Основную группу составили 129 пациентов, у которых были применены мини-инвазивные методы хирургического лечения с использованием мини-доступов под контролем видеоторакоскопии. В группу сравнения вошли 130 пациентов, оперированных из стандартных доступов по общепринятым методикам. Для проведения предоперационной антибактериальной терапии наряду со стандартной специфической терапией нами была разработана и применена методика ретростернальной лимфотропной антибактериальной терапии, подробно описанная нами в других работах. Выводы. Применение описанной методики предоперационной подготовки, наряду с адекватным выбором метода оперативного лечения и широким применением мини инвазивных вмешательств, в том числе VATS позволило получить результаты хирургического лечения пациентов с двусторонним туберкулезом легких, сопоставимые с данными ведущих специализированных клиник мира. Это обстоятельство позволяет рекомендовать изложенный алгоритм к широкому применению в клинической практике специализированных учреждений.
1. Shiraishi Y. Surgical treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Kekkaku. 2010. vol. 85. no. 5. P. 443-445.
2. Гарифуллин З.Р., Аминев Х.К. Отдаленные результаты хирургического лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Казанский медицинский журнал. 2009. Т.90. №5. С. 695-699.
4. Kilani T., Boudaya M.S., Zribi H., Ouerghi S., Marghli A., Mestiri T., Mezni F. Surgery for thoracic tuberculosis. Rev Pneumol Clin. 2015. vol. 71. no. 2-3. P. 140-158.
5. Kempker R.R., Vashakidze S., Solomonia N., Dzidzikashvili N., Blumberg H.M. Surgical treatment of drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2012. vol. 12. no. 2. P. 157-166.
6. Buzby G.P. Perioperative nutritional support. JPEN J. Parenter Enteral Nutr. 1990. vol. 14. no. 5. P 197-199. DOI: 10.1177/014860719001400510.
7. Перельман М.И., Отс О.Н., Агкацев Т.В. Хирургическое лечение туберкулеза при устойчивости микобактерии к химиопрепаратам // Consilium Medicum. 2011. T.13. №3. С. 5-10.
8. Papiashvili M., Barmd I., Sasson L., Lidji M., Litman K., Hendler A., Polanski V., Treizer L., Bendayan D. Pulmonary resection for multidrug-resistant tuberculosis: the Israeli experience (1998-2011). Isr. Med. Assoc. J. 2012. vol. 14. no. 12. P.733-736.
9. Paul S., Sedrakyan A., Chiu Y.L., Nasar A., Port J.L., Lee P.C., Stiles B.M., Altorki N.K. Outcomes after lobectomy using thoracoscopy vs thoracotomy: a comparative effectiveness analysis utilizing the Nationwide Inpatient Sample database. Eur. J. Cardiothorac Surg. 2013. vol. 43. no. 4. P.813-817. DOI: 10.1093/ejcts/ezs428.
Содержание, длительность и адекватность предоперационной подготовки оказывают серьезное воздействие на результаты хирургического лечения пациентов с двусторонним туберкулезом легких. Одно из основных направлений - максимально эффективная антибактериальная терапия с целью стабилизации туберкулезного процесса в легких. Степень выраженности специфического воспалительного процесса влияет не только на хирургическую тактику, но и на прогноз оперативного лечения 3.
Важнейшими разделами предоперационной подготовки являются проведение дезинтоксикационной терапии, а также коррекция нарушений функций дыхания путем адекватного дренирования бронхиального дерева, проведения лечебных фибробронхоскопий и оксигенотерапии [4]. Не меньшее значение имеют предоперационная коррекция нарушений гомеостаза - кислотно-щелочного состояния, коррекция нарушений белкового обмена путем энтеральной и парентеральной нутритивной поддержки, лечение анемии различной степени выраженности, диагностируемой у подавляющего большинства пациентов, лечение коагулопатий [5]. Кроме того, необходимо проведение мероприятий, направленных на коррекцию функций жизненно важных органов, в частности сердца и печени [1, 4, 5].
В доступной литературе число исследований, посвященных комплексному изучению данной проблемы, невелико, что наряду с предлагаемыми оригинальными методиками свидетельствует об актуальности данного исследования.
Цель исследования: разработать алгоритм предоперационной подготовки у пациентов с двусторонним фибринозно-кавернозным туберкулезом легких и изложить результаты его применения у репрезентативной группы больных.
Материалы и методы исследования. В исследование вошли 259 пациентов, оперированных по поводу двустороннего деструктивного туберкулеза легких. Основную группу составили 129 пациентов, у которых были применены мини-инвазивные методы хирургического лечения с использованием мини-доступов под контролем видеоторакоскопии. Группу сравнения составили 130 пациентов, оперированных из стандартных доступов по общепринятым методикам.
Большинство оперированных больных в обеих группах составляли мужчины - 87 (67,5%) в основной группе и 91 (70,7%) в группе сравнения. По возрасту как в основной группе, так и в группе сравнения преобладали лица в возрасте от 30 до 39 лет - 76 (58,9%) и 66 (50,7%) соответственно (различие недостоверно, р>0,05). Большинство пациентов в обеих группах были прооперированы по поводу туберкулом с распадом - 52 (40,3%) в основной и 48 (36,9%) в группе сравнения, а также по поводу фиброзно-кавернозного туберкулеза - 47 (36,4%) и 49 (37,7%) соответственно. Хроническая эмпиема плевры в сочетании с деструктивным туберкулезом легких диагностирована у 18 (13,9%) пациентов основной группы и 19 (14,6%) в группе сравнения.
Продолжительность заболевания сроком до 1 года отмечена у 24 (18,6%) больных основной группы и у 20 (15,3%) пациентов группы сравнения. Большинство оперированных больных (86 в основной группе и 88 в группе сравнения) страдали туберкулезом в течение 1-3 лет (различие недостоверно, р=0,860).
Проведенный анализ данных по половому и возрастному составу не выявил существенных различий в исследуемых группах (р>0,05). Сопоставляемые клинические группы по формам туберкулеза, длительности заболевания, функциональным показателям, наличию, характеру и степени тяжести сопутствующей патологии различались недостоверно (р>0,05).
Также недостоверными оказались различия в клинических группах при сравнении основных показателей распространенности и степени тяжести туберкулеза.
Статистический анализ проведен при помощи программного обеспечения SAS (версия 9.1).
Результаты исследования и их обсуждение. Для проведения предоперационной антибактериальной терапии наряду со стандартной специфической терапией нами была разработана и применена методика ретростернальной лимфотропной антибактериальной терапии, подробно описанная нами в других работах.
Необходимость проведения коррекции кислотно-щелочного состояния возникла у 43 (33,3%) больных основной группы и у 49 (37,6%) пациентов группы сравнения. У данных пациентов наблюдался метаболический ацидоз (лабораторное уменьшение рН крови ниже 7,44 и уменьшение буферных оснований (ВЕ - Base Excess) ниже 2,5 ммоль/л). При этом метаболический ацидоз носил преимущественно субкомпенсированный характер (рН 7,25-7,35). Для коррекции ацидоза применяли 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия, количество которого для ввода рассчитывалась по формуле Аструпа:
Гидрокарбонат натрия (мл) = ВЕ х 0,3 масса тела (кг) / х 2
Ни в одном случае в обеих группах наблюдения мы не отмечали возникновения у пациентов метаболического алкалоза (увеличение рН выше 7,45), что, по нашему мнению, обусловлено отсутствием острых вентиляционных нарушений, а именно выраженной гипервентиляции, характерной для острой легочной недостаточности.
Продолжительность коррекции кислотно-щелочного состояния в среднем составила 7-10 дней и явилась неотъемлемой частью предоперационной подготовки.
ИНР = 1,519 х уровень альбумина плазмы (г/л) х (масса тела начальная /
масса тела фактическая (кг)
- при ИНР> 97,5 нутритивная недостаточность отсутствует;
- ИНР = 83,5-97,4 - средняя степень нутритивной недостаточности;
Для коррекции белкового и углеводного состояния нами применялось не только энтеральное питание с повышенным содержанием белков растительного и животного происхождения, но и парентеральное введение аминокислотных растворов и 5-10%-ного раствора альбумина. Необходимо отметить, что обязательным требованием к аминокислотным препаратам являлось содержание незаменимых аминокислот в их составе.
Наряду с этим необходимо одновременное введение углеводородных растворов, а именно 10%-ного раствора глюкозы с инсулином, для предотвращения протеолиза, особенно у ослабленных пациентов. Учитывая описанные критерии, предпочтение отдавалось сбалансированным растворам - Инфезол-40 и Инфезол-100, при этом последний вводился исключительно в центральную вену. Продолжительность инфузии не менее 3 часов.
В результате проведенной предоперационной подготовки с использованием белковых и аминокислотных растворов у 94% пациентов основной и у 95% больных группы сравнения удалось достичь улучшения общего состояния, увеличения массы тела и повышения общих протеинов и альбумина плазмы крови до нормальных показателей. Тем не менее в большинстве наблюдений эти показатели находились на нижней границе нормальных величин, что, по нашему мнению, свидетельствовало о глубоких нарушениях белкового обмена на фоне туберкулезной интоксикации.
