Синдром Неттлшипа (Nettlship) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
Для корректной оценки результатов ваших анализов в динамике предпочтительно делать исследования в одной и той же лаборатории, так как в разных лабораториях для выполнения одноименных анализов могут применяться разные методы исследования и единицы измерения.

Синдром Туретта: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Синдром Жиля де ля Туретта (болезнь Туретта, синдром де ла Туретта, синдром Туретта, комбинированное вокальное и множественное моторное тикозное расстройство) — психическое расстройство, манифестирующее в детском (редко в подростковом) возрасте и характеризующееся наличием нескольких моторных (двигательных) и хотя бы одного вокального (голосового) тика.

Причины синдрома Туретта

Точные причины патологии неизвестны, однако установлено, что в большинстве случаев в развитии синдрома Туретта играют роль генетические факторы.

Описаны семейные случаи заболевания, когда у братьев, сестер, родителей и близких родственников больных детей нередко имеются гиперкинезы (непроизвольные и неконтролируемые движения).

Кроме генетической предрасположенности существуют определенные факторы, провоцирующие манифестацию заболевания:

• серьезные инфекции;
• отравление токсинами;
• психические травмы;
• сильные и повторяющиеся стрессы;
• применение психотропных веществ (в том числе неправильное употребление лекарственных препаратов).

У синдрома Туретта есть 4 основные стадии развития:

• начальная стадия характеризуется появлением симптомов не чаще одного раза в минуту;
• средняя стадия имеет от 2 до 4 тиков в минуту;
• средне-тяжелая стадия проявляется пятью и более тиками в минуту;
• тяжелая стадия характеризуется достаточно частыми тиками с развитием серьезных психических нарушений.

• легкое течение - больной еще может контролировать тики либо они еще слабо выражены, поэтому окружающие их не замечают;
• умеренное течение - тики уже не поддаются контролю, их замечают окружающие, но больной все еще контролирует себя хотя бы отчасти;
• выраженное течение - тики не поддаются контролю;
• тяжелое течение - вокальные и моторные тики сложные и очень ярко проявляющиеся.

Синдром Туретта, как правило, начинается с тиков мышц глаз, лица, головы, которые с течением времени распространяются на другие части тела. Кроме того, тики имеют тенденцию к нарастанию и убыванию в течение года с периодами спонтанных ремиссий, продолжительность которых может доходить до полугода.

Простые моторные тики включают зажмуривание и закатывание глаз, подергивание щеки, кивки головой, пожимание плечами, напряжение крыльев носа, закидывание головы назад. В отличие от простых, сложные моторные тики характеризуются включением нескольких групп мышц или повторяющимися движениями - к ним относятся, гримасы, прыжки и т.д.

Фонические (вокальные) тики тоже делятся на простые (шмыганье, кашель, фырканье, писк) и сложные (стон, имитация звуков животных, выкрикивание непристойной брани (копролалия), повторение только что услышанных фраз или слов (эхолалия) и повторение собственных слов или фраз (палилалия)).

При попытках супрессии (подавления) наступления тика могут наблюдаться сенсорные расстройства, проявляющиеся зудом, чувством жара или озноба.

Большинство авторов выделяют так называемые когнитивные тики, представляющие собой навязчивые (повторяющиеся) мысли, не связанные с тревожностью.

Тики при синдроме Туретта имеют три основные отличительные черты:

1. наличие временной супрессии тика;
2. присутствие внутреннего напряжения во время супрессии;
3. ощущение активного вовлечения в процесс исполнения тика для облегчения продромального позыва, усиливающегося по мере взросления.

Диагностика болезни Туретта основывается на сборе анамнеза (в первую очередь выясняют наличие синдрома у родственников), выявлении характерных симптомов.

При первом обращении пациента с подозрением на синдром Туретта проводят неврологическое обследование с целью исключения опухолевого процесса в головном мозге. Для этого выполняют компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию, а также электроэнцефалографию.

Сканирование головного мозга, черепа и окружающих их тканей, позволяющее диагностировать различные патологии.

Синдром Туретта - симптомы и лечение

Что такое синдром Туретта? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Диордиева Максима Борисовича, психиатра со стажем в 8 лет.

Над статьей доктора Диордиева Максима Борисовича работали литературный редактор Вера Васина , научный редактор Владимир Вожжов и шеф-редактор Маргарита Тихонова

Определение болезни. Причины заболевания

Синдром Туретта (Tourette's syndrome) — это заболевание нервной системы, при котором возникают множественные двигательные и вокальные тики. Для постановки диагноза они должны присутствовать дольше года.

Впервые заболевание, похожее на синдром Туретта, было описано в 1486 году в книге «Молот ведьм». Там упоминался священник с моторными и вокальными тиками, считавшийся одержимым. В конце XIX века симптомы заболевания на примере нескольких пациентов описал вместе с коллегами французский невролог Жорж Жиль де ла Туретт, в честь которого и назван синдром [1] .

Обычно синдром Туретта проявляется уже в детстве, но часто заболевание выявляют поздно или не диагностируют вовсе, так как родители не обращают на тики должного внимания. Из-за этого маленькие пациенты не получают своевременной помощи и могут страдать не только от самих тиков, но и от психологических проблем, связанных с заболеванием. В Европе от возникновения первых симптомов синдрома Туретта до постановки диагноза проходит в среднем более 5 лет [2] .

Распространённость синдрома Туретта

Синдром Туретта очень распространён — он встречается примерно у 10 из 1000 детей. В России его диагностируют у 8 человек на 10 000 населения, им могут страдать до 5 % школьников [3] . Мужчины болеют чаще, чем женщины: соотношение между ними составляет примерно 3 к 1.

Причины синдрома Туретта

Синдром Туретта — это генетическое расстройство, которое передаётся от родителей. Однако точный механизм наследования и ген, ответственный за болезнь, не известны. Риск передачи заболевания ребёнку составляет около 50 %. В прошлом, в начале XX века, тики считались следствием психотравм, но современная медицина это отвергает, так как такое предположение не удалось доказать [4] . Психосоциальные факторы и аутоиммунные заболевания не являются причиной синдрома Туретта, но могут влиять на тяжесть течения болезни.

Существует теория, что недостаток магния в организме и связанные с ним нарушения обмена веществ могут влиять на развитие синдрома Туретта. Косвенным доказательством этого служит то, что препараты с некоторыми соединениями магния могут улучшать состояние больных. Однако большие исследования на эту тему не проводились [5] .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы синдрома Туретта

Синдром Туретта проявляется тиками — быстрыми, внезапными, повторяющимися навязчивыми движениями или произнесением звуков. Чаще всего они возникают у мальчиков в возрасте от 4 до 11 лет. Тяжесть тиков доходит до пика примерно в 10-12 лет и ослабляется в подростковом возрасте. Большинство тиков исчезают спонтанно, но примерно у 1 % детей они сохраняются во взрослой жизни [7] .

