Виды перестройки генома опухолевых клеток. Малигнизация и озлакачествление клеток

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Малигнизацией называется процесс, который ведет к переходу доброкачественных клеток в злокачественные. По сути, это превращение здоровой ткани в опухолевую, в результате которого возникают злокачественные клетки. Стоит отметить, что поражаться может абсолютно любая ткань или орган.

Главные отличия малигнизировшейся опухоли от доброкачественной следующие:

Снижается уровень дифференцировки (созревания) клеток.
Изменяются их морфологические свойства — клетки отличаются от здоровых, например, они могут иметь более крупные ядра. В недифференцированных опухолях вообще трудно определить, из какой ткани она произошла.
Нарушается функциональная активность. Патологически измененная ткань не может выполнять возложенные на нее функции. Например, при лимфолейкозе резко увеличивается количество лимфоцитов, но они не выполняют защитной функции, поэтому такие больные часто страдают от тяжелых инфекций.
Происходит неконтролируемое размножение клеток и, как следствие, рост опухоли и образование метастазов.

Причины и признаки возникновения малигнизации

Причины малигнизации крайне разнообразны. Как правило, для возникновения злокачественной опухоли требуется сочетание сразу нескольких факторов. Наиболее значимые из них следующие:

Химические канцерогены — это химические вещества, которые способны вызывать рак). Безусловно доказано, что малигнизирующее действие оказывают полициклические ароматические углеводороды (вещества, которые в огромных количествах образуются при переработке нефтепродуктов, в том числе автомобильного топлива, на некоторых промышленных предприятиях), нитрозамины, которые в большом количестве содержатся в табачных изделиях, минеральные волокна, в т.ч. асбест и даже некоторые лекарственные препараты (в частности цитостатики, которыми лечат те же злокачественные опухоли).
Ультрафиолетовое излучение, солнечный свет. Являются главным провоцирующим фактором развития меланомы и других злокачественных опухолей кожи.
Ожирение. Является фактором риска колоректального рака, рака молочной железы и яичников.
Нерациональное питание — большое количество быстрых углеводов, мяса, копченостей, маринадов, консервированных продуктов и злоупотребление алкоголем являются факторами риска развития злокачественных новообразований пищеварительной системы и печени.
Ионизирующее излучение. Радиация может спровоцировать развитие лейкозов, рака щитовидной железы, сарком костей. Наибольшему риску подвержены пациенты, проходившие лучевую терапию, а также работники, связанные с источником ионизирующего излучения — медперсонал лучевой диагностики (КТ, рентген), медперсонал отделений лучевой терапии, сотрудники АЭС и др.
Некоторые вирусы. Например, всем известный вирус папилломы человека способен приводить к развитию рака шейки матки. За это открытие была присуждена Нобелевская премия. Вирус Эпштейна-Барр провоцирует развитие лимфом, ATLV провоцирует развитие лейкоза, вирус гепатита С может вызывать рак печени.
Гормональная дисфункция. Некоторые гормоны могут стимулировать рост и размножение клеток, гормональной зависимостью обладают клетки рака молочной железы и рака простаты. Кроме того, гормоны могут влиять на иммунную систему, менять метаболическую активность некоторых канцерогенов.
Генетическая предрасположенность. На сегодняшний день известно много заболеваний и наследственных синдромов, при которых вероятность развития рака очень велика. Например, наследственный полипоз толстой кишки осложняется колоректальным раком, мутация в генах BRCA с высокой долей вероятности приводит к развитию наследственного рака груди и яичников.

Что касается признаков малигнизации, то на начальных этапах выявить их можно только морфологически, исследовав под микроскопом и определив клеточную атипию и другие признаки. Клинически опухоли на ранней стадии редко проявляют себя, поэтому были разработаны скрининговые программы, которые направлены на условно здоровых лиц из группы риска, у которых еще нет признаков рака. Например, для рака шейки матки это мазок на онкоцитологию, для рака молочной железы это маммография, для колоректального рака это колоноскопия или анализ кала на скрытую кровь.

Стадии и этапы развития малигнизации

Любая малигнизация начинается с генетической поломки (мутации) в клетке. В принципе, в организме такие клетки образуются постоянно, но они отслеживаются иммунной системой и уничтожаются путем апоптоза. Однако возможны ситуации, когда в результате мутации одновременно активируются гены, отвечающие за выключение апоптоза и блокируются гены, включающие апоптоз. В результате такая клетка не погибает, а, наоборот, продолжает делиться. Такая стадия малигнизации называется инициализацией.

За ней следует промоция, во время которой происходит активация онкогенов и, как следствие, активное деление трансформированных клеток. Но и этого еще мало для развития рака. Поврежденные клетки могут развиваться, созревать (дифференцироваться) и выполнять функции той ткани, в которой они находятся.

Для полной малигнизации необходимо нарушение дифференцировки. Обычно этот процесс связывается с действием микроРНК и недостатком цитокинов, которые способствуют переходу клетки на более высокий уровень дифференцировки. Численность поврежденных клеток растет, постепенно образуется участок измененной ткани. В результате на его месте образуется опухоль.

Поврежденные клетки нестабильны. Сначала в новообразовании есть преобладающий клон клеток, который образует основу опухоли — стволовую линию. Но в отсутствие соответствующего контроля мутации образуются как снежный ком, и начинают образовываться другие клоны. Этот механизм отчасти объясняет, почему со временем противоопухолевые препараты перестают оказывать эффект — на место предыдущему клону клеток, который был чувствителен к данному лечению, приходит другой, более устойчивый.

Четвертая стадия малигнизации называется опухолевой прогрессией. Раковые клетки получают полную автономность и ведут себя как хотят. Они не реагируют на микроокружение. Опухоль может прорастать в окружающие ее органы и ткани, в том числе в лимфатические и кровеносные сосуды. По ним злокачественные клетки мигрируют по всему организму и при определенных условиях дают новые опухолевые очаги — метастазы.

Морфологически выделяют следующие этапы малигнизации:

Гиперплазия ткани — избыточное образование структурных элементов ткани.
Очаговая пролиферация — разрастание ткани путем деления клеток.
Доброкачественные новообразования.
Дисплазия — атипичная трансформация клеток ткани.
Рак in situ — злокачественная опухоль, которая не прорастает в подлежащие слои ткани.
Инвазивное злокачественное новообразование.