У 91 (70,5%) пациента основной группы и у 96 (73,8%) больных группы сравнения наблюдалась анемия легкой и средней степени тяжести, а у 8 (6,2%) пациентов основной группы и у 12 (9,2 %) группы сравнения анемия носила тяжелый характер (содержание Hb ˂ 70 г/л). В подавляющем большинстве случаев анемия носила смешанный характер, то есть была обусловлена интоксикацией, дефицитом железа и другими факторами. Для коррекции анемии нами были применены препараты железа (мальтофер, глобирон, сорбифер); продолжительностью приема составила не менее 2-3 месяцев с постоянным контролем уровня гемоглобина и железа сыворотки крови. Повышение уровня железа сыворотки (более 8,9 мкмоль/л у женщин и 11,6 мкмоль/л у мужчин) наблюдалось у всех пациентов уже через 4-5 недель лечения.
В тяжелых случаях при наличии тяжелой степени анемии применялись предоперационные трансфузии эритроцитарной массы. При этом во всех таких случаях удалось добиться повышения уровня гемоглобина крови до и более 90 г/л, после чего проводилось плановое оперативное вмешательство.
Наличие выраженных признаков туберкулезной интоксикации, которая имела место у 26 (20,1%) больных основной группы и у 24 (18,4%) пациентов группы сравнения, потребовало проведения дезинтоксикационной терапии. Мы предпочитали комбинированные сбалансированные растворы, такие как раствор Рингера-Локка, Реамберин, Реосорбилакт. При этом в случаях наличия у пациентов ХСН на фоне ХЛС мы не превышали объем суточной инфузии в 600-800 мл. Кроме того, приходилось учитывать тот факт, что трансфузия большого количества растворов приводит к уменьшению концентрации противотуберкулезных препаратов в плазме крови за счет гемодилюции. Обязательным условием для достижения положительного эффекта проводимой детоксикации при наличии эмпиемы плевры была ее адекватная санация. Критериями эффективности примененной терапии были нормализация температуры тела или снижение ее до субфебрильных цифр, улучшение общего состояния пациентов, исчезновение потливости в ночное время, активизация больных, нормализация лейкоцитарной формулы и СОЭ, уменьшение тахикардии, снижение креатинина плазмы крови. В результате проведенной дезинтоксикационной терапии удалось достичь выраженного положительного эффекта у 96,5% пациентов основной группы и у 94,7% группы сравнения.
В 47 (36,4%) наблюдениях в основной группе и в 45 (34,6%) в группе сравнения диагностирована дыхательная недостаточность II-III степени. С целью ее коррекции у 8 пациентов основной группы и у 6 группы сравнения до операции применяли оксигенотерапию. При этом ни в одном случае у пациентов обеих групп исследования не возникала необходимость в проведении искусственной вентиляции легких до операции. Показаниями к применению оксигенотерапии были изменения SаО2 45 мм рт. ст. Целью являлось устойчивое достижение SаО2 на уровне 90-93%, что позволяло выполнить оперативное вмешательство.
Не менее серьезное внимание уделялось адекватному дренированию бронхиального дерева - отделение мокроты стимулировали с помощью изменения положения тела (постуральный дренаж), а также путем применения бронхолитических и отхаркивающих средств. Предпочтение отдавали препаратам амброксола (амброксол, лазолван, флавомед) и ингаляционному введению с помощью компрессорного ингалятора Microlife NEB 100 B таких препаратов, как атровент, беротек, сальбутамол, фенотерол, магния сульфат 25%.
На фоне распространенного туберкулезного процесса в легких у 47 (36,4%) пациентов основной группы и у 38 (29,2%) больных группы сравнения выявлены признаки хронического легочного сердца. При этом в большинстве случаев клиническое течение данного осложнения носило компенсированный характер, лишь у 4 больных основной и у 3 пациентов группы сравнения явления декомпенсации проявлялись наличием отеков, удушья при небольшой физической нагрузке, характерными изменениями на ЭКГ. Лечение данного осложнения было комплексным и требовало применения ингибиторов АПФ, диуретиков, бета-блокаторов, нитратов пролонгированного действия. Все пациенты получали эналаприл исходя из начальной дозы 2,5 мг в сутки с постепенным повышением до 20-25 мг/сут до достижения терапевтического эффекта. Кроме этого, обязательно назначался один из диуретиков в зависимости от клинической картины. При выраженных отеках назначались более активные диуретики, такие как фуросемид и Трифас в начальной дозировке 20 мг/сут с последующим повышением до 200 мг/сут до устранения отеков и улучшения состояния пациентов. При отсутствии отеков и выраженных явлений удушья больным назначали верошпирон в дозе 50-100 мг в течение 3-4 недель до операции. Применение бета-блокаторов было выборочным, при наличии у больных постоянной формы тахикардии. Нами применялся метопролол со стартовой дозы 12 мг/сут с последующим увеличением до 125 мг/сут. Положительным клиническим эффектом явилось уменьшение тахикардии, улучшение состояния больных. Длительность применения до операции не менее 2-3 недель.
Перспективным для лечения синдрома легочной гипертензии мы считаем применение нитратов пролонгированного действия, а именно нитросорбида 0,01 и нитрогранулонга 0,029. Назначение нитратов было показано при систолическом АД не менее 100 мм рт. ст., осложнений и выраженных побочных действий препаратов отмечено не было. Применение пролонгированного нитроглицерина приводит к снижению давления в легочной артерии и уменьшению постнагрузки на правый желудочек сердца.
Применение сердечных гликозидов было необходимо лишь при выраженной сердечной недостаточности с наличием постоянной формы тахиаритмии и выраженных отеков. Мы применяли коргликон 0,06% в дозе 0,5-1 мл/сут у 4 (31%) больных основной группы и у 3 (2,3%) пациентов группы сравнения, у которых имели место выраженные признаки хронического некомпенсированного легочного сердца. Продолжительность лечения составила не менее 2-3 недель и привела к стабилизации клинических симптомов и нормализации ритма.
Важным фактором предоперационной подготовки больных туберкулезом легких мы считаем обязательное проведение лечебных ФБС при наличии выраженных воспалительных изменений трахеобронхиального дерева. Так, у 36 (27,8%) пациентов в основной группе и у 41 (32,4%) в группе сравнения при выявлении эндобронхита применяли лечебные фибробронхоскопии 1-2 раза в неделю (в зависимости от степени воспалительного процесса) в течение 1,5-3 месяцев до операции. Для инсуфляции применялись такие лекарственные средства, как диоксидин в дозе 5 мг/мл 10 мл и эктерицид в дозе 10-15 мл. Клинический эффект после проведенного лечения был получен у 32 пациентов основной и у 37 группы сравнения уже через 1,5 месяца после начала лечебных ФБС. При этом наблюдались уменьшение количества выделений бронхиального секрета и изменение его характера (исчезновение гнойного экссудата и появление серозных выделений), уменьшение отека слизистой оболочки и восстановление просвета бронхов. У остальных пациентов достичь клинического улучшения удалось только через 3 месяца проведения санационных ФБС, что объясняется наличием у них выраженного эндобронхита III-IV степени. У 4 пациентов основной группы и у 2 группы сравнения имел место стеноз долевого или сегментарного бронха с деформацией, что значительно усложняло проведение санации трахеобронхиального дерева.
Выводы. Применение описанной методики предоперационной подготовки наряду с адекватным выбором метода оперативного лечения и широким применением мини-инвазивных вмешательств, в том числе VATS, позволило получить результаты хирургического лечения пациентов с двусторонним туберкулезом легких, сопоставимые с данными ведущих специализированных клиник мира [7, 8, 9]. Данное обстоятельство позволяет рекомендовать изложенный алгоритм к широкому применению в клинической практике специализированных учреждений.
Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Комплексная терапия туберкулеза
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов? Комбинированные противотуберкулезны
В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов?
Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин — комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид — комплекс стрептомицин + салюзид).
Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и являются надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить количество таблеток, прописываемых на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств.
Один из четырехкомпонентных препаратов — майрин-п — подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова.
Показания к применению майрина-п в терапии туберкулеза:
- впервые выявленные больные с ограниченными формами туберкулеза легких (с наличием или отсутствием бактериовыделения);
- впервые выявленные больные с распространенными формами туберкулеза (с наличием или отсутствием бактериовыделения).
- лицам с гиперчувствительностью к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу;
- беременным и кормящим женщинам;
- лицам с заболеваниями печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
- лицам с заболеваниями центральной нервной системы (эпилепсия и другие заболевания со склонностью к судорожным припадкам), органов зрения.
Майрин-п представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, в состав которого входят четыре компонента: этамбутол HCl USP — 225 мг; рифампицин USP — 120 мг; изониазид USP — 60 мг; пиразинамид USP — 300 мг.
Майрин-п — таблетки, покрытые оболочкой (10 таблеток в блистере, в одной упаковке — 100 таблеток).
Сравнительное изучение биодоступности рифампицина, входящего в майрин-п, и рифампицина в сочетании с другими компонентами майрина-п в свободных лекарственных формах производства ОАО «Акрихин» не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях.
Продолжительность лечения препаратом майрин-п — 4-6 месяцев. Он дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 6 таблеток. Препарат принимают один раз в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначается на 2-3 месяца стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида назначается дополнительно 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида составляет 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно с майрин-п применяют протионамид — (12,5 мг/кг на три приема) и канамицин (16 мг/кг один раз в сутки). На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на два приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства.
Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких (основная группа). Возраст пациентов колебался от 18 до 50 лет.
У большинства получавших майрин-п [226 (81,6%)] диагностировался распространенный туберкулез: у 34 (12,3%) человек — двусторонний процесс, у 41 (14,8%) — поражение всего легкого, у 151 (54,5%) — поражение доли легкого. У 167 (60,3%) человек в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19 (6,9%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 — к 5-10 мкг/мл стрептомицина, у 13 — к 25-50 мкг/мл рифампицина и у 14 — к 5-25 мкг/мл изониазида). Множественная лекарственная устойчивость наблюдалась в 11(57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявился у 51(18,4%) больного. Двадцать из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11(3,9%) обнаружены мелкие единичные полости распада.
В группе сравнения было 197 пациентов, получавших лечение противотуберкулезными препаратами, входящими в майрин-п и выпускающимися в свободных лекарственных формах. Из них 110 (55,8%) больных выделяли МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам первой линии. У 92 (46,7%) человек выявили распространенный туберкулез, у 18 (9,1%) — ограниченный (с поражением до двух сегментов), у 59 (29,9%) пациентов в легких обнаружены полости распада. У 87 (44,1%) больных с распространенным туберкулезом легких в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ. У 43 (21,8%) из них наблюдалось поражение доли легкого, у 24 (12,1%) — поражение всего легкого, у 20 (10,2%) — двух легких. Наиболее часто выявлялась устойчивость к стрептомицину (48,6%), изониазиду (37,4%), рифампицину (27,6%); к канамицину и этамбутолу устойчивость МБТ встречалась значительно реже (8,9% и 5% соответственно). Устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину отмечена в 22% случаев, лекарственная полирезистентность к трем и четырем препаратам — в 27,2%.
Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1 и 2.
Результаты лечения больных туберкулезом легких с использованием комбинированного препарата майрин-п
Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит веса) среди больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 207 (84%) из 245 человек основной группы и у 93 (84,5%) из 110 человек из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп дана в табл. 3.
Как видно из табл. 3, применение майрина-п у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом позволяет за 2 месяца ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. У больных с ограниченным туберкулезом легких из основной группы уже к третьему месяцу лечения интоксикация исчезла в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к четвертому месяцу.
Среди больных с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) человек из опытной группы и у 80 (91,6%) из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных этих групп приведена в табл. 4.
В табл. 5 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.
Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных лекарственно-резистентным туберкулезом представлены в табл. 6.
Как видно из табл. 6, при лекарственно-резистентном туберкулезе негативация мокроты за 4 месяца наблюдалась у 79,3% больных основной группы и у 65,5% пациентов из группы сравнения. Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен полученными в ходе эксперимента данными о выраженном синергизме изониазида, рифампицина, пиразинамида и протионамида.
Закрытие каверн за 4 месяца лечения у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдалось в 44,5% случаев. Этот результат можно считать достаточно эффективным, если учесть большую протяженность процесса. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения за 4 месяца лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89% случаев, при распространенном туберкулезе — в 38% за те же сроки лечения.
Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных основной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но и этот показатель оказался выше, чем в группе сравнения (16,2%), где применялись противотуберкулезные препараты в свободных лекарственных формах. Терапия майрином-п в комбинации с протионамидом и канамицином позволила за 4 месяца подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать их.
Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных, причем чаще всего встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита. В 53,6% случаев нарушения носили устранимый характер и исчезали без отмены майрина-п. Для 13 из 17 больных с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ и печени препарат был отменен.
При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались значительно чаще (40,2%); более чем в половине случаев (23,5%) они были неустранимы и требовали изменения режима терапии.
Читайте также:
- Объем и осмолярность сред организма при патологии. Эффекты вливания хлорида натрия
- Общие сведения об опухолях головного мозга
- Инвазивная плоскоклеточная карцинома конъюнктивы: признаки, гистология, лечение, прогноз
- Многостадийность канцерогенеза. Стадии развития рака толстой кишки.
- Сухожильные нити сердца. Поражения сердца при эндокардите