Выделяют две основные группы тиков:

1. Моторные тики — это непроизвольные движения частей тела. Самый распространённый из них — усиленное моргание. Также могут возникать подпрыгивания, постукивания по себе, развороты и повороты тела, гримасы, плевки, нецензурная жестикуляция и повторения чужих движений (копропраксия и эхопраксия).
2. Вокальные, или звуковые, тики — это навязчивое произношение звуков, реже слов. Может проявляться кашлем, покашливанием, кряхтением. Иногда таких детей ошибочно лечат от бронхитов, трахеитов и бронхиальной астмы. Синдром Туретта часто ассоциируется с копролалией — внезапным высказыванием нецензурных фраз или слов, которое зачастую сопровождается копропраксией. Однако копролалия возникает только у 10 % пациентов [6] . Помимо копролалии, они могут повторять чужие слова, собственное слово или фразу (эхолалия и палилалия).

При синдроме Туретта моторные тики обязательно сочетаются с вокальными. Если присутствуют моторные тики, но нет вокальных, то стоит заподозрить другие заболевания: органическое поражение головного мозга, эпилепсию, синдром дефицита внимания (СДВГ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР).

У многих детей и подростков с синдромом Туретта также отмечается СДВГ, ОКР, повышенная агрессивность, тревожность и склонность к депрессиям.

При синдроме Туретта интеллектуальные способности не нарушаются. Дети с этим заболеванием могут сильно расстраиваться от подшучиваний своих сверстников. При эмоциональном напряжении, вызванном пристальным вниманием или насмешками окружающих, тики могут усиливаться.

Форма тиков при синдроме Туретта может меняться в течение суток или недели, например от лёгких единичных моторных тиков утром или в начале недели до сложных и множественных по вечерам или под конец учебной недели. Видимо, их выраженность зависит в том числе от психоэмоциональных нагрузок.

Иногда дети пытаются сдерживать тики, но такой контроль возможен лишь в некоторой степени. Когда ребёнок старается подавить тики, симптомы могут усилиться. Попытка сдержать тик вызывает выраженный дискомфорт, из-за чего возрастает тревога — тикозные движения, наоборот, немного успокаивают. Из-за стресса, тревожных состояний и усталости тики могут учащаться и усиливаться.

Патогенез синдрома Туретта

Патогенез синдрома Туретта до конца не изучен. Известно лишь, что расстройство вызвано генетическими причинами. Скорее всего, при определённых генетических факторах нарушается работа нейромедиаторных систем в подкорковых образованиях и лобной коре.

Помимо генетических факторов, в патогенезе может участвовать и органическое повреждение головного мозга, например при патологии беременности и родов, черепно-мозговых травмах или нейроинфекциях.

Основная роль в патогенезе заболевания, вероятно, принадлежит дисфункции лобных долей. Считается, что большую роль в развитии синдрома Туретта играет правая лобно-височная область, сенсомоторные отделы орбитофронтальной коры, моторная область, базальные ганглии и поясная извилина. Также важное значение имеют нарушения в кортико-стрио-таламо-кортикальном контуре — нейронных цепях, связывающих кору, базальные ганглии и таламус.

Нарушения в работе этих структур также характерны для детей с ОКР и СДВГ — эти заболевания часто сопутствуют синдрому Туретта. Даже известны генетически связанные с синдромом Туретта формы ОКР (преимущественно ОКР с навязчивыми действиями — F42.1).

Предположительно, при синдроме Туретта нарушается работа дофаминергической системы. Изменения, вероятно, затрагивают серотонин-, норадреналин-, глутамат-, холин-, ГАМКергическую и опиоидную системы. Косвенно на связь синдрома Туретта с дофамином указывает то, что тики уменьшаются при лечении препаратами, которые воздействуют на передачу нервного импульса, вызванную дофамином ( например, путём блокады постсинаптических D2-рецепторов) [2] .

Классификация и стадии развития синдрома Туретта

Синдром Туретта — это разновидность хронических тиковых (или тикозных) нарушений. В Международной классификации болезней (МКБ-10) заболевание кодируется как F95.2 Комбинированные голосовые и множественные двигательные тики.

В следующей Международной классификации болезней (МКБ-11) тики и синдром Туретта из психических расстройств перенесены в неврологические [1] .

Согласно классификации Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV), тики подразделяются на следующие группы:

• по виду — двигательные или голосовые;
• по продолжительности — преходящие или хронические.

Преходящее тиковое расстройство — это множественные двигательные, голосовые или тики обоих видов, которые длятся от 1 до 12 месяцев. Хронические тиковые расстройства присутствуют больше года. Они могут быть одиночными или множественными, двигательными или голосовыми, но не оба вида сразу. Синдром Туретта относится к хроническому тиковому расстройству. Для постановки диагноза необходимо, чтобы множественные двигательные тики и хотя бы один голосовой тик наблюдались более года.

Стадии синдрома Туретта не выделяют. Но обычно расстройство начинается с преходящих двигательных тиков, как правило подёргивания лица, которые длятся до года. Часто это гримасничание, затем покашливание и шипение. Постепенно тики распространяются на руки, ноги и мышцы шеи. Затем, обычно через год, присоединяются вокальные тики, которые осложняют картину болезни.

Осложнения синдрома Туретта

Синдром Туретта может сопровождаться депрессией, тревожным расстройством, ОКР и СДВГ, что осложняет прогноз. Депрессия возникает из-за того, что детей с этим синдромом часто обижают и унижают. В результате у них формируется чувство одиночества и может развиться аутоагрессия, вплоть до попытки суицида. Поэтому важно не оставлять ребёнка один на один с этим расстройством: ему особенно необходима поддержка родителей и друзей.

При симптоме копролалии дети выкрикивают нецензурную брань, из-за чего могут подвергаться агрессии со стороны окружающих. Поэтому для таких пациентов очень важно организовать правильную социальную среду [7] .

Диагностика синдрома Туретта

Синдром Туретта диагностирует врач-психиатр или невролог, основываясь на наблюдении и сборе сведений об истории болезни, условиях жизни и перенесённых заболеваниях. Сейчас разрабатываются генетические карты, которые позволят с самого рождения определять совокупность генов, характерных для синдрома Туретта, но пока этот метод недоступен.

Чтобы установить диагноз «синдром Туретта», состояние должно соответствовать следующим критериям:

• присутствуют множественные двигательные тики и как минимум один голосовой тик;
• тики возникают много раз в день, почти ежедневно;
• расстройство длится более года, но необязательно непрерывно, ремиссии продолжаются меньше двух месяцев;
• симптомы появились в возрасте до 18 лет [8] .

Очень важно отличать тики при синдроме Туретта от вторичных тиков, которые появились на фоне инфекций или черепно-мозговых травм при беременности, родах или в раннем детстве. Их различают только на основе анамнеза и физикального обследования. Другие методы, например магнитно-резонансная томография и анализы крови, для диагностики синдрома Туретта не используются.

Лечение синдрома Туретта

Перед врачом всегда стоит выбор — назначать ли препараты при синдроме Туретта. При этом важно ориентироваться на состояние пациента, так как более чем в половине случаев симптомы исчезают без приёма медикаментов.

Психологическая помощь

Если тики не мешают человеку общаться, учиться и работать, то, скорее всего, принимать препараты не нужно. В такой ситуации будет полезно психологическое консультирование ребёнка и родителей. Важно рассказать родителям, что от ребёнка ни в коем случае нельзя требовать, чтобы он перестал кашлять и гримасничать, — это только усилит эмоциональное напряжение и, соответственно, тики.

В зарубежных странах, особенно в США, хорошо зарекомендовал себя метод под названием «Habit reversal training», т. е. тренировка отмены привычки [10] . Пациента учат отслеживать ощущение, предшествующее тикам, и пытаться заменить их на более приемлемые действия. Метод не избавляет от тиков, но заметно уменьшает их проявления.

Также для коррекции поведения используется когнитивно-поведенческая психотерапия [12] .

Медикаментозное лечение

Для лечения синдрома Туретта могут применяться антипсихотики (нейролептики) в невысоких дозировках, которые воздействуют на дофаминэргическую активность. Наиболее эффективны Арипипразол, Рисперидон и Галоперидол. Из них лучше всего переносится Арипипразол. Однако в российских инструкциях по лечению синдрома Туретта это лекарство не упоминается, хотя в США оно одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и активно используется в терапии. В России назначают Галоперидол и Рисперидон, а также ряд ноотропов (чаще всего гопантеновую и аминофенилмасляную кислоту) без достаточной доказательной базы.

Есть данные об эффективности Клонидина, но этот препарат опасен при передозировке. Среди возможных побочных эффектов — коллаптоидные состояния, т. е. резкое падение артериального давления, которое может привести к развитию обморока.

Существуют не подтверждённые данные об эффективности инъекции ботулотоксина в мышцы лица.

При возникновении сопутствующих заболеваний, таких как тревожно-депрессивное расстройство и ОКР, применяются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Сертралин, Пароксетин, Эсциталопрам. При выраженной агрессии, направленной на себя или окружающих, назначаются нормотимики (препараты лития и другие) [12] .

Транскраниальная магнитная стимуляция

В настоящее время изучается влияние транскраниальной магнитной стимуляции на синдром Туретта как у детей, так и у взрослых, но пока недостаточно данных об эффективности этого метода [11] .

Нейрохирургическое лечение

При тяжёлом течении заболевания и выраженной устойчивости к медикаментам может применяться нейрохирургический подход — глубокая стимуляция подкорковых структур головного мозга (бледного шара и таламуса). Её используют для взрослых пациентов.

Прогноз. Профилактика

Прогноз благоприятнее и заболевание чаще заканчивается ремиссией или выздоровлением, если тики появились в возрасте до 7 лет.

Синдром Туретта часто вызывает у людей страх и ассоциации, что эта особенность мешает нормально общаться с другими. Но если грамотно подойти к терапии и исключить провоцирующие факторы, расстройство может протекать вполне благоприятно. Примером служит певица Билли Айлиш. Из-за тяжести заболевания она не ходила в школу и обучалась дома. Это не помешало певице в 2019 году записать сингл, завоевавший первые места в мировых хит-парадах, а в 2021 году войти в список 100 наиболее влиятельных людей года по версии журнала Time. Также синдромом Туретта, предположительно, страдал Вольфганг Моцарт [13] .

Синдром Туретта — это генетическое заболевание, поэтому предупредить его развитие нельзя. Однако если своевременно обратиться к врачу, можно снизить тяжесть болезни и предотвратить развитие депрессии, аутоагрессии и обсессивно-компульсивного расстройства.

При сильных тиках, не поддающихся лечению и мешающих общаться, учиться или работать, пациент может пройти медико-социальную экспертизу: специалисты оценят тяжесть состояния и, при необходимости, определят группу инвалидности.

Синдром Неттлшипа (Nettlship) - синонимы, авторы, клиника

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, Москва

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва

Лекарственно-индуцированный синдром беспокойных ног

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(4): 129‑135

Синдром беспокойных ног (СБН) — распространенное, но часто не диагностируемое врачами заболевание, которое характеризуется неприятными ощущениями в ногах, возникающими в покое (преимущественно в вечернее и ночное время) и побуждающими пациентов совершать облегчающие их движения [1]. Согласно критериям международной группы по изучению СБН (англ. International Restless Legs Syndrome Study Group — IRLSSG), созданным в 2012 г., данный диагноз может быть поставлен пациенту при наличии следующих 5 диагностических признаков [2]:

1. Желание двигать ногами, которое обычно, но не всегда, сопровождается дискомфортом и неприятными ощущениями в ногах. Иногда подобные ощущения не сопровождаются дискомфортом и могут возникать в руках или других частях тела.
2. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения возникают или ухудшаются во время покоя и бездействия, например в положении лежа или сидя.
3. Желание двигать ногами и любые сопутствующие неприятные ощущения частично или полностью регрессируют при движении, таком как ходьба или потягивание, по крайней мере, на тот период, пока движение продолжается. При тяжелой форме облегчение состояния при движении может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН.
4. Желание двигать ногами и неприятные ощущения в них появляются или усиливаются вечером и ночью. При тяжелой форме усиление симптомов вечером или ночью может быть не очень заметным, однако оно должно было наблюдаться на ранних стадиях развития СБН.
5. Симптомы не могут быть полностью объяснены другими медицинскими и поведенческими причинами (крампи и др.).

Этиология и классификация

Существует 2 типа СБН: первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический), которые встречаются с практически равной частотой [3]. Первичный СБН возникает при отсутствии какого-либо другого соматического или неврологического заболевания в молодом возрасте и имеет в большинстве случаев семейный характер [4].

Причинами симптоматического СБН служат различные заболевания и состояния: железодефицитная анемия, уремия, болезнь Паркинсона, состояние после резекции желудка, гипотиреоз и тиреотоксикоз, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких, беременность, различные полинейропатии и др. [4, 5]. Иногда проявления СБН вызываются или усиливаются при применении некоторых лекарственных средств (ЛС), в таком случае можно говорить о наличии у пациента лекарственно-индуцированного СБН (ЛИСБН) [6].

Распространенность

В общей популяции распространенность СБН варьирует в широких пределах и составляет от 3 до 19% [7]. Распространенность ЛИСБН в общей популяции пока неизвестна и требует уточнения. Распространенность ЛИСБН также зависит от вызвавшего его препарата. Так, например, у пациентов, получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, распространенность ЛИСБН колеблется в пределах 2—9%, а у пациентов, получающих миртазапин, достигает 28% [8]. Распространенность ЛИСБН на фоне применения различных ЛС приведена в таблице.

Факторы риска

Имеется ряд предрасполагающих факторов, которые повышают риск развития ЛИСБН [5, 9]: пожилой возраст пациента, чрезмерное употребление кофеина и алкоголя, курение, болезни желудочно-кишечного тракта (например, целиакия), приводящие к дефициту железа и поэтому нарушающие работу дофаминергической системы, высокие дозы ЛС, прием которых ассоциирован с развитием СБН, применение одновременно более двух ЛС, прием которых ассоциирован с возникновением СБН.

Патогенез

В настоящее время точный механизм возникновения ЛИСБН окончательно не изучен, однако сходство клинических проявлений при идиопатическом и симптоматическом СБН свидетельствует об общности их патогенеза и возможности сложного взаимодействия центральных и периферических механизмов [5]. По мнению большинства исследователей [10], СБН тесно связан с недостаточностью дофаминергической системы и нарушением метаболизма Fe 2+ в структурах экстрапирамидной системы головного мозга. Поэтому ЛС, блокирующие дофаминовые рецепторы, и ЛС, влияющие на дофаминергическую передачу, могут приводить к развитию ЛИСБН. Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность пациентов, а также фармакологические профили отдельных ЛС, так как не у всех пациентов, подвергающихся воздействию данных препаратов, будет развиваться СБН. Предполагаемые механизмы развития ЛИСБН на фоне приема различных препаратов представлены в таблице.

Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием СБН

Примечание. ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, ЦНС — центральная нервная система, 5HT-рецепторы — рецепторы 5-гидрокситриптамина. Уровень доказательности: А — одно рандомизированное, контролируемое клиническое исследование или более, В — нерандомизированные клинические исследования, проспективные обсервационные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования случай—контроль, метаанализы и/или постмаркетинговое наблюдение; С — наличие одного опубликованного случая и более или серии случаев.

Лекарственные препараты, приводяшие к развитию ЛИСБН

Существует достаточно большое количество ЛС из разных групп, прием которых способен приводить к развитию ЛИСБН (см. таблицу). Наиболее часто ЛИСБН развивается при приеме антидепрессантов, антипсихотических и противоэпилептических препаратов [7]. Кроме того, СБН может встречаться при применении нормотимиков, противопаркинсонических средств, циметидина, L-тироксина, средств для неингаляционного наркоза и опиоидных анальгетиков [11].

Антидепрессанты

Наиболее часто СБН развивается при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин, циталопрам, пароксетин, флуоксетин, эсциталопрам) и тетрациклическим антидепрессантом миртазапином [8]. Механизм развития СБН на фоне применения антидепрессантов не совсем ясен. Предполагают, что он может быть связан с увеличением концентрации серотонина и норэпинефрина в сочетании с ингибированием дофаминергических реакций [7].

Тетрациклические антидепрессанты

Ингибиторы обратного захвата серотонина

N. Perroud и соавт. [17] описали клинический случай возникновения СБН при увеличении дозировки циталопрама с 20 до 60 мг/сут. После замены на бупропион симптомы уменьшились, а спустя 1 нед полностью исчезли. R. Hargrave [18] привел клинический случай усиления симптомов СБН при приеме сертралина в дозировке 25 мг/сут. Имеется ряд публикаций, в которых описаны проявления СБН при употреблении пароксетина [19, 20]. Например, в работе F. Sanz-Fuentenebro и соавт. [19] повторное употребление пароксетина привело к более ярко выраженным симптомам СБН, лечение данным препаратом пришлось прекратить. Описан также клинический случай СБН при повышении дозы эсциталопрама с 10 до 20 мг/сут [21]. После отмены препарата все проявления СБН прекратились. В исследовании R. Bakshi [22] обнаружено, что повышение суточной дозы флуоксетина до 60 мг также приводит к возникновению СБН.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина

K. Nikolaou и соавт. [23] описали клинический случай развития СБН при добавлении к терапии пароксетином дулоксетина.

Антипсихотики

Антипсихотики — это класс ЛС, используемых для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения, острые бредовые состояния. Ключевым фармакологическим свойством всех антипсихотиков является их способность блокировать дофаминовые D2-рецепторы. Данная особенность этих препаратов является определяющим фактором при развитии СБН у восприимчивых людей [7]. Большинство доказательств наличия СБН, индуцированного антипсихотиками, представлено в форме публикаций клинических случаев [7].

Атипичные антипсихотики

S. Aggarwal и соавт. [24] описали 3 случая появления потребности в движении в состоянии покоя в вечернее время у пациентов с шизофренией при лечении оланзапином. После того как оланзапин был отменен, рецидивов СБН не возникало. Авторы пришли к выводу, что риск развития СБН может возрастать при одновременном приеме антипсихотиков и антидепрессантов. Сходные результаты были опубликованы S. Kang и соавт. [25], которые описали 5 клинических случаев СБН на фоне приема оланзапина. Однако СБН у одного пациента был диагностирован еще до начала терапии оланзапином, а у другой пациентки имел место в анамнезе. M. Zhao и соавт. [26] проанализировали имеющиеся публикации клинических случаев СБН на фоне приема оланзапина и пришли к выводу, что симптомы СБН усиливались при увеличении дозировки оланзапина. Кроме того, было опубликовано [27, 28] несколько клинических наблюдений появления симптомов СБН при лечении оланзапином не только параноидной формы шизофрении, но и биполярного аффективного расстройства. В каждом из них снижение дозы препарата привело к некоторому уменьшению выраженности проявлений СБН, а при замене препарата его симптомы регрессировали.

H. Duggal и соавт. [29] описали возникновение симптомов СБН при повышении дозы клозапина до 50 мг/сут. Клозапин был заменен на оланзапин без рецидива СБН. Аналогичный клинический случай был опубликован S. Chathanchirayil [30]. Также интерес представляют два клинических наблюдения, представленные в работах D. Raveendranathan и соавт. [31] и A. John и соавт. [32], в которых доза клозапина была увеличена до 300 мг/сут. В первой работе симптомы СБН исчезли после замены клозапина на арипипразол, а во второй — после замены клозапина на прамипексол.

Имеются данные о возникновении СБН при применении кветиапина. В опубликованном клиническом наблюдении K. Chou и соавт. [33] СБН развился у пациента после добавления кветиапина к терапии пароксетином и вальпроевой кислотой. После отмены кветиапина все симптомы СБН исчезли. N. Pinninti и соавт. [34] наблюдали уменьшение выраженности СБН после уменьшения доз этого препарата.

Большой интерес представляет собой серия клинических случаев, представленная H. Rittmannsberger и соавт. [35]. Большинство пациентов страдали аффективными расстройствами и получали антидепрессанты. Всем пациентам кветиапин был назначен перед сном в дозах от 25 до 600 мг. Наличие и усиление симптомов СБН зависело от дозировки ЛС: выраженность клинических симптомов усиливалась с увеличением дозы и впоследствии ослабевала с ее уменьшением. У 2 пациентов добавление кветиапина к терапии антидепрессантами вызвало рецидив СБН. Авторы пришли к выводу, что СБН развивался вследствие межлекарственного взаимодействия кветиапина и антидепрессантов.

Описаны единичные клинические случаи ЛИСБН на фоне применения арипипразола [36], рисперидона [37], азенапина [38] и луразидона [39].

Антипсихотики первого поколения

J. Horiguchi и соавт. [40] опубликовали клинический случай ЛИСБН у пациента, получавшего галоперидол в дозировке 3 мг/сут по поводу шизофрении. После замены препарата на клоназепам данная симптоматика регрессировала.

Противоэпилептические препараты

Среди противоэпилептических ЛС отмечено более частое возникновение СБН при приеме зонисамида и топирамата [41, 42].

Взаимосвязь СБН и применения зонисамида была впервые описана J. Сhen и соавт. [41] у 27-летней женщины с эпилепсией. Доза зонисамида была увеличена до 200 мг 2 раза в день из-за частоты приступов, после чего у женщины развился СБН. После снижения дозы симптоматика СБН уменьшилась.

Интересный случай представляет собой клиническое наблюдение P. Velasco и соавт. [43] по лечению зонисамидом хронической мигрени. После увеличения дозы препарата пациентка чувствовала неприятные ощущения и стремление к движению ногами по вечерам. После того как зонисамид был отменен, симптомы СБН исчезли. Р. Bermejo [44] описал вызванный топираматом СБН у 2 молодых женщин с хронической мигренью без каких-либо сопутствующих заболеваний. Обе пациентки вскоре после начала приема топирамата стали испытывать неприятные ощущения в ногах и желание ими двигать. После отмены топирамата симптомы СБН регрессировали.

A. Romigi и соавт. [42] описали ЛИСБН у 2 пациентов с эпилепсией. В первом случае топирамат был заменен карбамазепином. Впоследствии симптомы СБН у пациентки регрессировали. Во втором случае из-за эффективности топирамата в качестве противоэпилептической терапии пациентке был назначен каберголин, и ее состояние улучшилось.

Другие лекарственные препараты

Нормотимические средства. Имеются данные о возникновении симптомов СБН у пациентов, получающих соли лития в качестве основной терапии при маниакальной фазе биполярного расстройства. После прекращения употребления данного препарата симптомы полностью регрессировали [45]. Авторы другой работы описывали проявления СБН при увеличении суточной дозы солей лития до 1000 мг. Снижение дозы привело к исчезновению симптоматики СБН [46].

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. В единичной публикации описано развитие СБН на фоне применения циметидина [47].

Тироксин. Опубликован один клинический случай возникновения СБН на фоне приема и отмены L-тироксина у пациента с гипотиреозом и низким уровнем ферритина [48].

Средства для неингаляционного наркоза. Описан клинический случай СБН при использовании оксибутирата натрия у пациента с нарколепсией [49].

Опиоидные анальгетики. В литературе имеется описание двух случаев возникновения СБН при приеме трамадола [50, 51]. В одной из работ частота возникновения СБН была статистически значимо связана с дозировкой трамадола [50].

Диагностика

Для корректной диагностики очень важны изучение анамнеза и тщательный анализ истории болезни пациента. При установлении диагноза принимаются во внимание наличие генетической предрасположенности и предыдущие реакции на дофаминергические лекарственные препараты, особенности непреодолимого желания двигать конечностями во время сна или в состоянии бодрствования и др. [3, 10].

Желательно, но не обязательно проведение лабораторных и инструментальных исследований. В этих случаях речь идет о следующих исследованиях: полисомнографическом исследовании (проводится у пациентов с неясной симптоматикой для дифференциальной диагностики СБН и синдрома периодических движений конечностей, а также других нарушений сна); анализе крови (уровни железа и ферритина в крови); электронейромиографии (для исключения СБН, вызванного поражением периферических нервов ног и/или рук).

Лечение

Поскольку ЛИСБН изучен мало, рекомендаций по его лечению практически не существует.

Как видно из изложенных выше данных, симптомы СБН регрессировали после снижения дозы или отмены ЛС. Поэтому в случае ЛИСБН необходимо отменить вызвавший его препарат, если это клинически целесообразно. Во всех случаях лечение должно быть индивидуальным и включать как фармакологическую, так и нефармакологическую терапию. Из фармакологических средств, согласно рекомендациям Американской академии неврологии [52], наиболее эффективны прамипексол и ротиготин (уровень доказательности А). Из нефармакологических методов рекомендовано ношение компрессионного белья в течение ночи и в ситуациях, когда пациента беспокоят симптомы СБН (уровень доказательности В). Соблюдение правил гигиены сна, ограничение употребления кофеина и рациональные физические нагрузки также могут способствовать уменьшению выраженности симптомов СБН [53, 54].

Профилактика

Для профилактики ЛИСБН очень важна осведомленность врачей различных специальностей о симптомах данного заболевания. Тщательный опрос пациента об имеющихся нарушениях сна и принимаемых лекарственных препаратах позволит вовремя заподозрить и купировать ЛИСБН, повысив таким образом качество жизни пациента.

Заключение

Таким образом, ЛИСБН является малоизвестным, но в то же время достаточно частым побочным эффектом различных ЛС. Ранняя диагностика СБН крайне важна ввиду его выраженного влияния на качество жизни пациента. Максимально раннее выявление ЛС, вызвавшего ЛИСБН, и его отмена обусловливают хороший прогноз. Для осуществления этой задачи крайне важна информированность врачей об основных критериях диагностики СБН, его дифференциальной диагностики и подходах к терапии.

Синдром Лайелла

К сожалению, до сих пор есть заболевания, которые за считанные часы доводят, казалось бы, совершенно здорового человека до критического состояния и имеют крайне неблагоприятный ­прогноз.Одним из таких заболеваний является синдром Лайелла (L51.2 по МКБ-10).

В СМИ широко обсуждался скандальный случай смерти от данной патологии — гибель в июле 2003 года журналиста, депутата Государственной Думы третьего созыва Юрия ­Щекочихина.

Свидетели отмечали необъяснимое резкое ухудшение его состояния: «за две недели превратился в глубокого старика, волосы выпадали клоками, с тела сошла кожа, практически вся, один за другим отказывали внутренние органы» («Новая газета», выпуск № 20 от 24 марта 2008 г.).

По факту смерти депутата было заведено уголовное дело по статье 105 УК РФ ч. 1 — «Убийство». Родственники и подхватившая ажиотаж пресса твердили об отравлении, в частности таллием. Семь месяцев проводились соответствующие экспертизы, эксгумировали тело депутата. Лишь к марту 2004 года были установлены обстоятельства стремительного ухудшения состояния Щекочихина. Диагноз и причина смерти — синдром Лайелла, острая сердечно-сосудистая ­недостаточность.

Из истории синдрома

Лайелл заменил принятое ранее обозначение «острый пемфигус» на «токсический эпидермальный некролиз» ­(ТЭН).Дело в том, что у всех пациентов отмечалась сыпь, «имеющая сходство с ошпариванием кожи объективно и субъективно». Сыпь и послужила основным диагностическим признаком для выделения новой нозологической единицы. Термин «токсический» Лайелл ввел, полагая, что заболевание вызывается токсемией — циркулирующим в организме определенным токсином. «Некролиз» — медицинский неологизм, придуманный самим Лайеллом, скомбинировавшим в нем основной клинический признак — «эпидермолиз» и гистопатологический признак — «некроз».

Также Лайелл отметил тяжесть поражения слизистых оболочек и необычную слабость воспалительных процессов в дерме — «дермальное ­безмолвие».

В научном мире заболевание получило имя своего первооткрывателя еще при жизни Лайелла — в 60‑е годы. Однако сам дерматолог всегда использовал обозначение ­ТЭН.

В 1967 году, проведя целевой опрос коллег по всей Великобритании, Лайелл представил самое обширное на сегодняшний день обобщение по ТЭН — 128 случаев заболевания. В том же году он описал 4 формы ТЭН, соответствующие определенной этиологии: стафилококковая, лекарственная, смешанная и ­идиопатическая.

«Некролиз» — медицинский неологизм, придуманный самим Лайеллом, скомбинировавшим в нем основной клинический признак — «эпидермолиз» и гистопатологический признак — ­«некроз».

В настоящее время стафилококковая форма синдрома Лайелла выделена в отдельную нозологическую единицу: стафилококковый синдром ошпаренной кожи (staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS, L00 по МКБ-10).

Эпидемиология

С 70‑х годов в медицине ведется ежегодный учет распространенности синдрома Лайелла. По данным разных авторов, показатели колеблются в пределах 0,4-1,3 случая на 1 млн населения в год. Показатели смертности составляют 20-60 % от числа заболевших, в зависимости от состояния системы здравоохранения региона. Таким образом число смертей от данной патологии по всему миру за год исчисляется тысячами. Среди аллергических реакций немедленного типа по показателю смертности синдром Лайелла уступает лишь анафилактическому шоку. В общей структуре лекарственных аллергий доля синдрома Лайелла составляет 0,3 %. Чаще болеют женщины: соотношение с пациентами-мужчинами 1,5:1. Прямой зависимости риска заболевания от возраста не выявлено. Группой риска считаются пациенты, ранее перенесшие синдром Лайелла, особенно в детском ­возрасте.

Самая распространенная форма синдрома — лекарственная, до 80 % всех ­случаев.После лекарственной, второй по частоте причиной выступают злокачественные новообразования (особенно лимфомы). Частота идиопатических случаев синдрома составляет 5-10 %.

У детей Лайелла синдром чаще — до 60 % случаев — имеет инфекционную этиологию. Особая группа риска проявления болезни среди детей — это перенесшие в раннем возрасте ОРВИ и прошедшие в связи с этим курс лечения ­НПВП.

Этиология

Дискуссии об этиологии и патогенезе синдрома Лайелла продолжаются. Наиболее изучена лекарственная форма заболевания, которая развивается из‑за нарушения способности организма к обезвреживанию реактивных промежуточных лекарственных метаболитов. Данные метаболиты взаимодействуют с тканями, в результате формируется антигенный комплекс, иммунный ответ на который и инициирует развитие ­болезни.

Фактически доказана и генетическая предрасположенность к данной патологии, в частности у лиц с рядом антигенов комплекса гистологической совместимости HLA: A2, А29, В12, В27, DR7. Наличие в организме хронических очагов инфекции (синусит, тонзиллит, холецистит и т. п.), приводящих к снижению иммунитета, — увеличивает риск заболевания. Особую группу риска составляют ВИЧ-инфицированные пациенты: у них риск развития синдрома Лайелла в 1000 раз выше, чем в общей ­популяции.

Диагностика

Для дифференциальной и лабораторной диагностики провокационные пробы не проводятся, поскольку высок риск неконтролируемых осложнений. Наиболее распространены внеорганизменные диагностические пробы, основанные на реакциях клеток крови пациента на сенсибилизировавшее организм вещество. К ним относятся: тест дегрануляции базофилов по Шелли, реакция агломерации лейкоцитов по Флеку, реакция бластной трансформации лимфоцитов, гемолитические ­тесты.

У ВИЧ-инфицированных пациентов риск развития синдрома Лайелла в 1000 раз выше, чем в общей ­популяции.

Апоптоз кератиноцитов — один из первых тканевых морфологических признаков синдрома Лайелла. Всё большее распространение приобретает пункционная биопсия с использованием замороженных срезов кожи. При этом выявляются отсутствие типичных акантолитических клеток, тотальный эпидермальный некролиз, под- и внутриэпидермальные ­пузыри.

Течение

По характеру течения выделяют три варианта клиники синдрома ­Лайелла:

1. Молниеносная форма — до 10 % всех случаев. Развивается в течение нескольких часов. Этиология: идиопатическая или лекарственная. Кожные поражения за сутки охватывают до 90 % поверхности тела. Нарушение сознания вплоть до коматозного. Острая почечная недостаточность — анурия. Ввиду того, что эти пациенты в большинстве своем не доживают до госпитализации или поступают уже в терминальном состоянии, летальный исход составляет 95% в течение 2-3 суток. На вскрытии внутренние органы обычно ­интактны.
2. Острая форма — 50-60 % случаев. Поражение кожи и слизистых проходит весь спектр созревания: от высыпаний до некролиза. Площадь некролизированных поверхностей может достигать 70 % поверхности тела. Заболевание длится от 7 до 20 суток. Начиная с 3-4 суток появляются симптомы почечной, печеночной, сердечно-сосудистой, легочной недостаточности, инфекционные осложнения — прежде всего пульмональные и инфекции мочеполовой системы, а при прогрессировании заболевания — сепсис. Летальность достигает 60 %.
3. Благоприятное течение (сглаженная форма) — частота до 30 % случаев. Поражение кожных покровов и слизистых оболочек не превышает 50 % поверхности тела. Клинические проявления достигают пика на 5-6 сутки заболевания. Затем, в течение 3-6 недель, наблюдается улучшение состояния пациента до полного восстановления ­здоровья.

У подавляющего числа пациентов — более 90 % — присутствуют эрозивные изменения слизистых оболочек. Типичны жалобы на болезненность по ходу уретры при мочеиспускании и ­светобоязнь.

Характерен положительный симптом Никольского: отслойка эпидермиса на внешне неизмененной коже при скользящем надавливании и отслойка околопузырного эпидермиса при потягивании за обрывок пузырной покрышки. При особо тяжелых формах наблюдается тотальная отслойка эпидермиса при трении по всей поверхности тела ­пациента.

Синдром Стивена — Джонсона или синдром ­Лайелла?

Один из главных прогностических факторов при синдроме Лайелла — площадь некролизированной поверхности. Поэтому очень важна правильная оценка ее протяженности. Для этого используются те же правила, что и в комбустиологии: правило «девятки» — когда руки, грудь и живот считаются по 9 % поверхности тела, а спина и ноги — по 18 %; и правило «однопроцентной ладони». Для более точной оценки рекомендуется измерять площадь отделенного и отделяемого эпидермиса не только на участках с выраженными эритематозными изменениями, но и на отдаленных от «эпицентра» участках ­тела.В зависимости от площади пораженной некролизом поверхности выделяют клинические отличия синдрома Лайелла от синдрома Стивена — ­Джонсона.

На протяжении 30 лет — с конца 70‑х — кортикостероиды считались обязательным звеном в терапии синдрома Лайелла. В последние годы появились критические замечания по поводу их эффективности: в частности, указывается, что при их использовании возрастает риск септических ­осложнений.

В последние годы набирает популярность теория, что эти синдромы являются двумя вариантами тяжелого исхода эпидермолитической кожной реакции на медикаменты и отличаются лишь степенью отслойки кожного ­покрова.

Системная терапия

К сожалению, единых клинических рекомендаций при диагностированном синдроме Лайелла не существует. Это связано прежде всего с полиорганностью поражений, что предполагает в первую очередь разнонаправленную посимптомную ­терапию.Для лечения синдрома Лайелла правило «отмены последнего» назначенного медикамента чаще всего неэффективно, так как время проявления заболевания варьирует от нескольких часов до нескольких суток. Поэтому рекомендуется отмена всех ранее назначенных медикаментов и экстренная симптоматическая терапия. Подтверждено, что быстрая и тотальная отмена всех медикаментов при невозможности четкого выявления определенного аллергена — улучшает прогноз заболевания на 30 %. В рамках специфического лечения аллергического синдрома Лайелла большинством исследователей однозначно ­рекомендованы:

1. экстренная, желательно в первые же часы заболевания, каскадная плазмофильтрация (плазмаферез), позволяющая удалить до 80 % плазмы пациента. При технической невозможности плазмафереза рекомендована ­гемосорбция;
2. массивная системная кортикостероидная терапия. Рекомендуемые схемы кортикостероидов варьируют от 3-4 мг/кг массы тела в первые сутки заболевания до полного запрета при ухудшении состояния ­пациента;
3. внутривенные иммуноглобулины. Ежесуточная доза начиная с первого дня заболевания варьируется от 0,2 до 0,75 г/кг массы тела пациента. Длительность цикла — от 4 до 12 дней. Эффективность иммуноглобулинов обусловлена содержанием в них естественных анти-Fas-антител, регулирующих апоптоз и пролиферацию в интактных и трансформированных лимфоидных клетках. Они снижают частоту бактериальных осложнений и предотвращают прогрессирование ­синдрома;
4. гипербарическая оксигенация при отсутствии в легких пациента абсцессов, каверн и свободной проходимости дыхательных ­путей.

Лечение поражений кожного покрова и слизистых проводят по принципам терапии ожогов. Соблюдается режим парентерального питания. Коррекция инфузий осуществляется в зависимости от состояния ­пациента.

В период нахождения в стационаре обязательны регулярные — не реже одного раза каждые 72 часа — осмотры урологом, окулистом, стоматологом, отоларингологом, чтобы вовремя выявить и назначить соответствующую терапию при поражении слизистых ­оболочек.

Прогноз

С 2011 года на Западе распространена SCORTEN шкала оценки тяжести синдрома Лайелла. В ней учитываются следующие прогностические ­факторы:

• возраст пациента > 40 ­лет;
• ЧСС > 120 уд. в мин.;
• наличие сопутствующего злокачественного онкологического ­заболевания;
• площадь пораженной поверхности тела > 10 %;
• уровень мочевины крови > 10 ммоль/л;
• уровень бикарбонатов плазмы 14 ммоль/л.

Наличие каждого фактора увеличивает риск летального исхода. Так, примерный риск смерти составляет: при наличии 1 фактора — до 3,2 %; 2‑х факторов — 12,1 %; 3‑х факторов — 35,3 %; 4‑х факторов — 58,3 %; 5 и более факторов — 90 %.

Клинический случай

В 2009 году в Донецке я стал свидетелем редчайшего для Донбасса (всего 6 случаев в Донецкой области за период с 1991 по 2013 годы!) случая синдрома Лайелла. Пациентка: 37 лет. Аллергический и инфекционный анамнезы — не отягощены. За трое суток до поступления заболела простудным заболеванием. Лечилась «знакомыми» лекарствами: таблетки от кашля, глазные, носовые капли, витамины. С вечера второго дня появились зуд, высыпания. Самостоятельно принимала супрастин. После кратковременного облегчения — состояние ухудшилось. Вечером на третьи сутки, после обморока доставлена БСМП в городскую больницу, в течение нескольких часов переведена в областную ­клинику.

Поступила женщина с гиперемированной кожей на грудной клетке, плечах, внутренних поверхностях бедер. На третий день появились наполненные мутноватым содержимым пузыри. Объем иных достигал 100 мл. На протяжении всего периода сохранялась гиперемия век, склер, слизистых оболочек ротовой полости, перианальной ­области.

С третьих суток комбустиологом неоднократно предпринимались попытки закрыть раневую поверхность ксенокожей. Однако кратковременные периоды спокойствия сменялись у пациентки психомоторным возбуждением, что приводило к смещению повязок и ксенокожи. Ни один лоскут не прижился. На протяжении двух недель в реанимационном отделении пациентка более половины времени провела в вынужденном медикаментозном сне. А с шестых суток, когда состояние пациентки стало критическим, ее перевели на постоянную ­ИВЛ.

В данном случае синдром Лайелла диагностирован в течение двух суток после поступления пациентки в стационар; течение заболевания было не молниеносным, а скорее острым; проводилась посимптомная терапия, но спасти женщину не ­удалось.

Варианты Туретта

Новость

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Ученые нашли генетические предпосылки синдрома Туретта — преимущественно наследственного нарушения нервной системы, — которые теоретически могут пролить свет на механизмы не только этого, но и других нейропсихиатрических заболеваний. Исследование проводили на рекордно большой выборке: около 2 тыс. больных и 4 тыс. здоровых людей, поэтому результаты являются статистически достоверными (чего нельзя сказать о предыдущих исследованиях).

Конкурс «био/мол/текст»-2017

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».

Не проще шизофрении

Некоторые нейропсихиатрические заболевания имеют генетическую компоненту: шизофрения, биполярное расстройство, синдром Туретта. Однако что это за компонента, до сих пор до конца неизвестно. Если оценить соотношение генетического вклада и вклада окружающей среды, то из всего круга таких заболеваний синдром Туретта покажет самую высокую наследуемость, равную 0,77 (наследуемость 1 означает, что имеют место только генетические факторы) [1]. Казалось бы, синдром Туретта должен быть благодатным объектом для исследования.

Отличительной особенностью синдрома Туретта является наличие как минимум одного моторного тика и как минимум одного вокального. Моторные тики связаны с навязчивыми движениями, а вокальные — с произношением каких-то звуков или слов. И те, и другие невозможно контролировать. В массовой культуре синдром Туретта прослыл болезнью, при которой человек непроизвольно выкрикивает матерные слова, однако копролалия (так называется этот симптом) встречается лишь в 10% случаев [2].

Если родители ребенка больны, то риск синдрома Туретта повышается в 60 раз по сравнению с общей популяцией [3]. Да и в общей популяции это заболевание встречается не так уж и редко — у 0,3-0,9% людей [4]. Синдром проявляется в детском возрасте и достигает пика в подростковом. Так как на этот период приходится пик развития мозга, то считается, что синдром Туретта как-то связан с нарушениями именно этого процесса [5]. Естественно, синдром Туретта сильно осложняет жизнь: у детей появляются трудности в обучении, в общении со сверстниками. Однако тики — это только вершина айсберга (рис. 1). У большинства пациентов (>85%) есть сопряженные болезни: обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства [6], [7]. Поэтому синдром Туретта часто называют образцовым нейропсихиатрическим заболеванием. Это значит, что если мы поймем лежащие в его основе молекулярные, клеточные и нейрофизиологические механизмы, это может пролить свет на другие психиатрические расстройства.

Рисунок 1. Синдром Туретта. «Тики — это только верхушка айсберга».

В случае таких заболеваний, как синдром Туретта или шизофрения, нельзя указать на определенную вредную мутацию. Несколько генов вносят свой вклад, болезнь «строится» на комбинации разных нарушений — в таком случае говорят о генетической архитектуре заболевания. Хотя синдром Туретта является самым наследуемым расстройством своего круга, «кирпичики» его генетической архитектуры до сих пор не выявлены. Разные исследования давали наводки на разные участки генома, и между ними очень мало пересечений, а статистическая значимость этих работ сомнительна [5].

Копии, копии

В поисках генетических причин синдрома Туретта группа ученых сфокусировала свое внимание на крупных перестановках генома — так называемых вариантах числа копий (ВЧК) [8]. Их эффект проще интерпретировать, чем эффект от точечных мутаций: больше копий — больше белка, меньше копий — меньше белка. Конечно, ученые обратились к ВЧК не за простотой — уже в нескольких работах была показана связь нейропсихиатрических расстройств с перестановками в геноме [9], [10]. Более того, для достоверности нужны данные множества людей, а их собрать не так-то просто, особенно в психиатрии, где на постановку диагноза сильно влияет субъективный фактор. Тем не менее исследование было запущено: ученые взяли 2434 случая синдрома Туретта и 4093 случая контролей, то есть здоровых людей из той же популяции, и проанализировали их на наличие ВЧК. Внимание уделяли не всем вариантам числа копий. Во-первых, рассматривали только редкие ВЧК, которые встречаются не более чем у 1% от общей популяции. Ведь если какая-то перестройка встречается чаще, значит, естественный отбор на нее не действует и, следовательно, она не опасна.

Рисунок 2. . a copy of a copy of a copy. ©Fight Club.

У человека геном представлен парами гомологичных (подобных друг другу) хромосом, в которых упакована ДНК. В паре хромосом содержится один и тот же набор генов, то есть в идеале каждый ген представлен двумя копиями (не обязательно идентичными). Однако на деле в хромосомах происходят перестройки: делеции и дупликации. Делеция — это утрата куска хромосомы, а дупликация — повторение куска хромосомы. Поэтому у разных индивидов одни и те же участки хромосомы могут быть представлены разным числом копий (2, 1, 3, 4, . ). В таком случае говорят, что на этом участке есть варианты числа копий, или ВЧК (рис. 3).

Рисунок 3. Варианты числа копий. В результате хромосомных перестроек — делеций и дупликаций — число копий разных генов варьирует и индивидуально для каждого человека.

Во-вторых, ВЧК можно охарактеризовать по длине и по перекрытию с генами, ведь не все перестройки обязательно задевают гены. Ученые отобрали длинные ВЧК, которые перекрываются как минимум с одним экзоном (кодирующим участком гена). Оказалось, что таких ВЧК у людей с синдромом Туретта в среднем больше, чем у контролей. Причем если сравнить количество коротких и не зацепляющих гены перестановок, то разницы практически не будет. Отсюда ученые сделали вывод, что длинные перестройки, которые зацепляют гены, действительно играют значимую роль в предрасположенности к болезни.

Раздвоение и отсутствие

Далее ученые задались вопросом, какие гены страдают в первую очередь. Стали искать и нашли два значимых участка. Оказалось, что с синдромом Туретта сильно ассоциированы делеции в гене NRXN1 и дупликации в гене CNTN6. В этих генах закодированы белки нейрексин-1 и контактин-6 соответственно. Это мембранные белки, которые участвуют в образовании синапсов — связей между нейронами. В более ранних работах уже показали связь делеции в NRXN1 с синдромом Туретта, но сделали это на маленькой выборке [11], [12]. Другие рискованные участки, упомянутые ранее, не подтвердились в исследовании с большой выборкой. Зато есть надежные данные, свидетельствующие о том, что делеции в NRXN1 ассоциированы с другими нейропсихиатрическими заболеваниями, включая шизофрению [13].

Дупликации в CNTN6 впервые связали с синдромом Туретта, хотя варианты числа копий, затрагивающие CNTN6, уже наблюдали в разных неврологических исследованиях [14], [15]. Полученные данные о ВЧК в генах NRXN1 и CNTN6 являются результатом самой масштабной работы, нацеленной на поиск генетических основ синдрома Туретта. Однако ученые считают, что нужно продолжать работать с еще бóльшими группами людей, а также прицельно изучать гены NRXN1 и CNTN6 с их делециями и дупликациями.

Биоинформатик Василий Раменский, сотрудник лаборатории геномной инженерии Центра живых систем МФТИ, участвовавший в вышеописанном исследовании, обобщает: «Если в среднем по популяции риск заболеть составляет около 0,8%, то у человека с найденными вариантами риск будет составлять, скажем, 1,6%. То есть с одной стороны, риск повышается в два раза, но с другой, он все равно очень мал. Это такой статистический парадокс, его важно всегда иметь в виду, когда речь идет об интерпретации таких исследований».

Читайте также:

  
• Овариальный цикл. Характеристика и последовательность овариального цикла
  
• Сезон гриппа и простуд 2020
  
• Гуморальные ( гормональные ) влияния на сердце. Гормональная функция сердца.
  
• Характеристика Х-сцепленного наследования. Особенности
  
• Заболевание. Взгляд больного на болезнь