Лечение и профилактика малигнизации

Под профилактикой малигнизации подразумеваются мероприятия, аналогичные тем, которые рекомендуются для профилактики рака:

Отказ от вредных привычек, в частности, от употребления табака и алкоголя.
Сбалансированное адекватное по калорийности питание, содержащее в достаточном количестве макро- и микронутриенты. Специалисты рекомендуют обратить внимание на достаточное употребление клетчатки. Она обеспечивает регулярное опорожнение кишечника и как щетка, собирает на себя токсичные и канцерогенные вещества.
Использование индивидуальных средств защиты при работе с вредными факторами производства.
Защита от ультрафиолетового излучения с помощью одежды, солнцезащитных кремов и очков.
Соблюдение режима труда и отдыха, достаточная физическая активность.

Своевременное прохождение скрининговых программ. Это очень важный момент, о котором речь уже шла выше. Скрининговое обследование позволяет обнаружить пациентов с малигнизированными новообразованиями на ранней стадии и своевременно провести специальное лечение.

Лечением рака занимаются врачи онкологи. При этом используется хирургия, лучевая терапия и медикаментозная терапия. Для ряда нозологий достигнуты огромные результаты в успешности лечения. Например, многие лейкозы и лимфомы можно вылечить окончательно, то же касается многих солидных опухолей на ранних стадиях. Причем чем раньше обнаружена малигнизированная опухоль, тем менее травматичное вмешательство потребуется, и тем выше шансы на полное выздоровление.

Однако даже при распространенных стадиях, когда есть метастазы, можно добиться приемлемого уровня качества жизни и увеличить ее продолжительность. Так, в федеральной сети клиник экспертной онкологии «Евроонко» существует целое отделение терапии боли. Кроме того, мы работаем с самыми современными технологиями лечения и диагностики, которые позволяют решать многие проблемы быстро, малотравматично и самое главное, эффективно.

Малигнизация

Малигнизация - процесс трансформации доброкачественных клеток в злокачественные. Может происходить в любых нормальных тканях или тканях доброкачественных опухолей. Сопровождается снижением уровня дифференцировки, изменением морфологических свойств, нарушением функции и бурным размножением клеток, прогрессирующим ростом новообразования и развитием отдаленных метастазов. Малигнизацию подтверждают на основании клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований. В процессе лечения опухоли обычно применяют хирургические вмешательства, химиотерапию и радиотерапию. Возможно использование гормонов, иммуностимуляторов и других препаратов.

Общие сведения

Малигнизация (озлокачествление, злокачественное перерождение) - сложный патоморфологический процесс, в ходе которого доброкачественные клетки приобретают свойства злокачественных. Малигнизации могут подвергаться как нормальные клетки, так и уже измененные, но не проявляющие признаков злокачественности. Чаще всего очаги озлокачествления возникают в области язв, полипов и различных доброкачественных опухолей. Причиной малигнизации могут стать генетическая предрасположенность и вредные факторы окружающей среды.

На начальных стадиях малигнизация протекает бессимптомно, поэтому ранняя диагностика злокачественных новообразований сопряжена со значительными затруднениями, однако регулярные профилактические осмотры, использование современных лабораторных и инструментальных методов исследования позволяют частично решить проблему раннего выявления малигнизации. Диагностику и лечение осуществляют специалисты в области онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, неврологии, дерматологии, отоларингологии, гинекологии, ортопедии и врачи других специальностей (в зависимости от локализации опухоли).

В настоящее время злокачественные опухоли являются второй по распространенности причиной смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. В 2012 году от рака умерло более 8 миллионов человек. Вероятность малигнизации увеличивается с возрастом, однако, наряду с людьми преклонных лет, злокачественные опухоли нередко поражают детей и пациентов трудоспособного возраста. Самыми распространенными видами рака являются рак легких, рак желудка, рак молочной железы, рак печени и рак толстого кишечника.

В результате малигнизации в человеческом организме может образовываться примерно 150 видов злокачественных клеток. Около 80% таких клеток имеют эпителиальное происхождение, 15% - соединительнотканное, 5% - гематогенное. По прогнозам специалистов, распространенность малигнизации в ближайшие десятилетия будет расти, что связано с целым рядом факторов, в том числе - с увеличением продолжительности жизни, неблагоприятной экологической обстановкой, вредными привычками, использованием большого количества химикатов, повышением уровня ионизирующего излучения и т. д. Все это обуславливает чрезвычайную важность изучения процессов малигнизации, а также разработки оптимальных алгоритмов выявления таких процессов при проведении массовых осмотров, диагностики и лечения неонкологических заболеваний.

Причины малигнизации

Причиной малигнизации клеток является сочетание нескольких факторов, в числе которых специалисты указывают химические канцерогены, особенности окружающей среды, некоторые вирусы, состояния гормонального дисбаланса, возраст, вредные привычки и неблагоприятную наследственность. При проведении исследований было установлено, что малигнизацию могут провоцировать более 2000 различных химических веществ, однако степень их влияния на процессы злокачественного перерождения клеток может сильно различаться.

В перечень химических соединений, безусловно, вызывающих малигнизацию клеток, входят полициклические ароматические углеводороды (источниками являются транспорт, промышленные предприятия и отопительные системы), нитрозамины (содержатся в сигаретах, некоторых сортах пива и амидопирине), производные гидразина (входят в состав гербицидов и некоторых лекарственных средств), асбест и другие минеральные волокна (источником являются промышленные производства), а также некоторые соединения металлов.

Самым значимым физическим фактором малигнизации является солнечное излучение, от уровня которого напрямую зависит вероятность развития рака кожи. Чем светлее кожа и волосы и чем дольше человек подвергается воздействию солнечных лучей - тем выше риск развития меланомы, базалиомы и плоскоклеточного рака кожи. Кроме того, малигнизацию может стимулировать ионизирующее излучение, провоцирующее возникновение лейкозов, костных опухолей (радиоактивный стронций) и рака щитовидной железы (радиоактивный цезий и йод).

Доказано, что вероятность малигнизации повышается при воздействии на клетки определенных вирусов, в частности - вируса ATLV (вызывает лейкоз), вируса Эпштейна-Барр (провоцирует развитие лимфомы Беркитта), вируса папилломы человека (играет определенную роль в возникновении рака шейки матки) и вируса герпеса II типа. Малигнизации также способствуют нарушения гормонального баланса. Гормоны могут напрямую провоцировать озлокачествление, действовать на клетки опосредованно, стимулируя их пролиферацию, оказывать негативное влияние на иммунитет и изменять метаболизм некоторых канцерогенов.

Существенную роль в процессе малигнизации играет генетическая предрасположенность. Описано множество наследственных заболеваний с высокой вероятностью малигнизации, например, системный полипоз кишечника, при котором у большинства пациентов к 40-50 годам развивается рак толстой кишки, или болезнь Дауна, при которой риск развития лейкоза в 11 раз выше, чем в среднем по популяции. Прослеживается связь между малигнизацией и врожденными пороками развития.

Выявляется зависимость между вероятностью малигнизации тканей определенных органов и полом пациента. Мужчины в 2,4 раза чаще страдают опухолями глаз, в 2,1 раза чаще - новообразованиями желудка, в 2 раза чаще - злокачественными поражениями носоглотки, в 1,7 раза - опухолями костей. У женщин вдвое чаще выявляется малигнизация тканей щитовидной железы. Первое место по распространенности у мужчин занимают опухоли дыхательных путей, у женщин - опухоли половых органов и молочной железы. В большинстве случаев вероятность малигнизации у пациентов обоих полов увеличивается с возрастом, однако некоторые виды новообразований чаще выявляются у детей или молодых людей.

В число привычек, оказывающих наиболее сильное влияние на малигнизацию клеток, входят курение, неправильное питание и прием алкоголя. У курящих рак легких развивается в 11 раз чаще; опухоли полости рта, гортани и глотки - в 7 раз чаще; новообразования мочевого пузыря - в 2,2 раза чаще; опухоли поджелудочной железы - 1,7 раз чаще, чем у некурящих. Основными пищевыми привычками, увеличивающими вероятность малигнизации, являются прием большого количества мясной, жирной, острой и пряной пищи, склонность к пересаливанию и употребление недостаточного количества растительной клетчатки. Алкоголь сам по себе не вызывает малигнизацию, но выступает в роли активатора, усиливая воздействие других факторов.

Стадии и этапы малигнизации

Начальной стадией малигнизации является инициация - мутация клеток под воздействием внутренних или внешних вредных факторов. В геноме клетки появляются клеточные или вирусные онкогены - измененные гены, вызывающие рост и размножение дефектных клеток. В организме человека постоянно образуются дефектные клетки, но в норме процесс малигнизации прерывается на этапе инициации, поскольку такие клетки подвергаются апоптозу - регулируемому процессу клеточной гибели. При одновременном выключении генов, вызывающих апоптоз, и активации генов, препятствующих апоптозу, дефектные клетки не погибают, а продолжают развиваться.

При повторном воздействии на клетки того же или другого вредного фактора наступает вторая стадия малигнизации - промоция. Онкогены активизируются, стимулируя пролиферацию дефектных клеток. Однако, даже этого недостаточно для развития злокачественной опухоли. Рост новообразования становится возможным только после прохождения третьей стадии малигнизации - уклонения дефектных клеток от процесса дифференцировки. Уклонение обычно происходит под влиянием определенных микроРНК.

Кроме того, переход на третью стадию малигнизации может быть обусловлен недостатком цитокининов, способствующих переходу клетки на более высокий уровень дифференцировки. Со временем количество низкодифференцированных клеток увеличивается, возникает микроскопический участок измененной ткани. Клетки с преобладающим набором хромосом формируют так называемую стволовую линию - основу опухоли. Одной из особенностей малигнизации является генетическая нестабильность клеток, из-за которой клеточный состав новообразования постоянно меняется, вместо одной стволовой линии появляются другие.

Измененные клетки, утратившие способность реагировать на внешние воздействия (влияние микросреды, иммунный надзор), продолжают активно делиться. Наступает четвертая стадия развития злокачественного новообразования - опухолевая прогрессия. Ткань, изменившаяся в процессе малигнизации, прорастает соседние органы, разрушает стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Клетки новообразования попадают в кровь и лимфу, а затем разносятся по организму, «оседая» в лимфатических узлах и отдаленных органах. Из «осевших» клеток формируются новые очаги опухолевого роста - вторичные новообразования (метастазы).

С точки зрения свойств ткани можно выделить следующие этапы малигнизации: гиперплазия ткани, появление участков очаговой пролиферации, возникновение доброкачественной опухоли, образование участков дисплазии, рак in situ (злокачественная опухоль, не прорастающая окружающие ткани), инвазивное злокачественное новообразование. В ряде случаев этап доброкачественной опухоли может отсутствовать. Этапы очаговой пролиферации, доброкачественной опухоли и дисплазии рассматриваются, как предраковые состояния.

Свойства опухоли после малигнизации

Злокачественные новообразования обладают рядом свойств, отсутствующих у любых нормальных клеток и тканей организма:

Под малигнизацией понимают процесс, в ходе которого происходит перерождение клеток здоровых в клетки раковые. Этому процессу могут быть подвержены любые здоровые ткани либо ткани доброкачественных новообразований.

При малигнизации наблюдается снижение уровня клеточного созревания, изменение клеточной морфологии, нарушение роли и чрезмерно активное размножение клеток, стремительное развитие злокачественного новообразования, развитие отдаленных опухолевых очагов.

Для выявления процесса используют данные клинические, диагностические исследования инструментальные и лабораторные.

Лечение образовавшейся злокачественной опухоли предполагает оперативное вмешательство, терапию, химио- и лучевую. Дополнительно используют гормоны, иммуностимуляторы и иные препараты.

Принципиальные отличия злокачественного новообразования от новообразования доброкачественного:

Снижается уровень созревания клеток;
Изменение их морфологии;
Нарушается функциональная активность;
Бесконтрольное деление клеток;
Увеличение новообразования;
Образование метастазов.

Начальные стадии процесса никак не обнаруживают себя симптоматическими проявлениями, что создает серьезную проблему в плане диагностики и, соответственно, своевременного начала лечения. Проведение систематических профилактических осмотров, современные методы исследования помогают лишь отчасти выявить начало развития процесса.

Малигнизация может развиться у людей разного возраста, но вероятность ее возникновения выше у людей возрастных. Легкие, желудок, молочная железа, печень, толстый кишечник более всего подвержены процессу, о котором идет речь.

Мировая статистика показывает, что распространенность процесса растет год от года, на что влияют множество факторов, например, неблагоприятная экологическая ситуация, увеличение продолжительности жизни, вредные привычки и т.д.

Причины и признаки

Причины «запуска» процесса самые разные:

Химические канцерогены;
Излучение ультрафиолетовое;
Чрезмерное увеличение массы тела;
Неправильное питание;
Излучение ионизирующее;
Вирусы;
Нарушение гормонального фона;
Предрасположенность генетического плана.

Как мы уже отметили, начальные стадии процесса протекают бессимптомно. Поэтому профилактические исследования, скрининговые программы играют важную роль в диагностике заболевания.

Стадийность

Стадия первая - инициализация. Начало процесса - это генетическая мутация в клетке. Постоянное образование клеток в организме контролируется иммунной системой, которая включает механизма апоптоза для уничтожения клеток.

Мутационные изменения воздействуют гены, ответственные за механизм апоптоза, в силу чего мутированная клетка не погибает, продолжая делиться.

Следом наступает стадия промоции. Онкогены активируются, мутированные клетки делятся все активнее. Они развиваются, созревают и начинают выполнять функции ткани, где локализуются.

Для полного возникновения раковой патологии необходимо нарушение процесса клеточного созревании, в результате которого количество атипичных клеток вырастает, ткань, где они локализуются, изменяется и возникает злокачественное новообразование.

Нестабильность мутированных клеток характеризуется возникновением в опухоли преобладающего клона клеток, образующего ее основу. Бесконтрольность деления клеток приводит к появлению и других клонов. Это, кстати, объясняет, почему препараты, применяемые для лечения опухоли, со временем не оказывают на нее никакого воздействия.

Стадия последняя - опухолевая прогрессия. Злокачественные клетки прорастают в окружающие ткани и органы, распространяются по организму, образуя метастазы.

Этапы

Если взять аспект морфологический, то процесс малигнизации возникает и развивается следующим образом:

В ткани образуются избыточное количество структурных элементов (гиперплазия);
Вследствие деления клеток ткань разрастается;
Образуется доброкачественная опухоль;
Здоровые клетки ткани начинают трансформироваться в атипичные (дисплазия);
Возникает ситуация «Рак in situ»: возникшее злокачественное новообразование не поражает подлежащие слои ткани
Злокачественная опухоль становится инвазивной.

Свойства раковой опухоли

Злокачественная опухоль имеет ряд характеристик, которых нет у здоровых клеток и тканей:

Быстрый рост, который сопровождается сдавлением либо поражением тканей окружающих;
Прорастание в ткани окружающие (инфильтрация);
Распространение по организму и образование новых опухолевых очагов;
Выработка токсинов;
«Неподчинение» иммунной системе;
Высокая склонность к мутациям;
Значительное снижение клеточного созревания;
Выраженный клеточный и тканевый атипизм;
Стимулирование роста кровеносных сосудов.

Лечебные и профилактические мероприятия

Профилактические мероприятия включают в себя:

Отказ от табакокурения и употребления алкоголя;
Правильное питание, которое должно быть сбалансировано по калорийности;
Индивидуальные средства защиты в процессе работы во вредных условиях;
Ограничение воздействия излучения ультрафиолетового;
Адекватная физическая активность;
Следование режиму труда и отдыха;
Систематические обследование, в том числе участие в скрининговых программах.

Шансы на выздоровление значительно повышаются, если злокачественная опухоль диагностирована на ранних стадиях.

Как методы лечения онкологических заболеваний используют оперативные манипуляции, химио- и лучевую терапию.

В клинике интегративной онкологии Onco.Rehab применяют комплексный поход к лечению раковых заболеваний, в котором, помимо традиционных методов лечения, используют гипертермию, таргетную терапию, фотодинамическую, иммунотерапию и другие современные методы, показавшие свою высокую эффективность.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

Опухоль - патологический очаг роста видоизмененной ткани в различных органах и структурах организма. Опухоли бывают доброкачественными и злокачественными. Они отличаются скоростью и характером роста, клеточным строением и влиянием на организм.

Акции

Полное обследование на онкологические заболевания для мужчин и женщин.

Онкоконсилиум может потребоваться как при лечении в «СМ-Клиника», так и пациентам других медицинских учреждений с целью получения альтернативного мнения.

«СМ-Клиника» предоставляет своим пациентам предоперационное обследование со скидкой до 72%!

Консультация врача-хирурга по поводу операции бесплатно!

Содержание статьи:

Опухоль (tumor, новообразование) - патологический очаг роста видоизмененной ткани в различных органах и структурах организма. Причины возникновения новообразований - бесконтрольное деление, рост и дифференцировка клеток. Опухоли бывают доброкачественными и злокачественными.

Доброкачественное новообразование - скопление клеток, характеризующееся медленным неинвазивным ростом, наличием капсулы, отсутствием или минимальным общим влиянием на организм. Клеточный состав доброкачественной опухоли качественно и функционально максимально схож с клетками здоровой ткани, из которой она развилась.

Злокачественные опухоли (cancer, рак) характеризуются быстрым инвазивным ростом, значительным отрицательным влиянием на организм. Клетки злокачественных новообразований активно делятся, по строению и функциям они отличаются от нормальных клеток, вплоть до невозможности определения - из какой ткани возник первичный очаг.

Виды доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные новообразования появляются из клеток различных тканей, классифицируются и именуются по этому признаку. В их названии сочетаются латинское наименование ткани, из которой она возникла, и суффикс -ома, обозначающий опухоль.

Классификация доброкачественных опухолей

Эпителиома. Развивается из плоскоклеточного эпителия кожи или слизистых оболочек. К доброкачественным эпителиомам относится базальноклеточная опухоль (базалиома).
Хондрома. Одиночная или множественная доброкачественная опухоль бугорчатой структуры, развивающаяся из хрящевой ткани. Характеризуется очень медленным ростом, зачастую не проявляется никакими симптомами.
Остеохондрома. Крупное неподвижное образование, развивающееся на костях вблизи крупных суставов.
Остеома. Новообразование из костной ткани, возникшее в результате дефекта закладки скелета при эмбриогенезе. Может быть единичной или множественной, очень редко озлокачествляется.
Миома. Капсулированное образование плотной консистенции, развивающееся из мышечной ткани. Часто наблюдается в матке. Может быть единичной, множественной, мелкой или крупного размера. Рабдомиома - новообразование из поперечнополосатой мышечной ткани, лейомиома - из гладкой. . Представляет собой красное или синее родимое пятно с расширенными капиллярами. Часто располагается на кожных покровах, значительно реже - на внутренних органах.
Ангиома. Доброкачественная врожденная сосудистая опухоль. Образуется из венозных, артериальных или капиллярных сосудов. Часто локализуется на слизистых оболочках ротовой полости, губах, щеках. Множественные ангиомы могут разрастаться до больших размеров и причиняют эстетический дискомфорт. В случае развития новообразования в головном мозге существует опасность тромбоза, кровоизлияния. Частое травмирование или УФ-облучение увеличивают риск озлокачествления ангиомы.
Лимфангиома. Болезненная припухлость, состоящая из расширенных лимфатических сосудов. Возникает в период внутриутробного развития, останавливается в росте и регрессирует после рождения.
Ганглиома. Доброкачественная опухоль из нервной ткани. Нередко располагается в головном мозге и вызывает опасные для жизни симптомы. Характеризуется высоким риском озлокачествления.
Невринома. Опухолевые образования в виде узелков на спинных, периферических, иногда - черепных нервах. Вызывают неврологическую симптоматику.
Неврома. Доброкачественная опухоль, локализующаяся на различных структурах нервной системы. Для нее характерен болевой синдром.
Менингиома. Образование, которое развивается в оболочках головного мозга. При значительной величине и быстром росте может сопровождаться различными признаками - слепотой, глухотой, изменением сознания.
Нейрофиброма. Доброкачественное образование из оболочек нервов. Имеет характерный вид «кофейных пятен» на коже практически в любой области тела. Опухоли округлые, мягкой консистенции, безболезненные, в редких случаях могут вырастать до огромных размеров.
Папиллома. Развивается из эпидермальных клеток. Папилломы на слизистых оболочках называются кондиломами. . Гормонозависимая и гормонопродуцирующая опухоль из железистой ткани. Нередко развивается в простате. Встречается и в других железах - молочных, щитовидной, сальных, слюнных, гипофизе.
Киста. Полостное образование округлой формы без четких границ, заполненное жидкостью. Бывает врожденной и приобретенной, развивается в брюшной полости, головном мозге, костях, на внутренних и наружных половых органах.
Невус (родинка). Доброкачественное образование, присутствующее практически у каждого человека. При частом травмировании и УФ-облучении существует риск их озлокачествления.
Тератома. Врожденное новообразование, развивающееся на стадии эмбриогенеза. Локализуется в яичниках у женщин, в яичках у мужчин, в крестцово-копчиковой области у детей, а также в мозге. Включает различные ткани, ногти, волосы, фрагменты кишечника и других органов. Склонна к малигнизации.

Классификация злокачественных новообразований

Злокачественные опухоли делятся на две группы: эпителиального происхождения - рак (карцинома, cancer) и соединительнотканного - саркома.

При высокодифференцированных новообразованиях, когда возможно определить вид ткани, из которой развился рак, название уточняют: плоскоклеточный ороговевающий, фолликулярный, папиллярный cancer, аденокарцинома. При низкодифференцированных опухолях применяется конкретизация по опухолевой форме клеток: мелкоклеточный, перстневидноклеточный рак

Такой же подход используется при классификации сарком. Если злокачественная опухоль высокодифференцированная, ее название повторяет название ткани, из которой она развилась: мио-, фибро-, липосаркома и т. д.

Признаки доброкачественной и злокачественной опухолей

Развитию доброкачественных и злокачественных новообразований сопутствуют разные симптомы.

Симптоматика доброкачественных опухолей

Доброкачественное образование чаще растет медленно. Первым его проявлением, если опухоль располагается на видимых местах кожи и слизистых оболочек, обычно бывает небольшая припухлость (шишка), зачастую подвижная, не спаянная с кожей, безболезненная. Кожный покров на ее поверхности обычного цвета и структуры, не воспален.

Такие опухоли крайне редко оказывают общее отрицательное влияние на организм только в случае, если достигают значительных размеров, сдавливают лежащие рядом органы, сосуды или нервы. Если новообразование располагается в головном или спинном мозге, оно может быть опасным, так как вызывает сбой важных функций - зрения, слуха, обоняния, дыхания, или неврологическую симптоматику - нарушение двигательных функций, осязания, расстройство функций тазовых органов.

В основном доброкачественные опухоли доставляют пациентам психологический и физический дискомфорт из-за нахождения на видных местах тела, сдавливания одеждой, натирания, периодического травмирования.

Признаки злокачественных опухолей

Злокачественные новообразования растут быстро, при нахождении на коже или слизистых оболочках они зачастую выглядят как бугристые изъязвленные наросты, язвы с неровными краями и поверхностью, кровоточащим дном. В основном они плотные, мало- или неподвижные, спаяны с кожей. Для раковых опухолей характерна болезненность. Может наблюдаться увеличение регионарных лимфоузлов (расположенных рядом с первичным очагом).

Злокачественные опухоли оказывают негативное влияние на организм. Оно обусловлено как опухолевой интоксикацией, так и быстрым инвазивным ростом образования, прорастанием сосудов и нервов. Пациенты отмечают следующие симптомы:

слабость, вялость, быстрая утомляемость;
незначительное повышение температуры тела;
потеря аппетита, извращение вкуса, тошнота, рвота;
снижение массы тела;
болевой синдром;
кахексия - истощение.

Симптоматика будет зависеть и от того, в каком месте расположено злокачественное новообразование. Для опухолей пищевода характерны затруднение глотания, поперхивание, пищеводные кровотечения. При образованиях в дыхательных путях и легких отмечаются затруднение дыхания, кашель, одышка. Новообразования ЖКТ вызывают диспепсические расстройства, желудочные и кишечные кровотечения.

Отличия доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные и злокачественные новообразования отличаются по ряду признаков - скорости и характеру роста, клеточному строению, влиянию на организм. Для удобства восприятия сравнительную характеристику доброкачественных и злокачественных опухолей можно представить в виде таблицы.

Характеристика	Доброкачественная опухоль	Злокачественная опухоль
Скорость роста	медленная	быстрая
Характер роста	экспансивный - опухоль растет в капсуле, раздвигая окружающие ткани	инвазивный - новообразование прорастает окружающие ткани, расположенные рядом сосуды и нервы
Поверхность	чаще ровная, гладкая	бугристая
Граница	четкие	нет четких границ
Консистенция	мягко- или плотноэластичная	чаще твердые, неравномерной консистенции
Спаянность с кожей	не связаны с кожей	определяется спаянность с кожным покровом
Подвижность	сохранена	чаще отсутствует
Нарушение целостности кожи	не нарушает целостность кожи	возможны изъязвления
Дегенеративные изменения в ткани опухоли	отсутствуют или минимальные	возможны кровоизлияния в ткань опухоли, некрозы
Кровоснабжение новообразования	нормально сформированные кровеносные сосуды	атипичное кровоснабжение по типу капиллярного
Состояние регионарных лимфоузлов	не изменены	поражены
Общее влияние на организм	редко, при образованиях значительных размеров, сдавливающих расположенные рядом органы, сосуды,нервы, либо при образованиях в головном и спинном мозге	ухудшение общего состояния, опухолевая интоксикация
Кахексия (истощение)	нет	присутствует, в большинстве случаев на поздних стадиях
Степень дифференциации клеток	высокая, клетки внешне и функционально схожи со здоровыми	низкая, клетки значительно отличаются по строению и функции от нормальных
Энергообмен	в норме	ускорен
Метастазирование	не метастазируют	метастазы в регионарные лимфоузлы, отдаленные метастазы гемато- и лимфогенным путем
Вероятность рецидива	отсутствует, за исключением опухолей с основанием (т. н. «ножкой»)	существует
Стабилизация процесса	возможна	нет
Прогноз	благоприятный	при своевременной диагностике и лечении - выздоровление (длительная ремиссия), при выявлении на поздних стадиях - ухудшение качества и уменьшение продолжительности жизни вплоть до летального исхода

Диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей

Самостоятельно отличить доброкачественное новообразование от злокачественного затруднительно, поэтому при любых признаках опухолевого процесса следует как можно быстрее обратиться к врачу. Ранняя диагностика и вовремя начатое лечение существенно повышают шансы на успех терапии. Поводом для обращения к доктору должны стать не только непосредственно обнаруженная на теле опухоль, но и другие симптомы, не имеющие явного объяснения: постоянная слабость, быстрая утомляемость, потеря веса, тошнота, болевой синдром, одышка, осиплость голоса, маточные кровотечения и др.

Первый этап диагностики, помимо осмотра и сбора анамнеза, включает общие исследования. К ним относятся:

общий анализ крови, мочи;
биохимический анализ крови;
рентген или ФЛГ органов грудной клетки; , КТ или МРТ пораженной области.

Дополнительно, в зависимости от места локализации образования, могут быть назначены маммография, ФГДС, анализ кала на скрытую кровь, колоноскопия, ректороманоскопия, анализ крови на гормоны и другие исследования.

Основной способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей - гистологическое исследование. Ему может подвергаться кусочек ткани, взятый при диагностической биопсии, жидкое содержимое кисты, непосредственно удаленное новообразование. Помимо гистологического анализа, применяются другие методы - цитологический, иммуногистохимический.

При некоторых доброкачественных или злокачественных опухолях шансы на излечение существенно повышает самодиагностика. Так, женщинам рекомендуется ежемесячно проводить самообследование груди, всем людям без исключения следует периодически осматривать имеющиеся или вновь появляющиеся родинки. Именно в этих зонах легко самостоятельно заметить даже малейшие изменения.

Может ли доброкачественная опухоль стать злокачественной?

Процесс перерождения доброкачественной опухоли в злокачественную называется малигнизацией. Ему подвержены не все доброкачественные новообразования. Некоторые не озлокачествляются никогда, какие-то из доброкачественных опухолей имеют более высокий риск малигнизации, другие - менее. Так, миомы, липомы, фибромы меньше подвержены озлокачествлению. Чаще перерождаются в рак аденомы, полипы в желудке, кишечнике.

Провоцирующие факторы для малигнизации разные, они зависят в том числе от вида доброкачественных образований, их расположения. В целом их можно разделить на внешние факторы - УФ-излучение, радиоволны, химические вещества, токсины, вирусы, механические повреждения, и внутренние - генетическая предрасположенность, гормональный, иммунный сбой.

Основные этапы превращения доброкачественной опухоли в злокачественную:

дисплазия - трансформация здоровых клеток в атипичные;
возникновение специальной микросреды, способствующей быстрому размножению клеток;
активное деление измененных клеток, увеличение их количества;
формирование стволовой линии - основы злокачественной опухоли, клеточный состав которой может изменяться;
рак in situ - развитие злокачественного образования без внедрения в окружающие ткани;
инвазия и появление метастазов.

Основной способ профилактики перерождения доброкачественных опухолей в злокачественные - это их ранняя диагностика, наблюдение и, при необходимости, удаление. Важно минимизировать воздействие внешних канцерогенных факторов, придерживаться здорового образа жизни, правильного питания, отказаться от вредных привычек.

Михайлов Алексей Геннадьевич оперирующий онколог, врач высшей квалификационной категории, к.м.н. стаж: 21 год

Информация в статье предоставлена в справочных целях и не заменяет консультации квалифицированного специалиста. Не занимайтесь самолечением! При первых признаках заболевания необходимо обратиться к врачу.

Научная электронная библиотека

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении XX века и до настоящего времени [18, 20, 25, 32, 34].

Как указывалось выше, инициирующими этиологическими факторами малигнизации клетки являются разнообразные по природе группы канцерогенов химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма [13, 26, 63].

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция механизмов развития онкогенной трансформации клеток, их активации или промоции опухолевого роста с последующей опухолевой прогрессией. В ранних концепциях канцерогенеза делали акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза.

Согласно данным ряда исследователей, первичное изменение свойств цитоплазматической мембраны под влиянием канцерогенных углеводородов, онкогенных вирусов является одним из пусковых механизмов последующего изменения генетического аппарата и нарушений регуляции их митотического цикла [108]. Эта концепция канцерогенеза была актуальна в период обнаружения отсутствия контактного ингибирования опухолевых клеток в монослойной культуре.

Как оказалось далее, в механизмах контактного ингибирования клеток важная роль отводится активации мембранной аденилциклазы и увеличению уровня цАМФ, тормозящего митотическую активность клеток. Понижение концентрации цАМФ в мембранах клеток под влиянием различных канцерогенов ведет к неконтролируемой митотической активности. Эта точка зрения имела определенную значимость в понимании пусковых механизмов канцерогенеза, поскольку для многих гормонов, регулирующих метаболизм клеток, их митотическую активность, характерен преимущественно мембранный тип рецепции (АКТГ, СТГ, инсулин, пролактин и др.).

Практически одновременно с мембранной концепцией канцерогенеза создавались митохондриальная и лизосомальная теории развития неоплазий, согласно которым актомиозиновый белок митохондриальных мембран оказывается аномальным у малигнизированных клеток и утрачивает чувствительность к регулирующим влияниям АТФ; при этом гликолитическая реакция опухолевой клетки стимулируется митохондриальными факторами, поступающими постоянно в гиалоплазму, а возрастание концентрации АТФ не подавляет этот процесс.

Со временем митохондриальная теория канцерогенеза утратила свою актуальность, однако факт чрезмерной интенсификации гликолитических реакций, даже в условиях достаточной оксигенации опухолевых клеток, наличие обратного эффекта Пастера остаются неоспоримыми и характерными признаками метаболического атипизма опухолевых клеток. Наименее веской оказалась теория так называемого «лизосомального» канцерогенеза, согласно которой канцерогены вызывают лабилизацию мембран лизосом, активизацию и выход в цитоплазму гидролаз, в частности, ДНК-азы, обеспечивающей разрыв двойной связи ДНК и развитие опухолевой трансформации клеток. Однако, как известно, лизосомы - очень реактогенные субклеточные образования, проницаемость мембран которых резко возрастает под влиянием различных патогенных факторов экзогенного и эндогенного происхождения, далеко не всегда являющихся канцерогенами [32].

Одним из классических признаков неоплазий является нарушение регуляции дифференцировки и митотической активности клеток, в связи с чем указанная проблема затрагивается в той или иной форме в разных концепциях [1]. Однако до настоящего времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

Практически все изученные канцерогены индуцируют разрывы фосфодиэстеразных связей в молекуле ДНК. Вначале канцерогены интенсивно связываются с ДНК чувствительных клеток. Обнаружена прямая корреляция между чувствительностью животных и их органов к малигнизирующему действию веществ и степенью их связывания с ДНК [42].

Показано, что многие химические канцерогены способны к интеркаляции между основаниями ДНК с последующим сдвигом «рамки считывания» генетической информации. Установлено, что канцерогены различных классов взаимодействуют активно с нуклеиновыми основаниями ДНК; при этом ослабляется связь основания с сахарами, возникают гидролиз, денатурация ДНК. Горячими точками при индукции канцерогенами мутации сдвига «рамки считывания» являются полипуриновые участки ДНК. Возникновение повреждения под влиянием химических канцерогенов (полициклических углеводородов, ароматических аминов и амидов, алкилирующих соединений) может индуцировать процесс генетической рекомбинации, конверсии генов [66].

В последующие годы важная роль в развитии онкогенной трансформации клеток и опухолевой прогрессии отведена свободным радикалам. Учитывая значимость индукции избыточных концентраций свободных радикалов в канцерогенезе, необходимо прежде всего остановиться на активации процессов липопероксидации, инициируемой активными формами кислорода (АФК) и в то же время являющейся источником образования значительного количества вторичных эндогенных свободных радикалов [7, 8].

Как известно, активные формы кислорода вступают во взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК): линолиевой, линоленовой, арахидоновой - важнейшими компонентами фосфолипидов биологических мембран. Отрыв водорода от молекулы ПНЖК при участии АФК приводит к перемещению двойных связей с образованием гидроперекисей диеновых коньюгатов, которые затем метаболизируются во вторичные (малоновый диальдегид) и третичные продукты липопероксидации [66]. Перекисное окисление липидов затрагивает прежде всего фосфолипиды цитоплазматических мембран клеток, нарушая при этом энергозависимый трансмембранный перенос субстратов, процессы межклеточного взаимодействия. Биологическая активность АФК связана с синтезом простагландинов, лейкотриенов окислительной модификацией белков, нуклеиновых кислот, липидов. Одним из проявлений окислительной модификации белка является инактивация около 240 ферментов, в частности, СОД, ацетил-КоА-гидролазы, каталазы, миелопероксидазы, цитохрома Р450 [22, 66].

Дезинтеграция белка в основном возникает под влиянием гидроксильного радикала, образующегося в организме в процессе реакции взаимодействия супероксида и перекиси водорода с металлами переменной валентности. Объектами окисления в молекуле ДНК под влиянием гидроксильного радикала являются углеводные компоненты, фосфатные группировки, азотистые основания. Наиболее чувствительным к окислительной деструкции азотистым основанием является гуанин, модифицированные формы которого составляют 45 % от общего количества окисленных оснований [83, 95].

Установлено, что чувствительность к фрагментации сахарно-фосфатного остатка ДНК под влиянием АФК оказалось более высокой, чем полипептидного остова белково-пептидных субстанций. Гидроксильный радикал, действуя на ДНК, может отрывать атом водорода от дезоксирибозофосфата, что ведет к его расщеплению и освобождению азотистых оснований. При этом образуются высокотоксичные производные альдегиды.

Данные, опубликованные в последние годы, убедительно свидетельствуют о том, что активные формы кислорода, оксид азота и его производные в сочетании с инфекционными патогенными факторами, бактериями и вирусами, являются ключевыми факторами канцерогенеза [2, 35, 36].

Детальный обзор литературы по этому вопросу приведен в работе Х. Маеда, Т. Акаике (1998). Кислородные радикалы, а также оксид азота могут повреждать ДНК, вызывая мутацию. Мутагенный и канцерогенный эффекты указанных соединений резко возрастают при одномоментной, избыточной продукции, сопровождающейся их взаимодействием с образованием пероксинитрита. Последний участвует в различных внутриклеточных метаболических процессах: нитровании остатков тирозина в белках, подавлении транспорта электронов в митохондриях, в окислении тиоловых соединений. Пероксинитрит является ДНК-расщепляющим агентом. Вышеуказанные химические реакции с участием пероксинитрита могут инициировать апоптоз, мутации, онкогенную трансформацию клеток.

Как указывалось выше, в механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов.

Установлено, что РНК-содержащие онкогенные вирусы являются членами семейства ретровирусов, характеризуются наличием липидной оболочки и двух односпиральных РНК, фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы, необходимой для репродукции вируса. Наличие этого фермента обеспечивает обратную транскрипцию вирусной РНК- в ДНК-копию, интегрирующую с геномом клетки [71].

Группа РНК-содержащих вирусов включает следующие разновидности: непатогенную для человека группу вирусов (род А); медленно трансформирующийся вирус гормонзависимой карциномы молочной железы морских свинок и, возможно, человека (род В); дефектные быстро трансформирующиеся и недефектные медленно трансформирующиеся вирусы (род С); род Д - включает вирусы приматов и вирус перевиваемых раковых клеток человека.

ДНК-содержащие онкогенные вирусы подразделяются на следующие семейства:

1. Семейство Poxviridae, содержит, в частности, вирус контагиозного моллюска человека.

2. Семейство Herpes viridae, к которому относится вирус Эпштейн-Барра человеа, вызывающий лимфому Беркитта, цитомегаловирус человека - тип 5.

3. Семейство Adenoviridae - представителями которого являются аденовирусы человека.

4. Семейство Papovaviridae, представителями которого являются вирусы папилломы крыс, хомяков, обезьян, человека.

ДНК-содержащие вирусы внедряют свою ДНК в геном хозяина при участии ферментов эндонуклеаз и липаз, а за счет наличия генов - промоторов - вирусы инициируют транскрипцию генов, следующих за ДНК-вирусами. Последствия внедрения ДНК-вирусов в геном хозяина зависят от зоны инкорнации: интронов, экзонов, протоонкогенов, антионкогенов. Если ДНК-содержащие вирусы встраивают в геном хозяина клетки регуляторы экспрессии протоонкогенов, возможна малигнизация клетки [54].

Механизмы онкогенной трансформации клеток под влиянием ДНК-содержащих вирусов могут быть весьма разнообразны: за счет индукции ранних онкобелков, так называемых Т-антигенов, усиления экспрессии рецепторов экзогенных ростовых факторов. Большие и средние Т-белки ряда ДНК-содержащих вирусов выключают контактное ингибирование пролиферации клеток, препятствуют действию антионкогена р53.

Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основной для формирования современной онкогенной теории канцерогенеза. На смену вирусогенетической теории канцерогенеза пришли теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов [30, 31, 65, 120].

В настоящее время, очевидно, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

1. Онкогены- стимуляторы функций.

2. Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

3. Антионкогены (потеря функции).

4. Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

- отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

- гены смерти клеток - р53 (потеря функции).

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol - несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК- копии на матрице РНК-вируса.

Согласно гипотезе онкогенов, гены ретровирусов, попавшие в геном человека в процессе эволюции, переходят по наследству в ряде поколений, проявляют себя в раннем онтогенезе, а затем подавляются внутриклеточными репрессорами. С возрастом под влиянием различных канцерогенов физической, химической, биологической природы возникают экспрессия вирусных онкогенов и усиление продукции ими онкобелков, ответственных за малигнизацию клетки. Онкогенные свойства нетрансформирующих ретровирусов обусловлены наличием в их геноме V-онкогенов, причем большинство из 50 V-онкогенов имеют клеточные прототипы - С-протоонкогены.

Высказывается мысль, что ретровирусы не только могут вносить в определенные позиции клеточного генома V-онкогены, но и способны быть промоторами для усиленной экспрессии протоонкогенов клеток. Считается, что в ходе совместной эволюции ретровирусов и клеток происходят захват клеточных протонкогенов вирусами и их перенос [24].

Развитие теории онкогенов нашло отражение в концепции Темина (1972) о протовирусах, протоонкогенах, согласно которой предсуществующий аналог вируса не является результатом инфекции, а нормальным клеточным геном, необходимым для роста и онтогенеза клеток, причем нормальные клетки не содержат вирусных онкогенов, но зависят от контролируемой экспрессии их клеточных аналогов.

В механизмах развития неоплазий онкогенные ретровирусы играют неоднозначную роль: различают быстро- и медленно-трансформирующие вирусы. Быстротрансформирующие вирусы дефектны по структуре, утратили часть своих поздних репликативных генов и приобрели взамен видоизмененные клеточные гены-V-онкогены, которые и вызывают неопластическую трансформацию при повторной интеграции в клеточный геном. Для полного цикла репликации этим вирусом требуются вирусы-помощники. Клеточные протоонкогены являются прототипами V-онкогенов, консервативными регуляторами клеточной дифференцировки.

Встраивание быстро-трансформирующего реторовируса может либо привести к экспрессии в клетке V-онкогена, либо вирусные промоторы и энхансеры встраиваются рядом с протоонкогенами клетки, вызывая их экспрессию.

Медленно-трансформирующие ретровирусы вызывают в эксперименте рак молочной железы и хронические лейкозы; они способны самостоятельно реплицироваться в клетки, не содержат V-онкогенов, способны к «вставочному» мутагенезу. При этом возникает гиперэкспрессия клеточного протоонкогена.

Таким образом, встраивание ретровирусов в геном клетки приводит к гиперэкспрессии протоонкогенов, переход их в онкогены с последующей малигнизацией клетки [20, 23, 30, 64].

Что касается механизмов индукции неоплазий химическими канцерогенами с точки зрения современных теорий канцерогенеза - протоонкогенов, онкогенов, антионкогенов, то необходимо остановиться на анализе лишь некоторых работ, посвященных данной проблеме.

Как известно, химические канцерогены, подобно биологическим, способны вызывать развитие мутаций и активацию протоонкогенов [25, 64]. Под влиянием химических канцерогенов возможна онкогенная трансформация в процессе амплификации ДНК. Установлено, что амплификация гена резистентности на фоне воздействия цитостатиков нередко возникает при раке кишечника и является причиной устойчивости неоплазий к химиотерапии. При ряде онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта возникает амплификация онкогенов erbB2, mys, SRS. Индукция развития опухолей нитрозмочевиной связана с амплификацией и активацией N-ras; в опухолях, индуцированных гамма-облучением, активен Ras-H. В ходе химического канцерогенеза отмечено гипометилирование протоонкогена Ras-H, приводящего к развитию генной мутации.

В опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, отмечены транскрипции ряда других онкогенов (c-ras и c-mys), связанные с гипометилированием протоонкогена либо его амплификацией. В ходе химического канцерогенеза нарушается зависимость экспрессии c-mys (но не c-ras) от клеточного цикла. Таким образом, многие химические соединения или физические воздействия, а также вирусы могут вызывать мутации ДНК, не летальные для клеток и провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию антипротоонкогенов [108]. Последнее приводит к трансформации нормальной клетки в опухолевую.

Эпигенетический механизм канцерогенеза связан с нарушением регуляции клеточного роста, функции клетки и экспрессии генов без повреждения генома. При эпигенетическом канцерогенном эффекте эндогенных или экзогенных канцерогенных факторов возникает инактивация белков-продуктов антипротоонкогенов или активация пострецепторных передатчиков ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает неоплазии, но усиливает ростовые эффекты, способствует пролиферации мутантного клона и формированию распознаваемой неоплазии. Эффект канцерогенов-мутагенов называют инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Таким образом, в настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

1) амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;

2) мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, и ингибиция антипротоонкогенов;

3) транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;

4) аддукция промотора рядом с протоонкогеном. В качестве промотора могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также мобильные генетические структуры, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома.

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

1) кодирование ростовых факторов, их рецепторов и пострецепторных передатчиков;

2) кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток, контактного ингибирования пролиферации.

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии.

Ниже представлены несколько групп протоонкогенов, антионкогены, и кодируемые ими белки [30, 31, 32].

Читайте также: