Влияние гормонов яичек на простату. Воздействие стероидов на предстательную железу

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

Рассматриваются современные возможности проведения андрогенозаместительной терапии (АЗТ) во взаимосвязи с ее влиянием на состояние предстательной железы стареющих мужчин. В последние годы резко повысились возможности проведения АЗТ в результате создания и внедрения в практику новых препаратов тестостерона, обладающих способностью стабильно поддерживать его нормальный уровень в сыворотке крови, удобных в использовании и не имеющих побочных эффектов. Широкое внедрение АЗТ в клиническую практику тормозится существующими в медицинской среде и у пациентов опасениями относительно неблагоприятных побочных воздействий препаратов тестостерона на предстательную железу. В этой связи обсуждается проблема взаимосвязи АЗТ с риском развития рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Подчеркивается, что до настоящего времени отсутствуют сведения о том, что заместительная терапия тестостероном способна провоцировать возникновение рака простаты. Приводятся международные рекомендации по проведению АЗТ.

В настоящее время мужской гипогонадизм продолжает оставаться весьма актуальной, сложной и требующей решения проблемой. Согласно современным представлениям, гипогонадизм - проявление множества различных по характеру патологических состояний. Его классификация строится на двух принципах: топографической локализации причин (гипоталамус, гипофиз, яички, органы-мишени андрогенов) и их природы (генетической, эндокринной, воспалительной, травматической и т. д.). Суть феномена “гипогонадизм” в нарушении генеративной (сперматогенез) и гормональной (стероидогенез) функций, реже - только генеративной (синдром клеток Сертоли, блокада сперматогенеза и др.). Соответственно, одним из наиболее частых проявлений гипогонадизма считают андрогенную недостаточность. Такие термины, как “недостаточность тестостерона” и “гипоандрогенизм”, используются в литературе и служат для характеристики клинических проявлений, развивающихся вследствие недостаточной стимуляции андрогензависимых функций [1].

Гипогонадизм может сопровождать мужчину с момента рождения, развиваться в пубертатном периоде, зрелом или пожилом возрасте. Причинами врожденного гипогонадизма зачастую бывают хромосомные аномалии или воздействие повреждающих факторов в период внутриутробного развития.

Особенно интенсивно в последнее десятилетие изучается проблема гормональных изменений у мужчин старше 50 лет. Очевидно, что эндокринные изменения у стареющих мужчин отнюдь не ограничиваются половыми гормонами, однако прогрессирующий с возрастом андрогенный дефицит является их центральным звеном. Массачусетским исследованием старения мужчин было установлено, что уровень общего тестостерона снижается после 50 лет на 0,4 % в год, свободного - на 1,2 %, а тестостерона, связанного с альбумином, - на 1,0 % [2]. Половая функция мужчин снижается медленно и постепенно - в рамках биологического процесса старения, известного как мужской климакс, андропауза, или синдром PADAM (partial androgen deficiancy aging male - частичная андрогенная недостаточность у пожилых мужчин). Наиболее распространен термин “возрастной гипогонадизм”.

В настоящее время большинство специалистов полагают, что все формы гипогонадизма, связанные с недостаточностью клеток Лейдига, требуют лечения препаратами тестостерона. Однако в целом можно констатировать, что лечение андрогенами используется недостаточно. Так, из примерно 4-5 млн мужчин с гипогонадизмом в США лишь 5 % постоянно получают андрогенозаместительную терапию (АЗТ) [3]. Длительность назначения тестостерона зависит от конкретной ситуации. Например, при задержке полового развития она составляет несколько месяцев, а возрастной гипогонадизм делает обоснованной пожизненную АЗТ [4, 5].

В последние годы резко возросли возможности проведения АЗТ в результате создания и внедрения в практику новых препаратов тестостерона, способных стабильно поддерживать его нормальный уровень в сыворотке крови и удобных в использовании. Так, недавно в России стал доступен препарат трансдермальной доставки тестостерона в виде геля для ежедневного использования (Андрогель). Отсутствие пиковых концентраций тестостерона в крови при использовании данной формы делает ее наиболее безопасной, позволяет избегать также колебаний самочувствия и настроения мужчин в течение всего периода терапии. Форма в виде геля для ежедневного использования является наиболее безопасной для терапии возрастного андрогенного дефицита у мужчин, так как, согласно международным рекомендациям, следует отдавать предпочтение препаратам тестостерона короткого действия, терапию которыми можно быстро прервать в случае возникновения противопоказаний (ISA, ISSAM, EUA, 2005).

Анализ всех аспектов АЗТ обнаружил явное несоответствие между очевидными эффектами и достоинствами данной терапии и существующими в медицинской среде и у пациентов опасениями относительно неблагоприятных побочных воздействий препаратов тестостерона. Наиболее устойчиво представление о возможных негативных влияниях препаратов тестостерона на состояние простаты, возникновении и прогрессировании при их применении рака или доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Эта позиция приобретает особое значение с учетом показания к коррекции возрастного гипогонадизма у мужчин именно той возрастной категории, которая подвержена риску приобретения указанных заболеваний. Подобное суждение исходит из хорошо известных фактов. Так, установлено, что рак предстательной железы, проявляя явную зависимость от андрогенов, регрессирует под влиянием депривации действия тестостерона, причем это является основным принципом современной терапии данного заболевания. В пубертатном периоде, характерном быстрым нарастанием содержания тестостерона в сыворотке крови, происходит и активное развитие простаты. У мужчин, подвергшихся кастрации, предстательная железа в значительной степени атрофируется. Однако назначением препаратов тестостерона можно добиться нормализации ее строения и функции [6].

Предстательная железа является типичным андрогензависимым органом. Андрогены (мужские половые гормоны), и главным образом - тестостерон, контролируют состояние предстательной железы на всех стадиях жизни мужчины. В эмбриональном периоде тестостерон определяет ее дифференцировку, в пубертатном возрасте - дальнейшее развитие до уровня, свойственного зрелому мужскому фенотипу, который затем поддерживается анаболическим действием андрогенов.

На клеточном уровне действие тестостерона осуществляется как непосредственно им самим, так и его активными метаболитами - дигидротестостероном (ДГТ) и эстрадиолом. Трансформация тестостерона в 5 альфа-ДГТ происходит под влиянием фермента 5 альфа-редуктазы, а в эстрадиол - под действием ароматазы.

В контроле за состоянием предстательной железы в определенной мере участвуют и эстрогены. Установлено, что тестостерон в основном влияет на эпителиальный компонент простаты, стимулируя его пролиферативную и секреторную активность, а эстрогены - на стромальный. Это подтверждается, в частности, возрастанием концентрации эстрогенов в строме гиперплазированной предстательной железы и регрессом ее секреторного эпителия в случаях дефицита тестостерона [7].

Насколько же в действительности обоснованны опасения возрастания риска заболеваний простаты при длительном назначении препаратов тестостерона? Чтобы сделать доказательное заключение по этой теме, необходимо, опираясь на имеющиеся научные сведения, найти ответы на три ключевых вопроса.

Вопрос 1. Имеется ли у стареющих мужчин четкая взаимосвязь между содержанием тестостерона в крови и состоянием предстательной железы?

Известно, что содержание общего и свободного тестостерона в крови подвержено суточным колебаниям до 30 % с пиком концентрации в утренние часы. При этом концентрация ДГТ в предстательной железе остается практически постоянной [8]. Кроме того, установлено, что на фоне возрастного снижения содержания тестостерона в крови уровень ДГТ в ткани гиперплазированной простаты несколько повышен [2].

Взаимосвязи между объемом предстательной железы и содержанием в крови общего и биоактивного тестостерона не было обнаружено как у эугонадных мужчин, так и в случаях адрогенодефицита [9]. Ингибиторы 5 альфа-редуктазы эффективно воздействуют на ДГТ в простате и почти не влияют на общий уровень тестостерона [7].

Итак, в настоящее время накоплено достаточно убедительных данных, свидетельствующих об отсутствии жесткой корреляции между содержанием тестостерона в крови у стареющих мужчин и состоянием предстательной железы.

Вопрос 2. Существует ли прямая зависимость риска возникновения и развития ДГПЖ и рака простаты от уровня содержания тестостерона в крови?

Установлен факт, что в крови мужчин после 45-50 лет происходит постепенное снижение содержания тестостерона, особенно его биологически активных фракций. Одновременно частота возникновения ДГПЖ и рака простаты - типичных, зависимых от возраста заболеваний - нарастает пропорционально старению.

Показано, что адрогенодефицит не предотвращает развитие ДГПЖ. Примерно у 20 % пожилых мужчин с симптомами нижних мочевых путей имелись классические проявления возрастного гипогонадизма [10].

Был проведен анализ 12 проспективных исследований с целью установить влияние уровня тестостерона на возникновение рака простаты. Ни в одном из них не продемонстрировано наличие у мужчины с раком простаты более высокого уровня тестостерона по сравнению с лицами, у которых тот отсутствовал [11]. Установлено также, что у мужчин с крайне высоким уровнем тестостерона риск возникновения рака простаты не выше, чем у таковых с крайне низким его уровнем [12].

По данным Массачусетского исследования старения мужчин, считающегося классическим, лишь в 11 % случаев наблюдалась определенная зависимость между содержанием андрогенов и эстрогенов в крови и риском возникновения рака простаты. При этом влияние характера питания установлено в 30 % наблюдений, а иммунологического статуса - в 40 % [3]. У больных раком простаты корреляция между содержанием тестостерона в сыворотке, уровнем простатспецифического антигена (ПСА) и стадией заболевания не выявлена [9].

Относительно неожиданными оказались результаты ряда исследований, показавших, что низкий уровень тестостерона в крови больных раком простаты ассоциировался с более высокими показателями шкалы Глиссона, более злокачественными формами заболевания и худшим эффектом терапии 18. На основании наблюдения 77 пациентов высказано предположение, что низкий уровень тестостерона сыворотки может быть потенциальным маркером начальных форм рака простаты [19].

Таким образом, в возникновении и развитии ДГПЖ и рака простаты имеют значение изменения действия андрогенов на молекулярном уровне непосредственно в ткани железы, а не концентрация тестостерона в крови.

Вопрос 3. Может ли продолжительное назначение препаратов тестостерона стареющим мужчинам способствовать возникновению и развитию ДГПЖ и рака простаты?

При рассмотрении этого вопроса следует, во-первых, учесть, что в соответствии с международным консенсусом основной целью АЗТ является достижение и поддержание уровня тестостерона в сыворотке крови в пределах нормальных значений, избегая супрафизиологических концентраций [20].

Рядом независимых исследований, включавших наблюдение за большими группами пациентов, установлено, что длительное назначение препаратов тестостерона мужчинам с возрастным гипогонадизмом может приводить к незначительному увеличению уровня ПСА и размеров простаты, но они остаются в пределах нормальных значений и соответствуют естественной возрастной динамике [5, 21-29]. Даже назначение супрафизиологических доз тестостерона эугонадным мужчинам не привело к достоверному подъему уровня ПСА [30]. Согласно приведенным данным, экзогенный тестостерон в физиологических концентрациях не оказывает существенного влияния на возникновение и развитие ДГПЖ.

В настоящее время можно считать доказанной только способность препаратов тестостерона стимулировать прогрессирование клинически значимого рака простаты, и поэтому препараты тестостерона не назначаются при доказанном раке предстательной железы или подозрении на рак. Остается неясной способность АЗТ активизировать трансформацию преклинических форм рака простаты, выявляемых путем биопсии в клинике. Ответ на этот вопрос должен быть получен в дальнейших проспективных исследованиях.

Кроме того, до настоящего времени отсутствуют сведения о том, что заместительная терапия тестостероном способна провоцировать возникновение рака простаты [20, 27]. Анализ работ, включавших наблюдение за 461 мужчиной, которому проводили АЗТ от 3 до 36 месяцев, показал, что рак был обнаружен только в пяти случаях (1,1 %). Это соответствует средним значениям в данной популяции [27].

Специальное исследование продемонстрировало следующее: даже при наличии простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) длительное (один год) проведение АЗТ не влечет за собой статистически значимого повышения частоты возникновения рака простаты. Поэтому ПИН не является противопоказанием для назначения препаратов тестостерона [32].

Обобщение накопленных научных данных о безопасности предстательной железы при длительной терапии препаратами тестостерона позволило международным организациям экспертов сформулировать практические рекомендации по проведению АЗТ [33, 34]. Ниже приведены их основные положения:

Воспалительные заболевания простаты на фоне гипогонадизма

Хронический простатит и андрогенный дефицит являются наиболее актуальными проблемами современной урологии. По литературным данным, сочетание данных видов патологии варьирует в пределах от 12,3% до 68,7% случаев, что требует детального анализа такой взаимосвязи, поиска наиболее эффективных методов своевременной диагностики и лечения.

Определение и причины гипогонадизма

Гипогонадизмом называется врожденный или приобретенный клинико-лабораторный синдром, в результате которого снижается выработка тестостерона яичками. Заболевание бывает первичным - когда поражается непосредственно ткань яичка, которая вырабатывает гормон, и вторичным - снижение выработки тестостерона обусловлено дисбалансом работы гипофиза, который контролирует работу половых желез.
Причины гипогонадизма могут быть следующими:

Хромосомные аномалии, врожденные пороки (недоразвитие половых желез).
Нарушение работы гипоталамо-гипофизарной области.
Травмы половых органов.
Токсическое поражение (регулярный прием алкоголя, гормональных препаратов, некоторых антибиотиков).
Инфекционные заболевания (эпидемический паротит, орхит).
Метаболические нарушения (сахарный диабет, подагра, ожирение, атеросклероз).

Естественным процессом является возрастное снижение функции яичек.

Симптомы гипогонадизма

Тестостерон выполняет множество важных функций в организме и является одним из главных мужских гормонов. Поэтому его недостаток приводит к появлению выраженных специфических симптомов, которые трудно не заметить. У взрослых пациентов в клинической картине будут преобладать следующие состояния:

Половая дисфункция: импотенция, снижение либидо, нарушение сексуального удовлетворения. .
Психические и эмоциональные проявления: повышение утомляемости, раздражительность, депрессия, рассеянность.
Вегетососудистые расстройства: покраснение кожи лица, шеи, груди, которое может сопровождаться ощущением "прилива", "скачками" артериального давления, головокружениями и одышкой, потливостью.
Появление жировых отложений по женскому типу: на бедрах, внизу живота, уменьшение мышечной массы, и уменьшение мышечной силы.
Снижение оволосения на лице, груди, подмышечных впадинах.

Простатит: причины заболевания и его симптомы

Простатитом называется воспалительное заболевание простаты (предстательной железы). Данная патология может протекать в острой или хронической форме.

Причины

Переохлаждение области промежности или организма в целом.
Недостаток физической активности, малоподвижность, сидячая работа.
Редкие сексуальные контакты, или же, наоборот, беспорядочная половая жизнь с непостоянными партнерами.
Хроническое инфекционное заболевание (пиелонефрит, тонзиллит).
Хламидиоз, гонорея и прочие инфекционные заболевания мочеполовой системы.
Регулярный стресс, недосыпание, неполноценное питание.

Все вышеперечисленные факторы приводят к снижению общей устойчивости организма, застойным явлениям в области промежности и малого таза, легкому проникновению и успешному размножению патогенных микроорганизмов в тканях предстательной железы.

Симптомы

Клиническая картина острого простатита включает как местные, так и общие симптомы. Общие проявления включают подъем температуры тела до фебрильных цифр, недомогание и слабость. Пациенты отмечают затруднения при мочеиспускании и частые позывы помочиться, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, дискомфорт или режущую боль внизу живота и промежности.

Хронический простатит может протекать бессимптомно или проявляться исключительно частыми позывами к мочеиспусканию, в том числе и ночными. Прогрессирование процесса сопровождается появлением регулярных болей в области промежности, половой дисфункцией. Пациенты становятся раздражительными, жалуются на быструю утомляемость и расстройство сна. Таким образом, для успешного лечения простатита иногда необходима консультация как уролога, так и психотерапевта.

Взаимосвязь простатита и гипогонадизма

На сегодняшний день достаточно актуальным вопросом является совместное течение простатита и гипогонадизма. На взаимосвязь и схожесть данных процессов указывают следующие факторы:
1. Андрогенный дефицит и простатит имеют ряд схожих симптомов, включающих преимущественно половую дисфункцию и нарушение психического состояния пациента. Можно предположить, что на начальных стадиях простатита именно снижение продукции тестостерона может спровоцировать развитие этих проявлений заболевания.
2. Гормональный дисбаланс ведет к нарушению кровотока в мелких кровеносных сосудах, из-за чего возникает застой крови в области малого таза, который является одним из звеньев развития простатита.
3. Дефицит тестостерона способствует набору жировой массы тела, риску развития сахарного диабета, атеросклероза сосудов (в т.ч. питающих половой член и предстательную железу).
4. Гипогонадизм отягчает течение простатита, вызывая более выраженный болевой синдром, затруднения при мочеиспускании и всегда вызывает половую дисфункцию.
5. Простатит чаще всего развивается на фоне уже имеющегося гипогонадизма, а не наоборот.
Следует отметить, что данные пациенты должны быть вынесены в отдельную категорию, для которой будут разрабатываться наиболее оптимальные принципы диагностики и лечения патологии.

О лечении простатита читайте здесь.

О лечении андрогенного дефицита читайте здесь.

Материал подготовил
специалист медицинского центра "УРО-ПРО"
Кернесюк Мирослав Николаевич,
кандидат медицинских наук,
уролог-андролог

Хронический простатит и эректильная дисфункция

Во все времена мужчины сталкивались с проблемой эректильной дисфункции. "Возраста" у этого коварного заболевания нет, оно может появится даже у юношей. Известно, что одной из причин возникновения эректильной дисфункции является хронический простатит. Поэтому из-за такой тесной связи двух заболеваний подход к лечению эректильной дисфункции должен быть комплексным.

Что такое эректильная дисфункция?

Нормальная эректильная функция у мужчины включает в себя способность получить эрекцию, достаточно жесткую для проникновения во влагалище женщины, и поддерживать эту эрекцию достаточно долго, чтобы завершить половой акт.
Эректильная дисфункция - это неспособность получить и/или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для адекватных половых отношений. Ранними признаками являются утрата утренней эрекции, преждевременная эякуляция и отсутствие интереса к сексуальной активности. Известно, что большую роль в этом вопросе играет курение, употребление наркотиков, злоупотребление алкоголем. Риск развития эректильной дисфункции увеличивается с такими сопутствующими состояниями, как сахарный диабет II типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония и дислипидемия. Однако наиболее частой причиной эректильной дисфункции являются инфекционные заболевания, на первом месте из них - простатит.

Что такое простатит

Простатит - воспалительное заболевание предстательной железы. Он может поражать всех мужчин: тех, кто находится в моногамных или полигамных отношениях, и даже девственников. Простатит - весьма распространённая патология мочеполовой системы. Среди серьезных последствий этого заболевания можно назвать эректильную дисфункцию - многие мужчины ошибочно связывают «неудачи» в половой жизни со стрессами на работе, усталостью и недосыпанием. Но современные исследования показали, что именно инфекционные заболевания, такие как простатит, чаще всего являются причиной бед в половых отношениях.
Чтобы вылечиться от простатита, а также избежать серьезных осложнений (например, импотенции и бесплодия), необходимо при появлении первых симптомов обратиться за квалифицированной медицинской помощью к урологу-андрологу.

Основные симптомы простатита

Учащенное мочеиспускание.
Чувство неполного опорожнения мочевого пузыря.
Тянущие боли и дискомфорт в области поясницы, нижней части живота и в промежности.
Беловатые или зеленоватые выделения из уретры.
Боль и тяжесть в заднем проходе.
Снижение либидо и потенции.

В чем связь между воспалением простаты и потенцией?

Если эндотелий сосудов полового члена поврежден при воздействии хронических заболеваний и токсинов, то это приводит к снижению эрекции.

Однако есть другая версия: большинство врачей считают, что сексуальные расстройства при простатите носят, как правило, психологический характер. Постоянные и изматывающие боли вызывают депрессию и повышенную тревожность, неприятная симптоматика и хронический болевой синдром отражается не только на общем самочувствии, но и на настроении мужчины, приносит ему стресс и дискомфорт. Тем не менее, большинство современных врачей-урологов придерживаются одного мнения: причина эректильной дисфункции кроется в органических повреждениях внутренних органов.

Значение предстательной железы в процессе эрекции

Эрекция с точки зрения нормальной физиологии обусловлена сложными нейрососудистыми механизмами, при этом задействовано несколько центральных и периферических неврологических механизмов в дополнение к молекулярным, сосудистым, психологическим и эндокринологическим факторам и баланс между ними является тем, что, в конечном итоге, определяет функциональность пениса.

Эрекция - это не механический акт, который можно использовать как гидравлический домкрат для подъема в любое время. Это тонкий физиологический процесс, который начинается со стимула, воспринимаемого мозгом, и который исходит из визуального восприятия, обоняния, ощущения или прикосновения.

Чувствительность человека к этому сексуальному стимулу в значительной степени зависит не только от его уровня гормона тестостерона, но, главным образом, от его превращения в активный метаболит дигидротестостерон, который образуется внутри здоровой простаты под воздействием фермента, называемого альфа-редуктазой. А если с предстательной железой возникают проблемы, соответственно проблемы появятся и с метаболитом, что по цепочке потянет за собой трудности во время полового акта.

Восстановление потенции и терапия поражения простаты

Если эректильная дисфункция возникла на фоне инфекции, то здесь никакая "Виагра" не поможет: необходимо убрать основную причину.
Бактериальный простатит, как и любая инфекция, лечится антибиотиками. Однако создать необходимую концентрацию лекарственных средств в простате, в очаге инфекции, антибиотикам очень сложно, а иногда и невозможно. Связано это с тем, что в результате воспаления и отечности в простате значительно снижено кровоснабжение. Эффективным будет только комплексное лечение - сочетание медикаментозных препаратов и физиотерапии, улучшающей кровоснабжение предстательной железы, снимающей ее отечность. Врач может назначить такие курсы, как экстракорпоральная магнитная стимуляция, вибромагнитолазерный массаж, синусоидальные модулированные токи, ударно-волновая терапия, озонотерапия.
Если врачом было назначено правильное лечение и мужчина выполнял все назначения и рекомендации, то с ликвидацией воспаления в простате бесследно исчезают и нарушения в сексуальной жизни.

Профилактика

Регулярная половая жизнь (это вопрос сугубо индивидуальный, но до 30 лет частота половых контактов 2-3 раза в неделю считается нормой).
Соблюдение гигиены при половом сношении.
ЗОЖ.
Исключение травм и переохлаждений.
Регулярное урологическое обследование (минимум раз в год для мужчин старше 40 лет).

Рекомендуемый образ жизни человека должен включать в себя регулярные физические упражнения, полноценный сон, отказ от курения, сбалансированную диету с акцентом на средиземноморскую пищу и умеренное потребление алкоголя.

Чтобы как можно дольше чувствовать мужскую силу и сохранять высокое качество жизни, при появлении первых неприятных симптомов не тяните с визитом к квалифицированному урологу-андрологу. Пройдите комплексное урологическое обследование, получите точный диагноз и эффективное лечение.

Гормонотерапия при раке простаты

Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.

Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.

Что такое гормональная терапия?

С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».

Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.

Лечение рака простаты гормонотерапией

Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.

дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.

В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.

При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.

По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.

Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.

Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.

Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.

К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.

В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?

Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.

Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.

Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.

Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.

При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.

При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.

Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.

Достоинства гормонотерапии

Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.

Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.

При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.

Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.

Противопоказания

Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.

Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.

Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.

Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.

Возможные последствия

Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.

Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:

импотенцию (эректильную дисфункцию)
снижение полового влечения (либидо)
нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
дисгормональный остеопороз
приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.

К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.

Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.

Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.

Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.

Прогноз и эффективность

Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.

За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.

У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.

Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.

Влияние гормонов яичек на простату. Воздействие стероидов на предстательную железу

Исследован уровень тестостерона, эстрадиола, прогестерона, пролактина в крови больных раком предстательной железы T3bN0M1b. Отличительной особенностью больных при дополнении стандартной гормонотерапии доцетакселом (6 курсов по 75 мг/м2 каждые три недели) было резкое в 8,5 раз снижение уровня эстрадиола и повышение в 3,3 раза содержания прогестерона по сравнению с показателями до лечения. Учитывая возможность влияния применяемой терапии на звенья гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, коррелирующего с клиническим эффектом, считаем такой вид терапии патогенетически обоснованным для больных раком предстательной железы.

2. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия. - М., 2010. - С. 207.

3. Гранов А.М., Молчанов О.Е., Карелин М.И. Роль гормонального профиля в коррекции тактики лечения рака предстательной железы // Вопросы онкологии. - 2008. - Том 54. - №4. - С. 457-462.

5. Роберт С. Манфорд. Иммуно-эндокринные взаимодействия. Физиология эндокринной системы // под. ред. Дж. Гриффина, С. Охеды. - М., - 2010. - С. 114-128.

При развитии злокачественных опухолей исследовательской школой В.М.Дильмана доказана важная роль дисфункций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей нейроэндокринной системы. Накоплен большой экспериментальный материал, касающийся участия половых гормонов в патогенезе рака предстательной железы. Однако исследования, посвященные изучению стероидных и пептидных гормонов в клинике, остаются единичными [3].

Вместе с тем, в настоящее время известно, что направление и интенсивность влияния этих гормонов изменяется в зависимости от стадии процесса и варианта лечения больных раком предстательной железы [1]. Потеря чувствительности опухоли к регуляторному действию тестостерона при прогрессировании процесса сменяется аутокринной, паракринной и эндокринной регуляцией трофики и пролиферативной ее активности с помощью гормонов и факторов роста пептидной природы [6].

Установлено также, что эстрогены обладают способностью накапливать количество кортикостероидов в депонированном виде, тем самым тормозить их метаболизм, снижая образование тетрагидроформ [2,4]. Известно, что связь гормонов с органами иммунной системы во многом опосредствуется через иммунорегуляторные пептиды, а стероиды глюкокортикоидного ряда оказывают дозозависимое действие на состояние иммунной системы [5].

Целью настоящего исследования явилось изучение уровня половых гормонов и пролактина в крови больных гормончувствительным раком простаты в динамике лечения.

Материалы и методы исследования

Исследование основано на результатах диагностики и лечения 50 пациентов, имеющих морфологически подтвержденный, впервые выявленный гормоночувствительный рак предстательной железы с метастазами в кости T3bN0M1b. По основным клиническим параметрам пациентов, гистологии и иммуногистохимии опухоли обе группы были сопоставимы.

По методу применяемой терапии больные были распределены на две группы:

Контрольная группа - 25 пациентов, получавших лечение по стандартной схеме в виде интермиттирующей андрогенной супрессии (бикалутамид 50 мг внутрь 1 раз в день; гозералин подкожно 3,6 мг 1 раз в 28 дней; золедроновая кислота 4 мг внутривенно капельно каждые четыре недели)

Основная группа - 25 пациентов, получавших лечение по предложенной нами методике (шесть курсов химиотерапии доцетакселом 75 мг/м2 каждые три недели внутривенно капельно в дополнение к стандартному методу лечения).

Радиоиммуннометрическим методом в периферической крови больных обеих групп до начала лечения и по его завершению определяли состояние гормонального профиля, включающего уровень тестостерона, эстрадиола, прогестерона, пролактина (IMMUNOTECH, Чехия). Гормоны исследовали в утренние часы, чтобы исключить биоритмологические колебания их уровня в течение дня.

Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica (версия 8). Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты изучения уровня гормонов до начала лечения и по его окончании представлены в таблице.

Гормональный профиль больных раком предстательной железы при различных вариантах лечения

Больные РПЖ до лечения

Больные после лечения

Примечание. 1 - достоверно по отношению к показателям у здоровых доноров; 2 - достоверно по отношению к показателям до лечения (р<0,05).

Прежде всего, обращало внимание, что до начала лечения в крови больных раком предстательной железы показатели пролактина и тестостерона имели два уровня, находясь в реципрокных отношениях. Высокому уровню пролактина соответствовало, как правило, низкое содержание тестостерона. Так, содержание пролактина у 10 больных раком предстательной железы (3 человека в основной группе и 7 - в контрольной) было в пределах физиологической нормы. Уровень пролактина в крови 30 больных (17 человек в основной группе и 3 - в контрольной) имел достоверные отличия от значений в крови здоровых доноров: был на 62,5 % выше. Значения тестостерона в крови этих больных были либо в 1,8 раза выше, либо в 2,6 раза ниже показателей у здоровых доноров. Содержание эстрадиола в крови всех больных раком предстательной железы до начала лечения оказалось в 2 раза повышенным, а уровень прогестерона, напротив, практически в 2 раза сниженным относительно возрастной нормы.

Ретроспективный анализ клинического состояния больных показал, что у 15 больных первой подгруппы контрольной группы в сроки от 10 до 12 мес. наступило дальнейшее прогрессирование злокачественного процесса.

Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов о регулирующем влиянии тестостерона на уровень пептидных факторов, к которым относится и пролактин, и энергетический потенциал ткани опухоли [3]. Авторы описали феномен дезорганизации регуляторных гормональных механизмов у больных с прогрессированием рака предстательной железы через несколько недель после завершения гормонотерапии, приводящий к тому, что рост опухоли становится независимым от присутствия тестостерона. Высказано мнение о том, что, вероятно, у этих больных опухоль изначально была мало чувствительна к тестостерону.

А.М. Гранов и соавторы [3] в своем исследовании указывали, что высокий уровень эстрадиола в плазме крови больных раком предстательной железы, особенно на фоне прогрессирования процесса, может свидетельствовать о наличии рецепторов к стероидным гормонам с измененной чувствительностью и служить показанием к применению антиэстрогенной терапии.

Согласно современным представлениям, роль андрогенов, эстрогенов и пептидных гормонной гипофиза меняется в зависимости от стадии канцерогенеза. И если на начальных стадиях роста тестостерон и пролактин играют роль промоторов опухолевого роста, то в дальнейшем эти гормоны поддерживают трофику и пролиферативную активность неоплазмы. И только на заключительном этапе злокачественная опухоль может терять чувствительность к андрогенам [1].

Роль прогестерона при развитии рака предстательной железы однозначно неопределенна, однако учитывая его антипролиферативные свойства, повышение его уровня в крови больных основной группы, получавших в качестве дополнительного воздействия аутогемохимиотерапию, можно считать положительным моментом.

Таким образом, учитывая важную роль дисфункции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси адаптационной системы организма в развитии рака предстательной железы, и возможность влияния применяемой терапии на ее важнейшие звенья, коррелирующие с клиническим эффектом, считаем такой вид противоопухолевого воздействия патогенетически обоснованным для категории больных с местно-распространенным и метастатическим процессом.

Читайте также: